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1、(10)申请公布号 CN 103251623 A (43)申请公布日 2013.08.21 CN 103251623 A *CN103251623A* (21)申请号 201310219395.X (22)申请日 2013.06.03 A61K 31/537(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (71)申请人 南京正亮医药科技有限公司 地址 211300 江苏省南京市高淳区经济开发 区古檀大道 3 号科创大楼 607 室 (72)发明人 不公告发明人 (54) 发明名称 Aspeverin 在制备治疗或预防急性心衰药物 中的应用 (57) 摘要 本发明提供了 Aspever。
2、in 在制备治疗或预防 心衰的药物中的应用。本发明涉及的 Aspeverin 在制备治疗急性心衰药物中的用途属于首次公 开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其治 疗急性心衰的活性强得意想不到， 不存在由其他 化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性 特点， 同时用于治疗急性心衰显然具有显著的进 步。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103251623 A CN 103251623 A *CN103251623A* 1/1 页 2 1.Aspe。
3、verin 在制备治疗或预防急性心衰药物中的应用， 所述化合物 Aspeverin 结构 如式 （） 所示 ： 式 （） 。 权 利 要 求 书 CN 103251623 A 2 1/4 页 3 Aspeverin 在制备治疗或预防急性心衰药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及化合物 Aspeverin 的新用途， 尤其涉及 Aspeverin 在制备治疗或预防 急性心衰药物中的应用。 背景技术 0002 心衰 （hear failure， HF） 是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需 要的一种病理生理状态。 病因诱因因为心脏负荷过重、 心肌本身、 舒张受限任何原因致初始 心。
4、肌损伤引起结构功能低下而进行性发病 ； 而感染、 贫血、 妊娠、 分娩、 心律紊乱、 肺栓塞、 甲 亢、 糖尿病、 抑制心脏药诱发加重 HF。发病机理过去认为 HF 发生发展的机制是血流动力学 异常 ； 20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活起重要作用 （交感NERAS 等激活） ； 90 年代以后逐渐明确了 “心肌重塑” （remodelling） 是导致心衰的发生发展的基 本机制。 0003 本发明涉及的化合物 Aspeverin 是一个 2013 年发表 （Nai-Yun Ji， et al.,2013. Aspeverin,a New Alkaloid from an Alg。
5、icolous Strain of Aspergillus versicolor. Organic Letters10(15),23272329.）的新化合物， 该化合物拥有全新的骨架类型， 目前的用途仅仅涉及抑制浮游动植物的生长 （Nai-Yun Ji， et al.,2013.Aspeverin,a NewAlkaloid from an Algicolous Strain of Aspergillus versicolor.Organic Letters10(15),23272329.） ， 对于本发明涉及的 Aspeverin 在制备治疗或预防急性心衰 药物中的用途属于首次公开， 由于。
6、属于全新的结构类型， 而且其对于治疗或预防急性心衰 活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同 时用于治疗或预防急性心衰显然具有显著的进步。 发明内容 0004 本发明提出 Aspeverin 在制备治疗或预防急性心衰药物中的应用。从药理实验看 出， Aspeverin 有较好的治疗或预防急性心衰的作用。由于本发明首次公开 Aspeverin 在 治疗或预防急性心衰方面的药理作用。 0005 所述化合物 Aspeverin 结构如式 （） 所示 ： 0006 说 明 书 CN 103251623 A 3 2/4 页 4 0007 本发明的技术方案是 。
7、： Aspeverin 的应用， 具体是应用于制备治疗或预防急性心 衰药物。 0008 本发明通过对犬进行 NS 组对比试验发现， Aspeverin 可增加心衰犬的 SW、 LVW、 +dp/dt、 心输出量。因此， Aspeverin 能用于制备预防心衰的药物， 具有良好的开发应用前 景。 0009 本发明涉及的 Aspeverin 在制备治疗或预防急性心衰药物中的用途属于首次公 开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其治疗或预防急性心衰的活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于治疗或预防 急性心衰显然具有显著的进步。 0010 以。
8、下通过实施例对本发明作进一步详细的说明， 但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制， 而是由权利要求加以限定。 具体实施方式 0011 本发明所涉及化合物Aspeverin的制备方法参见文献 （Nai-Yun Ji， et al.,2013. Aspeverin,a New Alkaloid from an Algicolous Strain of Aspergillus versicolor. Organic Letters10(15),23272329.） 0012 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明， 但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制， 而是由权利要求加以限定。 0。
9、013 实施例 1 ： 本发明所涉及化合物 Aspeverin 片剂的制备 ： 0014 取 20 克化合物 Aspeverin， 加入制备片剂的常规辅料 180 克， 混匀， 常规压片机制 成 1000 片。 0015 实施例 2 ： 本发明所涉及化合物 Aspeverin 胶囊剂的制备 ： 0016 取 20 克化合物 Aspeverin， 加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉 180 克， 混匀， 装胶 囊制成 1000 粒。 0017 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。 0018 实验例 ： 采用 NS 法评价化合物 Aspeverin 对犬急性心力衰竭的治疗作用 0019 1、 方。
10、法 ： 将犬随机分为 NS 组 （等容量溶剂） ， 灌胃给药 Aspeverin2.0mg/kg 组、 1.0mg/kg 组、 0.2mg/kg 组， 每组 6 只。禁食 12 小时后， 静脉注射戊巴比妥钠 40mg/kg 麻醉， 气管插管， 人工呼吸， 监测主动脉压 （AP） 与心电图。左侧开胸， 从心尖插导管至左室压及 其压力变化速度 （dp/dtmax） 。将 Waltan-Brodie 应变弓植入左心室前壁， 测定心肌收缩 力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量 （CO） ， 计算心脏指 数 （CI） ， 每搏指数 （SI） ， 每搏作功 （SW） ， 左心作功。
11、 （LVW） 。各项参数记录与 BIC 生理记录仪。 术后半小时， 各项参数达到稳定。 从股静脉恒速输注戊巴比妥钠 （0.5mL/kg min） ， 以dp/ dtmax下降到约 1000mHg/s 为主要指标形成急性心力衰竭。待急性心衰模型稳定后， 0020 各组动物十二指肠给予相应药物。组间 T 检验， 进行统计学处理。 0021 2、 结果 ： 0022 表 1Aspeverin 对心力衰竭犬 dp/dt 的影响 （n=6， Xs） 0023 说 明 书 CN 103251623 A 4 3/4 页 5 0024 与 NS 组比较， *P0.01*P0.05 0025 表 2Aspeve。
12、rin 对心力衰竭犬心脏作功的影响 （n=6， Xs） 0026 0027 与 NS 组比较， *P0.01*P0.05 ； 与给药前比较， P0.01P0.05 0028 结果如表 1、 2 所示， 滴注不同剂量 Aspeverin 可增加心衰犬的 SW、 LVW、 +dp/dt （与 模型组对照组比较， p0.05or p0.01） 。 灌胃不同剂量Aspeverin可增加心衰犬的SW、 LVW、 +dp/dt（与模型组对照组比较， p0.01or p0.05） 。 0029 表 3Aspeverin 对心力衰竭犬心输出量的影响 （n=6， Xs） 0030 0031 与 NS 组比较， 。
13、*P0.01*P0.05 ； 与给药前比较， P0.01 P0.05 0032 结果如表3所示， 滴注不同剂量Aspeverin可增加心衰犬的心输出量 （与模型对照 组比较， p0.01or p0.05） 。灌胃不同剂量 Aspeverin 可增加心衰犬的心输出量 （与模型对 说 明 书 CN 103251623 A 5 4/4 页 6 照组比较， p0.01or p0.05） 。 0033 由上述实施例表明， 本发明的 Aspeverin 可增加心衰犬的 SW、 LVW、 +dp/dt、 心输出 量。由此证明， 本发明的 Aspeverin 能够显著改善急性心衰， 可以用来制备治疗或预防心衰 的药物。 说 明 书 CN 103251623 A 6 。