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1、(10)申请公布号 CN 103272032 A (43)申请公布日 2013.09.04 CN 103272032 A *CN103272032A* (21)申请号 201310120757.X (22)申请日 2013.03.29 A61K 36/752(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 1/12(2006.01) A61K 31/715(2006.01) A61K 31/352(2006.01) (71)申请人 阚兆云 地址 266021 山东省青岛市市南区中山路 (72)发明人 阚兆云 (54) 发明名称 中药组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种天然。
2、药物组合物、 其制备方 法及其在制备癌症化疗中减毒增效药物中的用 途， 该天然药物组合物由黄芪陈皮水煎浓缩提取 物、 黄芪多糖与川陈皮素按2-75-75-6的比 例组成， 该组合物对由癌症化疗相关性腹泻有极 好的疗效并能同时对癌症化疗起增效作用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103272032 A CN 103272032 A *CN103272032A* 1/2 页 2 1. 一种减少癌症化疗相关性腹泻并对治疗癌症起增效作用的天然药物组合物， 其特。
3、征在于该组合物由黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川陈皮素以重量计按 2-7 5-7 5-6 的比例组成， 其中黄芪陈皮水煎浓缩提取物的制备方法是 ： 按照配伍比例为 1 1 取黄芪、 陈皮， 加入 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的电炉 上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤 液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得黄色粉末， 即得 ； 其中黄芪多糖的制备方法是 ： 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石灰水， 调 pH 值， 静置 1。
4、0min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复上述 操作2-3次， 合并提取液， 浓缩， 用10盐酸调节pH7， 加入95乙醇， 洗出多糖， 过滤， 乙 醇洗涤， 干燥即得 ； 其中川陈皮素的制备方法是 ： 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20 倍量石油醚回流提取 5 次， 每次 6h， 合并石油醚提取液， 回收石油醚后， 以 0.25 倍量 2 种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过 滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂组 成的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱。
5、， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄色 固体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素。 2. 如权利要求 1 所述的天然药物组合物， 其中黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与 川陈皮素的用量比例是 7 7 6。 3. 如权利要求 1 或 2 的天然药物组合物的制备方法， 其特征在于该方法包括 ： (1) 黄芪陈皮水煎浓缩提取物的制备 按照配伍比例为 1 1 取黄芪、 陈皮， 加入 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的电炉 上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎煮、 过滤， 将两次滤 液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤。
6、膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得黄色粉末， 即得 ； (2) 黄芪多糖的制备 黄芪粉碎， 放入圆底烧瓶中， 加入乙醇， 水浴加热回流 0.5h， 静置溶泡 1h， 抽滤， 滤渣重 复上述操作处理两次， 合并滤液， 减压回收乙醇， 再加入 1醋酸加热溶解， 抽滤以除去不溶 物， 溶液中滴加浓盐酸至浑浊， 冷却， 即有黄色针状体的黄芪多糖盐酸盐析出， 抽滤， 冰水洗 涤两次， 丙酮洗涤一次， 然后将粗品加热水至刚好溶解煮沸， 用石灰乳调节pH为8.59.8， 冷却， 滤除杂质， 冷至室温， 抽滤， 烘干即得 ； (3) 川陈皮素的制备 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20 倍量石。
7、油醚回流提取 5 次， 每次 6h， 合并石油醚提取液， 回收石油醚后， 以 0.25 倍量 2 种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过 滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮， 用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂组 成的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄色 固体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素 ； 权 利 要 求 书 CN 103272032 A 2 2/2 页 3 (4) 按比例选取黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川陈皮素均匀混合， 即得。 4. 如权利要求 3 所述的天然药物组合物的制。
8、备方法， 还包括 ： 将步骤 (4) 制得的产品 进一步通过常规的制药手段制成含有天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的胶囊， 或将按 湿法制粒工艺制成含天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的片剂。 5. 如权利要求 1-2 任一项所述的天然药物组合物在制备减少癌症化疗相关性腹泻反 应并对治疗癌症起增效作用的药物中的用途。 权 利 要 求 书 CN 103272032 A 3 1/5 页 4 中药组合物 技术领域 0001 本发明涉及一种天然药物组合物， 更具体地涉及一种由黄芪陈皮水煎浓缩提取 物、 黄芪多糖与川陈皮素组成的天然药物组合物， 该天然药物组合物的制备方法以。
9、及该天 然药物组合物在用于制备减少癌症化疗相关性腹泻并对癌症治疗起增效作用的药物中的 用途。 背景技术 0002 恶性肿瘤是当前危害人类生存， 健康的主要疾病之一， 其治疗手段包括手术、 化 疗、 放疗、 中医药治疗， 而化疗治疗肿瘤的效果尤为突出。化疗药单用或联合用均会引起患 者腹泻等毒副反应， 肿瘤化疗后腹泻又叫化疗相关性腹泻。近年来随着化疗药物如 5- 氟尿 嘧啶、 紫杉烷类、 羟基喜树碱、 伊立替康等的面世及推广应用， 化疗相关性腹泻的发生率逐 年提高， 若不进行积极治疗， 易导致患者脱水、 营养不良、 电解质紊乱、 酸碱平衡等， 不仅对 机体的康复带来极大的不利， 也给周期性化疗带来。
10、一定的困难， 因此对化疗相关性腹泻的 有效治疗已成为肿瘤患者整体治疗的重要组成部分。 0003 化疗相关性腹泻就其临床表现来看， 当属中医学 “泄泻” 范畴， 中医药对于泄泻的 研究， 令人瞩目， 但是目前尚无对抗癌症化疗具有减轻腹泻及增效作用的中成药。因此， 研 发一种高效低毒、 价格低廉， 易于推广的可用于减轻癌症化疗相关性腹泻并起化疗增效作 用的天然中药成为临床亟待解决的问题。 0004 黄芪为豆科草本植物蒙古黄芪、 膜荚黄芪的根， 用于久泻脱肛。陈皮， 为芸香科植 物橘及其栽培变种的成熟果皮， 用于胸脘胀满、 食少吐泻。近年来， 黄芪和陈皮抗癌作用得 到证实， 本发明人经过大量的各配方。
11、比例的研究， 最后获得了本发明的最佳药物比例组合 物， 并证明了其对癌症化疗相关性腹泻有极好的疗效并能同时对化疗增效， 由此完成了本 发明。 发明内容 0005 本发明提供的一种天然药物组合物， 由黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川 陈皮素以重量计按 2-7 5-7 5-6 的比例组成。 0006 上述天然药物组合物， 其中黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川陈皮素的用 量比例是 7 7 6。 0007 其中， 黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖可通过本领域技术人员公知的常规方 法进行提纯获得， 采用常规方法获得的这些成分或采用商业购得的成分组成的本发明的天 然药物均能获得相同的疗效。 。
12、0008 优选地， 上述天然药物组合物中黄芪陈皮水煎浓缩提取物的制备方法是 ： 0009 按照配伍比例为 1 1 取黄芪、 陈皮， 加入 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的 电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎煮、 过滤， 将两 次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得黄色粉 说 明 书 CN 103272032 A 4 2/5 页 5 末， 即得。 0010 上述天然药物组合物中黄芪多糖的制备方法是 ： 0011 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和。
13、石灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复 上述操作 2-3 次， 合并提取液， 浓缩， 用 10盐酸调节 pH 7， 加入 95乙醇， 洗出多糖， 过 滤， 乙醇洗涤， 干燥即得。 0012 上述天然药物组合物中川陈皮素制备方法是 ： 0013 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20倍量石油醚回流提取5次， 每次6h， 合并石油醚提取 液， 回收石油醚后， 以0.25倍量2种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮。经 HPLC 法测定， 陈皮总黄酮中。
14、主要有效成分川陈皮素 的含量为 58.4， 陈皮总黄酮用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂组成 的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄色固 体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素。 0014 本发明还提供了该天然药物组合物的优选的制备方法， 包括 ： 0015 (1) 黄芪陈皮水煎浓缩提取物的制备 0016 按照配伍比例为 1 1 取黄芪、 陈皮， 加入 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 于加石棉网的 电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎煮、 过滤， 将两 次滤液混。
15、合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得黄色粉 末， 即得。 0017 (2) 黄芪多糖的制备 0018 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复 上述操作 2-3 次， 合并提取液， 浓缩， 用 10盐酸调节 pH 7， 加入 95乙醇， 洗出多糖， 过 滤， 乙醇洗涤， 干燥即得。 0019 (3) 川陈皮素制备 0020 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20倍量石油醚回流提取5次， 每。
16、次6h， 合并石油醚提取 液， 回收石油醚后， 以0.25倍量2种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮。经 HPLC 法测定， 陈皮总黄酮中主要有效成分川陈皮素 的含量为 58.4， 陈皮总黄酮用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂组成 的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄色固 体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素。 0021 (4)按比例选取黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川陈皮素， 均匀混合， 即得。 0022 上述天然药物组合物的制备方法， 还包括 ： 。
17、将步骤 (4) 制得的产品进一步通过常 规的制药手段制成含有天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的胶囊， 或将按湿法制粒工艺 制成含天然药物组合物 100mg 或 200mg 规格的片剂。 0023 本发明天然药物组合物在抗化疗相关性腹泻及抑制肿瘤方面的有益效果如下 ： 0024 1、 本发明天然药物组合物， 在伊立替康导致小鼠腹泻模型的研究表明 ： 对于伊立 替康所致小鼠的腹泻反应有明显的对抗作用。 0025 2、 证明了本天然药物组合物能增强化疗药物对肿瘤的抑制作用， 采用了小鼠肿瘤 说 明 书 CN 103272032 A 5 3/5 页 6 模型， 观察该天然药物组合物与环。
18、磷酰胺联合对小鼠体内肿瘤的抑制作用。 研究表明 ： 该天 然药物组合物能明显增加环磷酰胺对于肿瘤的抑制作用。 0026 3、 本发明人独创地将黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川陈皮素进行组合， 并确定这些组分之间的用量配比， 使该组合物发挥了很好的协同作用。经过我们反复实验 研究， 本发明的天然药物组合物各组分之间的比例在 2-7 5-7 5-6 时产生协同作用， 增 效明显， 对副作用起到非常好的效果， 尤其在各组分的用量比例是 7 7 6 时尤其明显， 这是本发明人付出大量创造性劳动而获得的， 本领域普通技术人员仅仅通过公开的内容无 法简单获得这种配比范围以及最佳用量比例。 0027 。
19、4、 该天然药物组合物黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川陈皮素各组分均可 通过常规手段获得， 其中一些组分例如川陈皮素还可通过商业购得， 这样的组合物本身具 有获得方便、 成本较低的效果。这也是发明人通过大量创造性劳动方获得的兼具极佳疗效 和较高工业实用性的产品。 具体实施方式 0028 下面通过实施例和试验例进一步阐述本发明天然药物组合物的制备， 以及其在抗 腹泻和抗肿瘤中应用的有益效果。 0029 实施方案 0030 第一步 ： 各种提取物的制备 0031 (1) 黄芪陈皮水煎浓缩提取物的制备 0032 按照配伍比例为 1 1 取黄芪、 陈皮， 加入 10 倍量蒸馏水， 浸泡 1h， 。
20、于加石棉网的 电炉上加热煎煮 1h， 绢布过滤， 保存滤液， 药渣再加 6 倍蒸馏水， 同法浸泡、 煎煮、 过滤， 将两 次滤液混合， 加热浓缩至小体积， 超滤膜过滤， 采用真空干燥箱 70减压干燥 36h 得黄色粉 末， 即得。 0033 (2) 黄芪多糖的制备 0034 黄芪粉碎， 用 95乙醇提取皂苷后晾干， 加入蒸馏水， 逐滴加入饱和石灰水， 调 pH 值， 静置 10min 以润湿物料， 微波辐射 1min， 间隔 1min 后再辐射 1min， 过滤得提取液， 重复 上述操作 2-3 次， 合并提取液， 浓缩， 用 10盐酸调节 pH 7， 加入 95乙醇， 洗出多糖， 过 滤， 。
21、乙醇洗涤， 干燥即得。 0035 (3) 川陈皮素制备 0036 取陈皮药材， 粗粉碎， 过筛， 20倍量石油醚回流提取5次， 每次6h， 合并石油醚提取 液， 回收石油醚后， 以0.25倍量2种溶剂组成的混合溶媒加热溶解， 放置， 待结晶析出完全， 过滤后， 80下烘干得陈皮总黄酮。经 HPLC 法测定， 陈皮总黄酮中主要有效成分川陈皮素 的含量为 58.4， 陈皮总黄酮用乙酸乙酯萃取， 浓缩， 运用聚酰胺柱层析， 以 2 种溶剂组成 的混合溶媒洗脱， 结合薄层色谱， 收取含川陈皮素洗脱液， 挥干溶剂， 甲醇重结晶， 得黄色固 体， 熔点 137-138， 即为川陈皮素。 0037 第二步 。
22、： 制剂的制备 0038 (1) 本发明天然药物组合物胶囊制剂的制备 0039 分别称取上述步骤制备的黄芪陈皮水煎浓缩提取物 35mg、 黄芪多糖 35mg 与川陈 皮素 30mg， 同时称取淀粉 395mg、 硬脂酸镁 5mg， 均匀混合， 填充成胶囊。 说 明 书 CN 103272032 A 6 4/5 页 7 0040 (2) 本发明天然药物组合物片剂的制备 0041 分别称取上述步骤制备的黄芪陈皮水煎浓缩提取物 35mg、 黄芪多糖 35mg 与川陈 皮素 30mg， 同时称取淀粉 295mg、 乳糖 100mg， 均匀混合， 用湿法制粒、 干燥， 整粒后与 5mg 硬 脂酸镁混合，。
23、 压成片剂。 0042 药效及药理学资料 ： 0043 在下述试验例子中组合物为 ： 黄芪陈皮水煎浓缩提取物、 黄芪多糖与川陈皮素的 用量比例为 7 7 6。发明人对上述各成分用量比例在 2-7 5-7 5-6 之间时的多种 配比组合获得的组合物进行了与上相同的实验， 均发现在这种用量范围内的天然药物组合 物能获得很好的协同作用， 对癌症化疗相关性腹泻能起到很好的效果并对癌症的治疗有增 效作用。以下是优选的实施方式获得的药效学资料 ： 0044 试验例 1 ： 天然药物组合物治疗化疗相关性腹泻作用的药效学研究 0045 1、 试验材料 0046 (1) 黄芪， 陈皮， 购于药材市场。 0047。
24、 (2) 小鼠， 雄性， 实验前自由进食饮水。 0048 2、 试验方法 ： 0049 将小鼠随机分为 5 组， 每组 5 只， A 组为模型组， B 组为黄芪陈皮水煎浓缩提取物 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， C 组为黄芪多糖 10g.kg-1( 相当于含生药量 )， D 组川陈皮素 10g.kg-1(相当于含生药量)， E组为本发明的天然药物组合物10g.kg-1(相当于含生药量)， 伊立替康腹腔注射给药 (75mg/kg)， 每天 1 次， 连续 4 天， 复制化疗相关性腹泻模型。B、 C、 D、 E 组连续用相应提取物灌胃 8 天， 将小鼠置于代谢笼， 笼底铺白色滤纸以观察大。
25、便情况， 并且观察小鼠肛周情况及鼠尾粪便污染情况， 结合棉签刺激肛门排便， 每日观察记录 2 次。 腹泻程度标准评分如下 ： 0 分 ： 大便正常或没有 ； 1 分 ： 轻度腹泻， 大便可见轻微湿软 ； 2 分 ： 中度腹泻， 大便较湿且不成型。并且有轻度肛周着色 ； 3 分， 重度腹泻， 水样便并伴有重度肛 周着色。 0050 3、 实验结果 0051 与模型组比较， 黄芪陈皮水煎浓缩提取物组化疗相关性腹泻的程度低于模型组， 而本发明的天然药物组合物组腹泻发生率明显减轻。结果见表 1. 0052 表 1 本发明组合物对小鼠化疗相关性腹泻发生率及评分影响 0053 0054 说 明 书 CN 。
26、103272032 A 7 5/5 页 8 0055 注 ： a 相当于含生药量 0056 试验例 2 ： 本发明天然药物组合物抗肿瘤作用的药效学研究 0057 1、 实验材料 0058 (1) 昆明种小鼠， 体重 202g， 实验前自由进食饮水， 24h 自然光照射。 0059 (2) 环磷酰胺， 江苏恒瑞医药制药股份有限公司产品。 0060 2、 试验方法 ： 0061 对小鼠 S180肉瘤生长的抑制试验 0062 采用传代 5-7 天， 生长良好的乳白色腹水， 以适量无菌生理盐水稀释成瘤细胞悬 液， 细胞数为 107/mL， 每组 5 只， 每鼠右腋窝皮下接种 0.2mL( 含瘤细胞 2。
27、106个 )。接种次 日随机分组， 实验组将本发明的天然药物组合物分为 (200， 100mg/mL) 两个剂量组， 每鼠灌 胃 0.5ml， 同时给予环磷酰胺 10gkg-1d-1； 阴性对照组给予 0.5mL 蒸馏水 ； 阳性药物组给 予环磷酰胺 10gkg-1d-1， 连续给药 10 天。常规饲养， 饮水， 食物不限。停药次日， 小鼠全 部脱颈椎处死， 剥取皮下实体瘤瘤块， 称重， 按下列公式计算肿瘤抑制率 ( ) ： 0063 肿瘤抑制率 对照组平均瘤重 (C)- 实验组平均瘤重 (T) / 对照组平均瘤重 (C) 0064 3、 试验结果 0065 本发明天然药物组合物低、 高剂量组均可增强环磷酰胺剂与对 S180的抑制程度作 用， 尤其以高剂量组作用最强。( 如表 2) 0066 表 2 本发明天然药物组合物对 S180小鼠的肿瘤抑制作用 0067 说 明 书 CN 103272032 A 8 。