技术领域
本发明属于医药领域中的麻醉药物，特别是涉及一种含有抗氧化剂的复合麻醉药 物及其制备方法。
背景技术
随着手术麻醉“快通道”理念的引入，临床上客观要求麻醉应当对机体的应激反 应最小，生理干扰最少，术后恢复快。尤其随着我国人口老龄化的趋势，高龄、危重 手术病人越来越多，同时有人认为婴幼儿以及青少年和老年人的麻醉用药会对认知造 成不利影响，因此，麻醉药物应用的安全性问题也成了人们所关注的焦点之一。
麻醉药物是临床手术的必用药物，例如丙泊酚在历经十多年的发展之后，已广泛 应用于各类手术的麻醉诱导和维持，而且由于其具有起效快、维持时间短的特点，目 前该药物已成为重症监护(ICU)镇静治疗的一线药物。但是，该药物也存在副作用， 麻醉诱导时最明显的是呼吸与循环抑制，由于对外周血管扩张和心脏直接抑制的双重 作用，尤其是使用诱导剂量时，对心血管循环系统抑制作用明显，主要表现为低血压， 即使没有相关的心血管疾病史，2-2.5mg/kg的丙泊酚诱导剂量可使收缩压下降 25-40％，并且随着剂量和血液中药物浓度的升高，抑制作用也更加明显，并常常可 见有呼吸暂停者。当合并使用苯二氮卓类、阿片类药物时，呼吸暂停时间会延长，且 可增强此药降低血压的作用。这些缺点极大地制约了丙泊酚在临床中的应用和发展， 例如在老年人群中，随着年龄的增长，大脑对丙泊酚会越发敏感，对丙泊酚的清除率 也显著下降，这样可能导致因血流动力学的变化而导致麻醉深度不足、苏醒延迟等问 题。又如依托咪酯因具有一些独特的优势而在临床麻醉中应用较多，适合于合并心血 管、呼吸系统、颅内高压等疾病以及不宜采用其他药物的患者如老年人等，但是此药 物也存在抽搐、术后恶心呕吐严重、肾上腺皮质功能受到抑制等副作用。
目前，临床麻醉药虽然种类颇多，且各有所长，但每种麻醉药物并不能完全满足 临床麻醉的理想化标准。尽管术前使用一些药物可以减少麻醉药物用量，如咪唑安定、 麻醉性镇痛药、β受体阻滞剂、钙离子通道阻断剂、褪黑素等，但同时也面临着诸如 影响精神运动功能、睡眠模式、血流动力学，以及价格昂贵等问题。所以，如何降低 麻醉药的用药量，减轻麻醉药的副作用，减少其不良反应，并达到较好的麻醉效果， 实现“平衡麻醉”、“合理麻醉”一直是麻醉领域的难题之一。
发明内容
为解决现有麻醉药物给药剂量大、副作用大的缺点，本发明提供了一种给药剂量 小、副作用小、麻醉效果较好的复合麻醉药物。
本发明所提供的麻醉药物，其活性成分为抗氧化剂和临床麻醉药物。
所述抗氧化剂为维生素C、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，依达拉奉、金属 硫蛋白等一系列脂溶性、水溶性或蛋白类抗氧化剂。
所述临床麻醉药物为丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮或硫喷妥钠。
临床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的2.5%。
具体的复合麻醉药物，可为以下组配方式之一：
所述临床麻醉药物为丙泊酚，所述抗氧化剂为维生素C、还原型谷胱甘肽或N-乙 酰半胱氨酸，临床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的20-25%；
所述临床麻醉药物为丙泊酚，所述抗氧化剂为维生素C或还原型谷胱甘肽，临床 麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的25%；
所述临床麻醉药物为丙泊酚，所述抗氧化剂为N-乙酰半胱氨酸，临床麻醉药物的 量不低于抗氧化剂最大有效量的20%；
所述临床麻醉药物为依托咪酯，所述抗氧化剂为维生素C、还原型谷胱甘肽或N- 乙酰半胱氨酸，临床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的2.5-3%。
所述临床麻醉药物为依托咪酯，所述抗氧化剂为维生素C或还原型谷胱甘肽，临 床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的3%；
所述临床麻醉药物为依托咪酯，所述抗氧化剂为N-乙酰半胱氨酸，临床麻醉药物 的量不低于抗氧化剂最大有效量的2.5%。
所述临床麻醉药物为丙泊酚，所述抗氧化剂为维生素C、还原型谷胱甘肽或N-乙 酰半胱氨酸，临床麻醉药物的量为抗氧化剂用量的55%（按质量）；
所述临床麻醉药物为丙泊酚，所述抗氧化剂为依达拉奉，依达拉奉与丙泊酚重量 份数比为100：1600；
所述临床麻醉药物为丙泊酚，所述抗氧化剂为金属硫蛋白，临床麻醉药物的量为 抗氧化剂用量的90%；
所述临床麻醉药物为依托咪酯，所述抗氧化剂为维生素C、还原型谷胱甘肽、N- 乙酰半胱氨酸或金属硫蛋白，临床麻醉药物的用量为抗氧化剂用量的5%；
所述临床麻醉药物为氯胺酮，所述抗氧化剂为维生素C，临床麻醉药物的量为抗 氧化剂用量的90%；
所述临床麻醉药物为硫喷妥钠，所述抗氧化剂为依达拉奉，依达拉奉与硫喷妥钠 重量份数比为100：1600。
所述的复合麻醉药物，为维生素C与丙泊酚的复合麻醉药物，维生素C最大有效 量与丙泊酚的重量份数比为100：25-90。
具体的，所述复合麻醉药物的剂型为粉剂或注射液，所述抗氧化剂和所述临床麻 醉药物为活性成分。
所述注射液中抗氧化剂的质量百分含量为0.015-10wt％，临床麻醉药物的质量百 分含量为0.05-1wt％，其余为脂肪乳或注射用水。
具体的，所述的复合麻醉药物，其中活性成分抗氧化剂和临床麻醉药物单独包装 或混合包装；单独包装的每一包装中抗氧化剂按最大有效量为单位包装，临床麻醉药 物按前述与该抗氧化剂配比的量包装；混合包装的每一包装中抗氧化剂按最大有效量 装入，临床麻醉药物按不低于前述的量装入。
采用上述方案，本发明提供了一种新型临床复合麻醉药物。该麻醉药物是以抗氧 化剂和现有临床麻醉药物为活性成分的注射剂型或粉剂型的麻醉药物。将抗氧化剂与 麻醉药物联合使用，在不影响麻醉效果的前提下可明显减少单纯给予麻醉药物时所需 的临床用量，从而达到减少其副作用尤其是减少对脑心肾等重要脏器损害的目的，解 决了现有临床麻醉药物用量大、副作用大的问题，可显著减少患者治疗过程的不适。 本发明是一种安全、高效的复合麻醉药物，较目前临床中的麻醉用药剂量低，更能体 现现代麻醉学药物使用的原则，即快速、短效、可控等，本发明的复合麻醉药物将在 临床麻醉诱导和(或)维持、涉及手术麻醉的诱导、术中麻醉用药维持以及镇静等其他 相关的应用麻醉药物的场合中发挥重要作用，应用前景广阔。
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。
具体实施方式
本发明提供了一种新型临床复合麻醉药物，该麻醉药物是将抗氧化剂与麻醉药物 联合使用。
麻醉药物是指临床已有的常用麻醉药物，包括丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮、硫喷 妥钠等。这些药物虽存在副作用，但目前均符合临床用药安全性要求。
在本发明中，在麻醉药物中引入抗氧化剂，将其与具有麻醉效果的药物复合。本 发明确证，尽管抗氧化剂本身没有麻醉效果，但可使麻醉药物的使用剂量明显减少而 达到同样的麻醉效果，其直观优点是能降低麻醉药物对机体的毒副作用。发明人通过 研究分析，认为可能的机理是：目前临床上常用的静脉麻醉药物多具有抗氧化和清除 自由基的活性，因此进入机体内的麻醉药物多兼有麻醉和抗氧化的作用；发明人假设 抗氧化剂的加入对静脉麻醉药物能起到一定程度的辅助作用，促使麻醉药物充分发挥 其麻醉效应，从而在达到相同麻醉维持时间的情况下，减少麻醉药物剂量。
基于以上机理分析，本发明中可选用的抗氧化剂包括：维生素C、还原型谷胱甘 肽、N-乙酰半胱氨酸，依达拉奉、金属硫蛋白等一系列脂溶性、水溶性或蛋白类抗氧 化剂。
在试验中，抗氧化剂选用了维生素C、还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，临床 麻醉药物选用了临床上常用的丙泊酚、依托咪酯。
本发明的复合麻醉药物，其活性成分为所述常规临床麻醉药物和抗氧化剂。在复 合中，临床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的2.5%。具体的,可为以下多种 变化组配：如，临床麻醉药物为丙泊酚，抗氧化剂为维生素C、还原型谷胱甘肽或N- 乙酰半胱氨酸，临床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的20-25%；临床麻醉药 物为丙泊酚，抗氧化剂为维生素C或还原型谷胱甘肽，临床麻醉药物的量不低于抗氧 化剂最大有效量的25%；临床麻醉药物为丙泊酚，抗氧化剂为N-乙酰半胱氨酸，临 床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的20%；临床麻醉药物为依托咪酯，抗氧 化剂为维生素C、还原型谷胱甘肽或N-乙酰半胱氨酸，临床麻醉药物的量不低于抗氧 化剂最大有效量的2.5-3%；临床麻醉药物为依托咪酯，抗氧化剂为维生素C或还原型 谷胱甘肽，临床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的3%；临床麻醉药物为依托 咪酯，抗氧化剂为N-乙酰半胱氨酸，临床麻醉药物的量不低于抗氧化剂最大有效量的 2.5%。
为方便临床上的使用，本发明的复合麻醉药物可为粉剂或注射液。粉剂中，抗氧 化剂和现有临床麻醉药物的配比即为所述复合麻醉药物中两种活性成分的配比；注射 液中，两种活性成分的配比也与所述复合麻醉药物相同，其中抗氧化剂的质量百分含 量为0.015-10wt％，临床麻醉药物的质量百分含量为0.05-1wt％，其余为脂肪乳或 注射用生理盐水。
复合麻醉药物的活性成分抗氧化剂和现有临床麻醉药物可单独包装或混合包装。 单独包装有两种施药方式，其一：两种活性成分在使用时可依次（先给予抗氧化剂， 后使用临床麻醉药物）分别给药；其二两种活性成分先行混合，然后一同给药。混合 包装时同时给药。粉剂形式的药物可在给药前使用生理盐水按照比例溶解（至氧化剂 质量浓度25%，麻醉药物浓度10%），然后再静脉给药；注射液形式的药物直接实施 静脉注射。
两种活性成分单独包装的复合麻醉药物，将抗氧化剂分种类——Vc/GSH/NAC按一 次注射最高剂量2000mg/瓶装瓶密封，依达拉奉（Edaravone）按一次注射最高剂量 20mg/瓶装瓶密封；现有临床麻醉药物分种类按最低有效量装瓶密封，使用时按所需 剂量调整用量。
采用常规方法制备混合包装的复合麻醉药物粉剂：在配制容器中按量加入抗氧化 剂和现有临床麻醉药物，搅拌均匀；测定含量合格后，分支装于西林瓶中（按适用的 装量规格），压塞，扎盖，密封，得到复合麻醉药物粉剂。
复合麻醉药物粉剂的给药剂量，含依达拉奉的复合麻醉药物为1-10mg/kg体重， 含其它抗氧化剂的复合麻醉药物为20-50mg/kg体重。
制备混合包装的复合麻醉药物注射液的方法，包括以下步骤：
1）在配制容器中按该活性组分在注射液中浓度对应的用量加入现有临床麻醉药 物，用注射用水溶解，再加入另一活性组分在注射液中浓度对应的用量的抗氧化剂， 搅拌均匀，调节pH值为5.0-8.5，补加脂肪乳或注射用水至全量；
2）加入重量体积比0.3％的活性炭(经干热处理)搅拌吸附10-20分钟，依次经钛 棒过滤器粗滤脱碳、0.45μm筒式过滤器过滤和0.22μm筒式过滤器精滤三重过滤至 澄明度合格；
3）测定含量合格后，分支装于西林瓶中（按适用的装量规格，例如20mL/瓶）， 压塞，扎盖，密封，得到复合麻醉药物注射液。
复合麻醉药物注射液的给药剂量为0.3-0.5mL/kg。
后续实施例（表8和表9）对以上内容给出了非常具体的示例。
应用本发明时，抗氧化剂“最大有效量”、临床麻醉药物“最低有效量”的具体 数值不限于实施例及实验中列出的数值，应由实施者根据政策或行业规定确定。
实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的 操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例及实验中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1、抗氧化剂维生素C与麻醉药丙泊酚的联合使用情况
1、实验动物
清洁级C57BL/6J，雄性，6-7周龄，体重20±2g，购自北京维通利华实验动物公 司；室温23±2℃，日光灯照明7:00-19:00。在实验正式开始之前，使小鼠适应实验 室环境至少1周，自由摄食饮水，每日固定时间进行实验(14：00-16：00)，并保持 实验室环境安静。
2、使用药物
丙泊酚（Propofol）注射液(规格：10mg/mL)，维生素C（Vc）注射液，0.9％生 理盐水注射液。
麻醉药物丙泊酚是目前临床上普遍用于麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人镇静 的一种新型快速、短效静脉麻醉药。它具有麻醉诱导起效快、苏醒迅速且功能恢复完 善，术后恶心呕吐发生率低等优点。在麻醉诱导期间，由于剂量、使用的术前用药和 其他药物，可能会发生低血压和短暂性呼吸暂停。大多数年龄小于55岁的成年病人， 大约需要2.0～2.5mg/kg的丙泊酚；超过该年龄需要量一般将减少。
维生素C的剂量200mg/kg(按照临床中常用的注射剂量2g/d换算，定义为“最大 有效量”)，100mg/kg，67mg/kg。
3、方法
注射药物建立小鼠丙泊酚全身麻醉诱导模型，所有药物均采用腹腔注射给药的方 式。随机分为丙泊酚组(Propofol组，组1、2、4、7)和维生素C+丙泊酚组(Vc+Propofol 组，组3、5、6、8、9、10)。
4、观察及记录指标
采用渐近法确定单纯给予丙泊酚以及抗氧化剂+丙泊酚使小鼠进入催眠状态的剂 量阈值(每个剂量值重复3-5只)，催眠(即麻醉状态)的标准选择简单易行的翻正反射， 观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反射消失的持续时间(麻醉 维持时间)。
5、结果
记录：针对能够进入麻醉状态的实验组，给药至小鼠翻正反射消失的麻醉诱导时 间在5-7min之间，麻醉维持时间在5-14min之间，符合麻醉实验标准（麻醉诱导时 间≤10min，麻醉维持时间≥5min）。
实验结果如表1-1所示：
表1-1 抗氧化剂维生素C与麻醉药丙泊酚的联合使用结果
注：‘+’表示出现翻正反射消失的麻醉现象；‘-’表示未出现翻正反射消失的麻醉现象；‘N/A’表示动物 没有被成功麻醉，数据不可用(Not available)。
表1-1数据表明，维生素C的剂量为67mg/kg时，丙泊酚用药剂量减至60mg/kg （组3）仍可保持麻醉效果，丙泊酚减量为25％（组3与组1比较）；但进一步减量 至55mg/kg（组6）时则需要维生素C的剂量为100mg/kg方可达到麻醉效果，此时丙 泊酚的用量可减少31.25％（组6和组1比较）；维生素C的剂量为200mg/kg（组10） 时，丙泊酚的用量减少37.5％（组10和组1比较）。当丙泊酚用药剂量减至60mg/kg 时（组2）已不具备麻醉效果时，需要配合维生素C的使用（组3、6、10），才能达 到麻醉效果。该实验数据还揭示，随着维生素C的剂量加大，丙泊酚用量的减少幅度 也加大，因此提示可以使用维生素C的最大有效量。
通过该实施例，可得到表1-2所列维生素C与丙泊酚的复合麻醉药物。当维生素 C的量使用最大有效量时，丙泊酚的量不低于维生素C的量的25%，复合麻醉药物即 能发挥作用。具体的，维生素C与丙泊酚的复合麻醉药物中，维生素C与丙泊酚的重 量份数比可为100：25-90。
表1-2 维生素C与丙泊酚的复合麻醉药物 单位：重量份
实例编号 Vc份数 Propofol份数 麻醉状态 Propofol减少量 #3 100 90 有效 25.00% #6 100 55 有效 31.25% #10 100 25 有效 37.50%
实施例2、抗氧化剂还原型谷胱甘肽(GSH)与麻醉药丙泊酚的联合使用情况
1、实验动物
清洁级C57BL/6J，雄性，6-7周龄，体重20±2g，购自北京维通利华实验动物公 司；室温23±2℃，日光灯照明7:00-19:00。在实验正式开始之前，使小鼠适应实验 室环境至少1周，自由摄食饮水，每日固定时间进行实验(14：00-16：00)，并保持 实验室环境安静。
2、使用药物
丙泊酚(Propofol)注射液(规格：10mg/mL)、还原型谷胱甘肽(GSH)、0.9％生理 盐水注射液；GSH的剂量200mg/kg(按照临床中常用的注射剂量2g/d换算)、100mg/kg。
3、方法
建立小鼠丙泊酚全身麻醉诱导模型，所有药物均采用腹腔注射给药的方式。随机 分为丙泊酚组(Propofol组)和还原型谷胱甘肽+丙泊酚组(GSH+Propofol组)。
4、观察及记录指标
采用渐进法确定单纯给予丙泊酚以及抗氧化剂+丙泊酚使小鼠进入催眠状态的剂 量阈值(每个剂量值重复3-5只)，催眠(即麻醉状态)的标准选择简单易行的翻正反射， 观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反射消失的持续时间(麻醉 维持时间)。
5、结果
结果如表2所示，记录麻醉成功的小鼠给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间约为 5-6min，麻醉维持时间约10-11min，符合麻醉实验标准（麻醉诱导时间≤10min，麻 醉维持时间≥5min）。实验结果显示，GSH与维生素C类似，在能够使丙泊酚维持相 近的麻醉诱导时间和维持时间的情况下，可使丙泊酚用量减少37.50％。
表2 抗氧化剂还原型谷胱甘肽(GSH)与麻醉药丙泊酚的联合使用结果
注：‘+’表示出现翻正反射消失的麻醉现象；‘-’表示未出现翻正反射消失的麻醉现象；‘N/A’表示动物 没有被成功麻醉，数据不可用(Not available)。
通过该实施例，可得到还原型谷胱甘肽与丙泊酚的复合麻醉药物，当还原型谷胱 甘肽的量使用到最大有效量时，丙泊酚的量不低于还原型谷胱甘肽量的25%，复合麻 醉药物即能发挥作用。
实施例3、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)与麻醉药丙泊酚的联合使用情况
1、实验动物
清洁级C57BL/6J，雄性，6-7周龄，体重20±2g，购自北京维通利华实验动物公 司；室温23±2℃，日光灯照明7:00-19:00，在实验正式开始之前，使小鼠适应实验 室环境至少1周，自由摄食饮水，每日固定时间进行实验(14：00-16：00)，并保持 实验室环境安静。
2、使用药物
丙泊酚(Propofol)注射液(规格：10mg/mL，阿斯利康)、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、 0.9％生理盐水注射液；NAC的剂量200mg/kg(按照临床中常用的注射剂量2g/d换算， 定义为“最大有效量”)、100mg/kg。
3、方法
建立小鼠丙泊酚全身麻醉诱导模型，所有药物均采用腹腔注射给药的方式。随机 分为丙泊酚组(Propofol组)和N-乙酰半胱氨酸+丙泊酚组(NAC+Propofol组)。
4、观察及记录指标
采用渐近法确定单纯给予丙泊酚以及抗氧化剂+丙泊酚使小鼠进入催眠状态的剂 量阈值(每个剂量值重复3-5只)，催眠(即麻醉状态)的标准选择简单易行的翻正反射， 观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反射消失的持续时间(麻醉 维持时间)。
5、结果
结果如表3所示，记录麻醉成功的小鼠给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间约为 5min，麻醉维持时间约6-11min。显示NAC与丙泊酚的合用效应与Vc、GSH类似，所 不同的是可使丙泊酚的用量减少50％。
表3 抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)与麻醉药丙泊酚的联合使用结果
注：‘+’表示出现翻正反射消失的麻醉现象；‘-’表示未出现翻正反射消失的麻醉现象；‘N/A’表示动物 没有被成功麻醉，数据不可用(Not available)。
通过该实施例，可得到N-乙酰半胱氨酸与丙泊酚的复合麻醉药物，当N-乙酰半 胱氨酸量使用到最大有效量时，丙泊酚的量不低于还原型谷胱甘肽量的20%，复合麻 醉药物即能发挥作用。
实施例4、抗氧化剂维生素C与麻醉药依托咪酯的联合使用情况
1、实验动物
清洁级C57BL/6J，雄性，6-7周龄，体重20±2g，购自北京维通利华实验动物公 司；室温23±2℃，日光灯照明7:00-19:00，在实验正式开始之前，使小鼠适应实验 室环境至少1周，自由摄食饮水，每日固定时间进行实验(14:00-16:00)，并保持实 验室环境安静。
2、使用药物
依托咪酯（Etomidate）注射液(规格：20mg/mL，德国贝朗公司)，维生素C（Vc） 注射液，0.9％生理盐水注射液。
临床上麻醉药物依托咪酯是一种静脉全麻诱导药或麻醉辅助药。单剂量使用依托 咪酯可使肾上腺皮质对刺激的反应减慢4-6小时，依托咪酯给药后可有恶心呕吐及注 药后的不自主的肌肉活动。依托咪酯对心血管功能影响轻微，对呼吸系统影响较小。 通常成人用量为150-300μg/kg体重，15岁以下儿童和老年人150-200μg/kg体重。
维生素C的剂量200mg/kg(按照临床中常用的注射剂量2g/d换算，定义为“最大 有效量”)，100mg/kg。
3、方法
建立小鼠依托咪酯全身麻醉诱导模型，所有药物均采用腹腔注射给药的方式。随 机分为依托咪酯组(Etomidate组)和维生素C+依托咪酯组(Vc+Etomidate组)。
4、观察及记录指标
采用渐近法确定单纯给予依托咪酯以及抗氧化剂+依托咪酯使小鼠进入催眠状态 的剂量阈值(每个剂量值重复3-5只)，催眠(即麻醉状态)的标准选择简单易行的翻正 反射，观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反射消失的持续时间 (麻醉维持时间)。
5、结果
结果如表4所示，记录麻醉成功的小鼠给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间约为 5-6min，麻醉维持时间约6-7min，符合麻醉实验标准（麻醉诱导时间≤10min，麻醉 维持时间≥5min）。实验结果显示，维生素C可使依托咪酯的用量减少约40.00％。
表4 抗氧化剂维生素C与麻醉药依托咪酯的联合使用结果
注：‘+’表示出现翻正反射消失的麻醉现象；‘-’表示未出现翻正反射消失的麻醉现象；‘N/A’表示动物 没有被成功麻醉，数据不可用(Not available)。
通过该实施例，可得到维生素C与依托咪酯的复合麻醉药物，当维生素C量使用 到最大有效量时，依托咪酯的量只要不低于维生素C量的3%，复合麻醉药物即能发挥 作用。
实施例5、抗氧化剂还原型谷胱甘肽(GSH)与麻醉药依托咪酯的联合使用情况
1、实验动物
清洁级C57BL/6J，雄性，6-7周龄，体重20±2g，购自北京维通利华实验动物公 司；室温23±2℃，日光灯照明7:00-19:00，在实验正式开始之前，使小鼠适应实验 室环境至少1周，自由摄食饮水，每日固定时间进行实验(14:00-16:00)，并保持实 验室环境安静。
2、使用药物
依托咪酯（Etomidate）注射液(规格：20mg/mL，德国贝朗公司)、还原型谷胱甘 肽(GSH)、0.9％生理盐水注射液；还原型谷胱甘肽(GSH)的剂量200mg/kg、100mg/kg。
3、方法
建立小鼠依托咪酯全身麻醉诱导模型，所有药物均采用腹腔注射给药的方式。随 机分为依托咪酯组(Etomidate组)和还原型谷胱甘肽(GSH)+依托咪酯组 (GSH+Etomidate组)。
4、观察及记录指标
采用渐近法确定单纯给予依托咪酯以及抗氧化剂+依托咪酯使小鼠进入催眠状态 的剂量阈值(每个剂量值重复3-5只)，催眠(即麻醉状态)的标准选择简单易行的翻正 反射，观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反射消失的持续时间 (麻醉维持时间)。
5、结果
结果如表5所示，记录麻醉成功的小鼠给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间约为 4-6min，麻醉维持时间约4-7min。结果表明，GSH与Vc类似，可使依托咪酯的用量 减少约40.00％。
表5 抗氧化剂还原型谷胱甘肽(GSH)与麻醉药依托咪酯的联合使用结果
注：‘+’表示出现翻正反射消失的麻醉现象；‘-’表示未出现翻正反射消失的麻醉现象；‘N/A’表示动物 没有被成功麻醉，数据不可用(Not available)。
通过该实施例，可得到还原型谷胱甘肽与依托咪酯的复合麻醉药物，当还原型谷 胱甘肽量使用到最大有效量时，依托咪酯的量只要不低于还原型谷胱甘肽量的3%，复 合麻醉药物即能发挥作用。
实施例6、抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)与麻醉药依托咪酯的联合使用情况
1、实验动物
清洁级C57BL/6J，雄性，6-7周龄，体重20±2g，购自北京维通利华实验动物公 司；室温23±2℃，日光灯照明7:00-19:00，在实验正式开始之前，使小鼠适应实验 室环境至少1周，自由摄食饮水，每日固定时间进行实验(14:00-16:00)，并保持实 验室环境安静。
2、使用药物
依托咪酯（Etomidate）注射液(规格：20mg/mL，德国贝朗公司)、N-乙酰半胱氨 酸(NAC)、0.9％生理盐水注射液；N-乙酰半胱氨酸(NAC)的剂量200mg/kg、100mg/kg。
3、方法
建立小鼠依托咪酯全身麻醉诱导模型，所有药物均采用腹腔注射给药的方式。随 机分为依托咪酯组(Etomiate组)和N-乙酰半胱氨酸(NAC)+依托咪酯组(NAC+Etomiate 组)。
4、观察及记录指标
采用渐近法确定单纯给予依托咪酯以及抗氧化剂+依托咪酯使小鼠进入催眠状态 的剂量阈值(每个剂量值重复3-5只)，催眠(即麻醉状态)的标准选择简单易行的翻正 反射，观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反射消失的持续时间 (麻醉维持时间)。
5、结果
结果如表6所示，记录麻醉成功的小鼠给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间约为 6-9min，麻醉维持时间约7-8min。结果表明NAC合用效应与Vc、GSH类似，所不同的 是可使依托咪酯的用量减少约50.00％。
表6 抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸(NAC)与麻醉药依托咪酯的联合使用结果
注：‘+’表示出现翻正反射消失的麻醉现象；‘-’表示未出现翻正反射消失的麻醉现象；‘N/A’表示动物 没有被成功麻醉，数据不可用(Not available)。
通过该实施例，可得到N-乙酰半胱氨酸与依托咪酯的复合麻醉药物，当还N-乙 酰半胱氨酸的量使用到最大有效量时，依托咪酯的量只要不低于N-乙酰半胱氨酸量的 2.5%，复合麻醉药物即能发挥作用。
实施例7、丙泊酚麻醉时提前给予抗氧化剂维生素C的使用情况
1、实验动物
清洁级C57BL/6J，雄性，6-7周龄，体重20±2g，购自北京维通利华实验动物公 司；室温23±2℃，日光灯照明7:00-19:00，在实验正式开始之前，使小鼠适应实验 室环境至少1周，自由摄食饮水，每日固定时间进行实验(14:00-16:00)，并保持实 验室环境安静。
2、使用药物
丙泊酚(Propofol)注射液(规格：10mg/mL，阿斯利康)、维生素C注射液、0.9％ 生理盐水注射液；维生素C的剂量200mg/kg(按照临床中常用的注射剂量2g/d换算， 定义为“最大有效量”)、100mg/kg、67mg/kg。
3、方法
建立小鼠丙泊酚全身麻醉诱导模型，所有药物均采用腹腔注射给药的方式。随机 分为丙泊酚组(Propofol组，组1、2、4、7)和维生素C+丙泊酚组(Vc+Propofol组，组 3、5、6、8、9、10)；首先给予维生素C的剂量分别为200mg/kg、100mg/kg、67mg/kg， Propofol组对照注射生理盐水；间隔5min，然后给予丙泊酚药物。
4、观察及记录指标
采用渐近法确定单纯给予依托咪酯以及抗氧化剂+依托咪酯使小鼠进入催眠状态 的剂量阈值(每个剂量值重复3-5只)，催眠(即麻醉状态)的标准选择简单易行的翻正 反射，观察并记录给予丙泊酚药物至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反射消失 的持续时间(麻醉维持时间)。
5、结果
结果如表7所示，记录麻醉成功的小鼠给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间约为 5-7min，麻醉维持时间约8-15min。结果显示，本实施例中维生素C和丙泊酚先后分 别给予的方式与实施例1同时给予的方式给药形式不同，但得到的麻醉诱导剂量阈值 类似，表明维生素C与丙泊酚的复合麻醉药物可采用各自独立、顺序使用的方式。
表7 丙泊酚麻醉时提前给予抗氧化剂维生素C的使用结果
注：‘+’表示出现翻正反射消失的麻醉现象；‘-’表示未出现翻正反射消失的麻醉现象；‘N/A’表示动物 没有被成功麻醉，数据不可用(Not available)。
在制药及使用方面，实施例提示，两种活性成分可以分别制备和单独包装，抗氧 化剂可以分种类按一次注射最高剂量（如临床上常用的分装规格Vc2000mg/瓶，GSH 2000mg/瓶，NAC2000mg/瓶）包装，临床麻醉药物也分种类按一次注射最低剂量（如 临床上常用的分装规格丙泊酚200mg/瓶,依托咪酯25mg/瓶）包装，使用时按实 际所需剂量调整数量进行搭配，将抗氧化剂和麻醉药物分别顺序使用。如此，方便生 产，并增加了使用的灵活性。
以上实施例均表明，抗氧化剂与麻醉药物的联合使用，能使麻醉用药量减少的 情况下达到同样的镇静催眠效果，从而增加了临床麻醉诱导或维持的安全性。
实施例8、制备新型临床复合麻醉药物粉剂
本实施例以现有临床麻醉药物和抗氧化剂为活性成分制备复合麻醉药物粉剂。现 有临床麻醉药物选用丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮或硫喷妥钠，抗氧化剂选用维生素C、 还原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，依达拉奉或金属硫蛋白等，抗氧化剂和现有临床 麻醉药物按表8所示重量份数进行组配，可按表8所列分装量（抗氧化剂以最大有效 量为单位按现有规格分装，临床麻醉药物按最低有效量为单位分装）分别封装（使用 时按表8配方组配使用），或将两种活性成分配制后混装，分装于西林瓶中，混装量 按表8所列（抗氧化剂为表列分装量，临床麻醉药物为表列分装量的1～2倍但不高于 现有分装规格），压塞，扎盖，密封，得到复合麻醉药物粉剂。
对每一实例复合麻醉药物的麻醉状态进行测试，给实验小鼠腹腔注射复合麻醉药 物，采用翻正反射标准，观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间以及翻正反 射消失的持续时间(麻醉维持时间)，表列数据为一组实验小鼠（3-5只）的统计数据 （平均值±标准差）。结果列于表8。
表8 临床复合麻醉药物粉剂及其麻醉状态
表8数据分析：多数临床使用的麻醉药物均可以与抗氧化剂联合使用后达到麻醉 效果，表明抗氧化剂对麻醉的增敏作用是广泛性的，可以在临床上进行推广。
复合麻醉药物粉剂在使用前需要先将其溶解于5-10倍体积的脂肪乳或注射用水 中。根据抗氧化剂和麻醉药物的类型以及麻醉效果确定最终的使用剂量。
实施例9、制备新型临床复合麻醉药物注射液
本实施例以现有临床麻醉药物和抗氧化剂为活性成分制备复合麻醉药物注射液。 临床麻醉药物可为丙泊酚、依托咪酯、氯胺酮或硫喷妥钠，抗氧化剂为维生素C、还 原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸，依达拉奉、金属硫蛋白等一系列脂溶性、水溶性或 蛋白类抗氧化剂，两种活性组分的组配见表9。注射液中，抗氧化剂的分装量为 3-2000(mg/20ml)，质量百分含量为0.015-10wt％；现有临床麻醉药物的分装量为 10-180(mg/20ml)，质量百分含量为0.05-1wt％，不同种类的组成含量详见表9，注 射液中其余组成为脂肪乳或注射用水。注射液可按表9所列活性组分含量分别封装（使 用时按表9配比组合使用），或将两种活性成分混配，封装量的设计与表8粉剂思路 相同。
对每一实例复合麻醉药物注射液的麻醉状态进行测试，给实验小鼠腹腔注射每种 复合麻醉药物，采用翻正反射标准，观察并记录给药至翻正反射消失的麻醉诱导时间 以及翻正反射消失的持续时间(麻醉维持时间)，表列数据为一组实验小鼠（3-5只） 的统计数据（平均值±标准差）。结果列于表9。
表9临床复合麻醉药物注射液及其麻醉状态
临床复合麻醉药物注射液的混配制备或生产，包括以下步骤：
1）在配制容器中加入现有临床麻醉药物，用注射用水溶解，再加入的抗氧化剂， 搅拌均匀，调节pH值为5.0-8.5，补加注射用水至全量；
2）加入重量体积比0.3％的活性炭(经干热处理)（购自北京海畅清环保科技有限 公司）搅拌吸附10-20分钟，依次经钛棒过滤器（购自苏州海涛化工钛设备有限公司） 粗滤脱碳、0.45μm筒式过滤器（购自苏州海涛化工钛设备有限公司）过滤和0.22μ m筒式过滤器（购自苏州海涛化工钛设备有限公司）精滤三重过滤至澄明度合格；
3）测定含量合格后，分装于西林瓶中，装量为20-30mL/瓶（一次注射剂量）， 压塞，扎盖，密封，得到复合麻醉药物注射液。
复合麻醉药物注射液可直接实施静脉注射，用药剂量按照抗氧化剂和麻醉药物的 类型以及麻醉效果确定。
复合麻醉药物安全性评价：
本发明得到一种高效（给药剂量小）、低副作用且麻醉效果较好的临床“麻醉药 物”，达到减量增效、减少副作用（尤其是对脑、心、肾等重要脏器的损害）的效果。 由于使用的抗氧化剂和麻醉药物均为临床上使用的常规药物，其安全性均已经通过测 试，因此不存在影响安全的因素。通过上述实施例中的结果也可以得知，本发明复合 药物是安全的。