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1、(10)申请公布号 CN 103285005 A (43)申请公布日 2013.09.11 CN 103285005 A *CN103285005A* (21)申请号 201310219221.3 (22)申请日 2013.06.03 A61K 31/519(2006.01) A61P 1/18(2006.01) (71)申请人 南京正亮医药科技有限公司 地址 211300 江苏省南京市高淳区经济开发 区古檀大道 3 号科创大楼 607 室 (72)发明人 不公告发明人 (54) 发明名称 化合物在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中 的应用 (57) 摘要 本发明公开了 Myriberine A 。
2、在制备预防或 治疗胰腺纤维化药物中的应用。本发明涉及的 Myriberine A在制备抗胰腺纤维化药物中的用途 属于首次公开， 由于骨架类型属于全新的骨架类 型， 而且其对于胰腺纤维化抑制活性强得意想不 到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具 备突出的实质性特点， 同时用于抗胰腺纤维化显 然具有显著的进步。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103285005 A CN 103285005 A *CN103285005A* 1/1 页 2 1.M。
3、yriberine A在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用， 所述化合物Myriberine A 结构如式 （） 所示 ： 式 （） 。 权 利 要 求 书 CN 103285005 A 2 1/4 页 3 化合物在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及化合物 Myriberine A 的新用途， 尤其涉及 Myriberine A 在制备预防 或治疗胰腺纤维化药物中的应用。 背景技术 0002 胰腺纤维化目前发病率愈来愈高， 急需研发高效低毒的抗胰腺纤维化药物。 0003 本发明涉及的化合物 Myriberine A 是一个 2013 年发表 （Sheng-D。
4、ian Huang， et al.,2012.Myriberine A， a New Alkaloid with an Unprecedented Heteropentacyclic Skeleton from Myrioneuron faberi.Organic Letters3(15),590593.） 的新化合物， 该 化合物拥有全新的骨架类型， 目前的用途仅仅涉及抑制丙型肝炎病毒 （Sheng-Dian Huang， et al.,2012.Myriberine A， a New Alkaloid with an Unprecedented Heteropentacyclic Skel。
5、eton from Myrioneuron faberi.Organic Letters3(15),590593.） ， 对于本发明涉 及的Myriberine A在制备预防或治疗胰腺纤维化药物中的用途属于首次公开， 由于属于全 新的结构类型， 而且其对于预防或治疗胰腺纤维化活性强得意想不到， 不存在由其他化合 物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于预防或治疗胰腺纤维化显然具 有显著的进步。 发明内容 0004 本发明所要解决的技术问题在于通过设计动物实验方法， 研究Myriberine A的抗 胰腺纤维化作用。 0005 所述化合物 Myriberine A 结构如式 （）。
6、 所示 ： 0006 0007 因此， 本发明的目的是提供Myriberine A在制备预防或治疗胰腺纤维化的药物中 的应 用。 0008 本发明的积极进步效果在于 ： Myriberine A 具有抗胰腺纤维化的作用， 所以 Myriberine A 的应用有很好的开发前景。 说 明 书 CN 103285005 A 3 2/4 页 4 0009 本发明涉及的Myriberine A在制备抗胰腺纤维化药物中的用途属于首次公开， 由 于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其对于胰腺纤维化抑制活性强得意想不到， 不存在 由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于抗胰腺纤维化。
7、显然 具有显著的进步。 具体实施方式 0010 本发明所涉及化合物 Myriberine A 的制备方法参见文献 （Sheng-Dian Huang， et al.,2012.Myriberine A， a New Alkaloid with an Unprecedented Heteropentacyclic Skeleton from Myrioneuron faberi.Organic Letters3(15),590593.） 0011 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明， 但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制， 而是由权利要求加以限定。 0012 实施例 1 ： 本发明。
8、所涉及化合物 Myriberine A 片剂的制备 ： 0013 取 20 克化合物 Myriberine A 加入制备片剂的常规辅料 180 克， 混匀， 常规压片机 制成 1000 片。 0014 实施例 2 ： 本发明所涉及化合物 Myriberine A 胶囊剂的制备 ： 0015 取 20 克化合物 Myriberine A 加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉 180 克， 混匀， 装 胶囊制成 1000 粒。 0016 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。 0017 一、 预防或治疗胰腺纤维化实验研究 0018 1 材料 0019 1.1 动物 Wistar 大鼠， 雄性， 体重。
9、 180-200g。 0020 1.2Myriberine A 剂量 ： 0.3mg/kg、 0.9mg/kg、 2.7mg/kg 三个剂量。 0021 2 实验方法 0022 2.1 造模方法 Wistar 大鼠以腹腔注射 dl- 乙硫氨酸 250mg/ 天， 连续 2 个月， 可出 现胰脏腺细胞减少， 间质内脂肪及结缔组织的增生。 0023 2.2 分组及给药方法 0024 模型大鼠随机分为模型组， Myriberine A0.3mg/kg、 0.9mg/kg、 2.7mg/kg 三个剂量 组， 另设空白对照组， 于造模开始后给药， 口服连续 30 天 ； 60 天时解剖动物。 0025 。
10、2.3 检测指标 0026 2.3.1 实验结束时取胰脏称重， 计算脏器系数。 0027 2.3.2 胰脏羟脯氨酸含量测定取 100mg 样本在水中匀浆， 110 10N HCl 中水解 20 小时。HCl 用氮气挥发， 水解产物用双蒸水溶解后过滤。取 0.5ml 液体与 3ml 枸橼酸磷 酸缓冲液 （0.15M 枸橼酸加 0.6M 磷酸氢二钠） 和 0.5ml 溶于 9M 磷酸的 1M 过碘酸混合。加 1.75ml 提取缓冲液 （5 份甲苯 ： 5 份 2- 甲基 -1- 丙醇 ： 2 份 1- 丙醇） ， 震荡 30min， 离心。组 织相 （0.6ml） 与 Ehrlich,s 试剂混合。
11、放置 15min。在 565nm 测定吸收度， 用 4- 羟 -1- 脯氨 酸制作标准曲线计算浓度， 含量以 ug/g 组织表示。 0028 2.3.3 组织学检查胰脏组织用 10% 福尔马林固定， 石蜡包埋， 染色后镜检。对炎症 细胞浸润、 间质水肿， 纤维化、 胰房细胞坏死， 和出血情况评分 （0-3 分） 。 0029 3 结果 说 明 书 CN 103285005 A 4 3/4 页 5 0030 3.1Myriberine A 对大鼠胰脏重量和脏器系数的影响 0031 实验结束时， 将大鼠处死、 解剖， 称量体重和胰脏重并计算其与体重的比值， 结果 见表 1。Myriberine A。
12、 对胰脏脏器系数的影响， 与模型组比较有显著性差异。 0032 表 1 0033 0034 * 表示 p0.05， 与模型组比较 0035 3.2 胰脏羟脯氨酸含量测定 0036 实验结束时， 对各组大鼠进行肺部羟脯氨酸含量测定， 结果如表 2。Myriberine A 对羟脯氨酸含量的影响， 与模型组比较有显著性差异。 0037 表 2 0038 0039 * 表示 p0.05， 与模型组比较 0040 3.3 组织学检查 0041 实验结束时， 将大鼠处死、 解剖 ； 标本常规包埋、 固定、 HE染色， 镜检。 结果 ： 模型组 第 60 天可见胰导管周围严重炎症反应 ； 嗜中粒细胞核淋巴。
13、细胞浸润， 间质水肿， 出血以及 偶见胰泡细胞坏死 ； 胰泡细胞消失位置及胰泡间出现纤维化。Myriberine A 可剂量依赖性 减少炎症反应， 组织水肿和纤维化。评分结果见表 3。Myriberine A 对评分的影响， 与模型 组比较有显著性差异。 0042 表 3 0043 说 明 书 CN 103285005 A 5 4/4 页 6 0044 * 表示 p0.05， *p0.01, 与模型组比较 0045 结论 ： 本发明通过 Myriberine A 对大鼠胰腺纤维化的影响， 证实了 Myriberine A 具有抗胰腺纤维化的作用。因此， Myriberine A 可作为活性成分用于制备抗胰腺纤维化的 药物。 说 明 书 CN 103285005 A 6 。