一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂.pdf

本发明公开了一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，按重量份计，包括10～300份头孢噻吩、10～120份环丙沙星、以及10～1600份药物载体，所述头孢噻吩与环丙沙星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。本发明提供了一种服用方便、使用安全的头孢噻吩与环丙沙星的治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，其治疗效果显著，极大程度减少并发症，且后遗症较少，一般无不良反应，能使患者快速恢复健康。

1.一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，按重量份计，包括10～300份头孢噻吩、10～120份环丙沙星、以及10～1600份药物载体，所述头孢噻吩与环丙沙星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。 2.根据权利要求1所述的一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，按重量份计，所述药物载体为100～120惰性固体或160～1000份惰性液体。 3.根据权利要求2所述的一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。 4.根据权利要求2所述的一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。 5.根据权利要求1至4任一项所述的一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。

技术领域

本发明涉及药物复方制剂领域，具体是指一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂

背景技术

肺炎球菌肺炎是由肺炎球菌或称肺炎链球菌所引起，占院外感染肺炎中的半数以上。肺段或肺叶呈急性炎性实变，患者有寒战、高热、胸痛、咳嗽和血痰等症状。近年来由于抗菌药物的广泛应用，临床上轻症或不典型病较为多见。

患者常有受凉淋雨、疲劳、醉酒、精神刺激、病毒感染史，半数病例有数日的上呼吸道感染的先驱症状。起病多急骤，有高热，半数伴寒战，体温在数小时内可以升到39-40℃，高峰在下午或傍晚，也可呈稽留热，与脉率相平行。患者感全身肌肉酸痛，患侧胸部疼痛，可放射到肩部、腹部，咳嗽或深呼吸时加剧。痰少，可带血丝或呈铁锈色。胃纳锐减，偶有恶心、呕吐、腹痛或腹泻，有时误诊为急腹症。

患者呈急病容，面颊绯红，皮肤干燥。口角和鼻周可出现单纯性疱疹。当肺炎广泛，通气/血流比例减低，出现低氧血症，表现为气急、紫绀，有败血症者，皮肤和粘膜可有出血点；巩膜黄染；颈有阻力提示可能累及脑膜。心率增快，有时心律不齐。早期肺部体征无明显异常，仅有胸廓呼吸运动幅度减小，轻度叩浊，呼吸音减。

肺炎球菌肺炎低和胸膜摩擦音。且实变时有典型的体征，如叩浊、语颤增强和支气管呼吸音。消散期可闻及湿啰音，重症可伴肠胀气，上腹部压痛可能由于炎症累及膈胸膜外周。严重感染可伴发休克、弥散性血管内凝血、成人呼吸窘迫综合征和神经症状，如神志模糊、烦躁不安、嗜睡、谵妄、昏迷等。

现有的治疗手段，均是通过注射抗菌药物，然后观察患者的病情，根据患者病情的情况做进一步处理，一般均伴有较为严重并发症，目前还未有较好的办法针对此种病情。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，按重量份计，包括10～300份头孢噻吩、10～120份环丙沙星、以及10～1600份药物载体，所述头孢噻吩与环丙沙星作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。

为了更好地实现本发明，进一步地，按重量份计，所述药物载体为100～120惰性固体或160～1000份惰性液体。

为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚维酮、明胶、微粉硅胶、聚乙二醇等。

为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。

为了更好地实现本发明，进一步地，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。一种治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，按重量份计主要由头孢噻吩20～400份和环丙沙星2～40份的混合物为药用成份构成。

本发明的治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂可按照工业上已知的方法制备，即通过将头孢噻吩和环丙沙星与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成适合口服的复方制剂，适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒剂、胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊精)、崩解剂(例如吐温-80)、润滑剂(例如50％乙醇)、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂也可以含有制工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇、甘油等)、常用的添加剂(例如助悬液、防腐剂、矫味剂等)。片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。

头孢噻吩的药理：

本品对金黄色葡萄球菌产生的β-内酰胺酶的稳定性比头孢噻啶强，对革兰阳性菌包括对青霉素敏感和耐药的金黄色葡萄球菌(耐甲氧西西林金黄色葡萄球菌除外)的抗菌作用强于第二代和第三代头孢菌素；对革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定，对革兰阴性菌的作用不及第二代，更不及第三代头孢菌素。头孢噻吩对革兰阳性菌的活性较强，产青霉素酶和不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌对头孢噻吩高度敏感，头孢噻吩对这些敏感革兰阳性菌的最低抑菌浓度(MIC)为0.06～1μg/ml。头孢噻吩对革兰阴性菌的作用较差，除流感杆菌、脑膜炎球菌、卡他莫拉菌和淋球菌对头孢噻吩高度敏感外，大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌对头孢噻吩中度敏感，其余革兰阴性杆菌如吲哚阳性变形杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌等均对头孢噻吩耐药。

头孢噻吩的毒理：

急性毒性实验结果表明：一级昆明种小鼠口服LD50为：3580.1±251.7mg/kg，可信限为95％。长期毒性研究结果表明：通过对健康成年雄性狗隔日静注头孢噻吩300mg(连续30次)的长期毒性实验结果证明头孢噻吩毒性较小,可供临床使用。生殖毒性研究表明：经过对Wistar种大鼠以腹腔注射和灌胃两种途径实验未见明显的胚胎毒作用和致畸效应，表明该药在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究结果表明：通过对头孢噻吩对鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100的诱变作用，头孢噻吩骨髓微核试验和头孢噻吩对小鼠骨髓细胞染色体畸变的影响试验，表明本品无致癌性。

头孢噻吩的药代动力学：头孢噻头孢噻吩头孢噻吩钠口服后吸收很差。肌内注射0.5g和1g，30min后血药浓度达峰值，分别为10μg/ml和20μg/ml，4h后血药浓度迅速下降。静脉注射1g，15min后血药浓度为30～60μg/ml；如每6小时静脉注射3g，血药峰浓度为150～200μg/ml。头孢噻吩分布容积为0.26L/kg。药物吸收后分布广泛，其中在肾皮质、胸腔积液、心肌、横纹肌、皮肤、胃等组织中浓度较高。除肾脏中浓度接近血药浓度外，其余组织中的浓度仅为血药浓度的1/3左右，肝和大脑中的药物浓度分别为血药浓度的10％和2％。头孢噻吩很难渗透至正常脑脊液，但静脉注射2g后，脑组织中的浓度可以抑制敏感的革兰阳性球菌。在脑膜炎患者脑脊液中药物浓度为血药浓度的1％～10％。胆汁中药物浓度低于同期血药浓度。头孢噻吩可透过胎盘屏障，胎儿血循环中浓度约为母体血药浓度的10％～15％。乳汁中浓度约为血药浓度的30％。头孢噻吩蛋白结合率为50％～65％。半衰期为0.5～0.8h，肾功能减退时可延长至3～8h，1周内新生儿的半衰期为1～2h。约20％～30％的药物在肝内迅速代谢成为去乙酰头孢噻吩。约60％～70％的给药量于6h内通过肾小管分泌随尿液排泄，其中70％为头孢噻吩，30％为代谢产物。肌注0.5g和1g后，尿中药物峰浓度可分别达800μg/ml和2500μg/ml。另有少量(约0.03％)药物随胆汁排泄。血液透析和腹膜透析可有效清除头孢噻吩，两者的清除率分别为50％～70％和50％。[2]

抗菌谱主要包括葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌、消化链球菌、卡他球菌、淋球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、流感嗜血杆菌以及拟杆菌等革兰氏阳性菌。

小鼠口服半数致死量(LD50)为3.2g/kg。大鼠灌胃给药600mg/kg，每天一次，连续给药3个月，血液学和血液生化学指标检测结果均属正常，主要脏器病理组织学检查未发现药物引起的病理变化。

环丙沙星是一种高组织亲和力的ACEI1。本品属氟喹诺酮类，抗菌谱同诺氟沙星，其抗菌活性是目前广泛应用的氟喹诺酮类中最强者。除对革兰阴性杆菌有高度抗菌活性外，尚对葡萄球菌属具有良好抗菌作用，对肺炎球菌、链球菌属的作用略差于葡萄球菌属。该品对部分分枝杆菌、沙眼衣原体、溶脲脲原体、人型支原体等亦具抑制作用。该药的作用机制及细菌耐药情况参见诺氟沙星。为杀菌剂，现一般认为喹诺酮类作用于细菌细胞DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。

药理作用：环丙沙星是喹诺酮类广谱抗菌素，用于口服或静脉给药。

综上所述，本发明的有益效果是：本发明提供了一种服用方便、使用安全的头孢噻吩与环丙沙星的治疗肺炎球菌肺炎的药物复方制剂，其治疗效果显著，极大程度减少并发症，且后遗症较少，一般无不良反应，能使患者快速恢复健康。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

本实施例的复方口服制剂采用制药工业已知方法制备，各组分具体用量参见表一：

表一各组分具体用量

采用头孢噻吩与环丙沙星两种口服药物同时混合服用进行的治疗效果表明，使用头孢噻吩和环丙沙星的效果均优于单用一种药物，从而为研制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。

实施例2：

大鼠模型的治疗效果验证：

目的：观察头孢噻吩联合环丙沙星的不同配比的复方制剂对DOCA(醋酸去氧皮质酮)患有肺炎球菌肺炎大鼠的影响，以探讨复方中不同剂量搭配下的治疗作用。

方法：SD大鼠1200只，♂，体重180～190g。于无菌状态下切除右侧肾脏后，每周二次给予DOCA 5mg/只，sc，并饲以1％氯化钠溶液；随机分为12组，每组8只，具体分组和处置情况如表二。

表二动物分组及药物配方、给药方法

给药方法：复方组药物用水稀释成稀糊状，每日灌胃给药，po,qd(口服，一天一次)；连续5周。

结果：5周后，测定各组动物的康复情况，各组动物死亡康复率平均值及统计结果见表三。

表三各组动物死亡率和康复率统计结果

组别 死亡数(只) 死亡率(％) 康复数(只) 康复率(％) 模型组 97 97 0 0 头孢噻吩组 51 51 49 49 环丙沙星组 64 64 36 36 复方一组 47 47 53 53 复方二组 40 40 60 60 复方三组 43 43 57 57 复方四组 48 48 52 52 复方五组 30 30 70 70 复方六组 38 38 62 62 复方七组 24 24 76 76 复方八组 20 20 80 80 复方九组 10 10 90 90

根据表三的结果可见：

1、当复方中头孢噻吩或环丙沙星其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，治疗效果越好；

2、当复方中的一个成分的剂量与单用该药的剂量相同时，复方的治疗效果总是大于单药的治疗效果，尤其是随着复方中另一成分用量增大时(P＜0.05或P＜0.01)。

3、当复方中两个药物均取单药剂量的半量时(复方五组)，其治疗效果优于其中任一单一成分全量时的治疗效果。

不良反应观察：给药组与模型组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各主要脏器如心、肝、肾、脑、脾、肺、睾丸、大小肠、胃等均未见出血、炎变等急性病理学改变，也未见其他病理学上的差异，也未观察到明显的副作用。

结论：

当复方中头孢噻吩或环丙沙星其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，治疗效果越好；当头孢噻吩采用最大剂量而环丙沙星采用最低剂量的复方的治疗效果要弱于头孢噻吩采用最低剂量而环丙沙星采用最大剂量的复方，表明阿环丙沙星在复方中起到更大的治疗作用；当头孢噻吩取最大量时，随着环丙沙星的剂量增加，治疗效果增加，直到头孢噻吩和环丙沙星均取到最大剂量时，治疗效果最好。反之亦然。综合而言，本复方最大治疗效应大于复方中两个成分的治疗效果之和。

由此可见，无论是头孢噻吩还是环丙沙星，二者形成的复方对治疗肺炎球菌肺炎均由最优效果，优于各自的单方制剂；而且复方制剂其不会带来额外的副作用或不良反应，也不会带来副作用和不良反应上的不同。表明头孢噻吩和环丙沙星形成的复方制剂不仅具有更大的治疗效果，而且在使用上是安全的。

如上所述，便可较好的实现本发明。