本发明涉及药物活性化合物的新制剂，尤其是帕罗西汀新制剂。
US-A-3912743和US-A-4007196中描述了具有抗抑郁和抗帕金森 氏病特性的药物产品。在其中所公开的化合物当中，特别重要的化合 物是帕罗西汀，即4-(4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲二氧基苯氧基甲 基)哌啶的(-)反式异构体。
在文献中，帕罗西汀通常是以酸加成盐、尤其是盐酸盐形式分离 到的。帕罗西汀已被批准以盐酸盐形式在人中使用，并且已被建议用 于治疗和预防特别是抑郁症、强迫观念与行为性障碍(OCD)以及恐慌 症。
文献中已描述过作为结晶半水合物(参见Beecham Group的EP- A-0223403)和各种无水结晶(参见SmithKline Beecham的WO 96/24595)形式的盐酸帕罗西汀。
迄今为止，帕罗西汀游离碱已经作为油状物在文献中公开过，该 游离碱本身还没有被考虑用于治疗，更易于纯化和加工成剂型的结晶 形式一直是优选的。
本发明是基于下述发现完成的，即当吸附到固体载体上或被固体 载体吸收时，帕罗西汀例如帕罗西汀游离碱能有利地配制成药物组合 物。
本发明提供了药物组合物，其中包含吸附到可药用固体载体上或 被可药用固体载体吸收的帕罗西汀或其可药用衍生物，本发明还提供 了所述组合物作为治疗剂的应用或在生产药物中的应用。
通过本发明，可获得在治疗中可直接使用(例如通过直接压制成 片剂)或与其它混合组分一起使用的可自由流动粉末。
用于实施本发明的帕罗西汀优选为帕罗西汀游离碱，但是也可以 是其可药用衍生物例如盐、尤其是盐酸盐。
通过将帕罗西汀溶液与合适的吸附或吸收材料混合，并将溶剂蒸 发、例如通过喷雾干燥将溶剂蒸发，可方便地获得本发明组合物。合 适的溶剂有甲苯、乙醇、丙酮、丙-2-醇、或乙酸乙酯、或任意其它适 当溶剂或溶剂混合物，溶液中帕罗西汀浓度为1-20％、更优选为1 -4％。
或者，可将通过把溶剂从溶液中除去而获得的油状物与固体吸附 或吸收材料混合。
选作帕罗西汀载体的材料通常为适于形成片剂或作为明胶胶囊 填充材料的赋形剂，例如环糊精(β和/或γ环糊精)、多孔硅酸盐、 淀粉、乳糖或磷酸钙、二氧化硅、山梨醇、麦芽糖糊精、微晶纤维素 或纤维素粉末、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙、碳酸钙、高岭土、 硅酸镁铝。此外，可溶性赋形剂例如硬脂酸镁可形成部分溶液相。
还具有味道掩饰作用的载体例如离子交换树脂是有利的。
帕罗西汀游离碱溶液可通过将碱例如三乙胺加到结晶帕罗西汀 盐、尤其是盐酸盐或乙酸盐的溶液中来制得。或者该溶液可通过将非 晶形盐酸帕罗西汀、或无水结晶或水合形式的盐酸帕罗西汀的溶液碱 化而制得。
US4007196的实施例2中描述了帕罗西汀游离碱及其马来酸盐的 制备。其乙酸盐也可用作原料。EP-A-0223403中描述了形成盐的方 法。
此外，可通过将碱例如氢氧化钾加到N-保护的帕罗西汀化合物例 如N-苯氧基羰基帕罗西汀的溶液中来制得帕罗西汀游离碱溶液或油 状物。
在配制包含吸附到固体载体上或被固体载体吸收的帕罗西汀的本 发明组合物时，可使用或不使用用于片剂形成或用作胶囊填充粉末的 常规赋形剂。
将帕罗西汀的用量调节为在单位剂量中含有治疗有效量的帕罗西 汀。单位剂量优选含有10-100mg帕罗西汀(按帕罗西汀游离碱计)。 帕罗西汀在单位剂量中的含量更优选为10mg、20mg、30mg、40mg 或50mg。单位剂量中帕罗西汀的含量最优选为20mg。
本发明帕罗西汀产品的治疗应用包括治疗：酒精中毒、焦虑症、 抑郁症、强迫观念与行为性障碍、恐慌症、慢性疼痛、肥胖、老年性 痴呆、偏头痛、食欲过盛、厌食症、社交恐怖症、经前期综合征(PMS)、 青春期抑郁症、拔毛发癖、精神抑郁症和药物滥用，这些病症在下文 中称为“病症”。
因此，本发明还提供了：
用于治疗或预防所述病症的药物组合物，其中包含吸附在固体载 体上或被固体载体吸收的帕罗西汀或其可药用衍生物，和任选含有的 至少一种其它可药用赋形剂；
吸附在固体载体上或被固体载体吸收的帕罗西汀或其可药用衍生 物在制备用于治疗或预防所述病症的药物中的应用；和
治疗所述病症的方法，其包括将治疗或预防有效量的吸附在固体 载体上或被固体载体吸收的帕罗西汀或其可药用衍生物对患有一种或 多种所述病症的患者给药。
通过下述实施例举例说明本发明。
实施例1：制备含有帕罗西汀游离碱的片剂预混物
在键控成粒机中以240r.p.m.的搅拌速度和3000r.p.m.的叶 轮推进速度将磷酸氢二钙二水合物(408g)、羟丙基甲基纤维素(25 g)和羟乙酸淀粉钠(25g)的混合物混合3分钟。以约4ml/分钟 的速度用13.5分钟加入纯化水(57ml)，同时将键控成粒机的搅拌 速度设置为240r.p.m.、叶轮推进速度设置为1500r.p.m.。将该 混合物继续搅拌1分钟，把所得颗粒在热空气箱中于50℃干燥3小 时。
将一部分上述制得的颗粒(50g)加到帕罗西汀游离碱(2.0g) 的丙-2-醇(50ml)溶液中，把所得浆状物在搅拌下于50℃真空干 燥。
该产物适于直接压制成含有10、20、或30mg帕罗西汀的片剂。
实施例2：制备固体负载形式的帕罗西汀游离碱
将N-苯氧基羰基帕罗西汀(50.0g)、氢氧化钾(45.0g)和甲 苯(750ml)的搅拌混合物在氮气氛下加热回流3小时。将该混合物 冷却至室温后，加入蒸馏水(500ml)，将该混合物搅拌30分钟。分 离有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至总体积为85ml。
将甲苯(100ml)加到帕罗西汀游离胺甲苯溶液(0.43g/ml) 的等分试样(2.4ml)中，向该溶液中加入硅藻土(25.0g)，并将 该混合物搅拌5分钟。把溶剂减压除去(55℃水浴)，获得了负载在 硅藻土上的帕罗西汀游离胺，为可自由流动粉状固体(26.0g)。
该产物可与其它赋形剂混合并压制成片，或者直接装到胶囊壳 中，以制得含有治疗剂量帕罗西汀的产品。
实施例3：将盐酸帕罗西汀溶液喷雾干燥到悬浮载体材料上
将无水盐酸帕罗西汀(60g)溶于无水乙醇(725ml)，用麦芽 糖糊精DE4-6(506g)将该澄清溶液浆化。将该均匀悬浮液在Niro Mobile Minor(TM)闭合循环啧雾干燥器中喷雾干燥，其中使用氮 气作为工艺气体，旋转雾化器轮以27000r.p.m.的转速旋转(或者可 使用并流或喷泉式双流喷嘴)，入口温度为96-104℃，出口温度为 44-50℃，进料速度为4.1kg/小时。获得了平均粒径为84微米的白 色可自由流动产物(490g)。
实施例4：制备含有盐酸帕罗西汀的片剂预混物
在键控成粒机中以240r.p.m.的搅拌速度和3000r.p.m.的叶 轮推进速度将磷酸氢二钙二水合物(408g)、羟丙基甲基纤维素(25 g)和羟乙酸淀粉钠(25g)的混合物混合3分钟。以约4ml/分钟 的速度用13.5分钟加入纯化水(57ml)，同时将键控成粒机的搅拌 速度设置为240r.p.m.、叶轮推进速度设置为1500r.p.m.。将该 混合物继续搅拌1分钟，把所得颗粒在热空气箱中于50℃干燥3小 时。
将盐酸帕罗西汀半水合物(2.0g)的乙醇(100ml)溶液加到上 述制得的颗粒(50g)中，把所得浆状物在50℃真空干燥。
实施例5：制备含有盐酸帕罗西汀的片剂预混物
将盐酸帕罗西汀半水合物(2.0g)的乙醇(150ml)溶液加到硅 藻土(50g)中，搅拌混合物，把所得浆状物在50℃真空干燥，获得 了适于用作片剂或胶囊制剂组分的可自由流动粉状固体。
实施例6：制备含有盐酸帕罗西汀的片剂预混物
将N-苯氧基羰基帕罗西汀(50.0g)、氢氧化钾(45.0g)和 甲苯(750ml)的搅拌混合物在氮气氛下加热回流3小时。将该混合 物冷却至室温后，加入蒸馏水(500ml)，将该混合物搅拌30分钟。 分离有机层，用硫酸镁干燥并过滤。将帕罗西汀游离胺的甲苯溶液 [0.048g/ml]的等分试样(21.0ml)用30ml甲苯稀释并加热至60 ℃。加入浓盐酸(0.34ml)，将该混合物搅拌10分钟。加入如实施 例4所述制得的片剂颗粒(25.0g)，将该混合物在60℃搅拌5分 钟。在70℃将溶剂减压除去，获得了可自由流动粉状固体(26.0g)。
实施例7：制备含有盐酸帕罗西汀的片剂预混物
在60℃、搅拌下，将浓盐酸(0.34ml)加到乙酸帕罗西汀(1.18 g)的甲苯(50ml)溶液中，将该混合物搅拌10分钟。加入如实施 例4所述制得的片剂颗粒(21.0g)，将该混合物在60℃搅拌5分 钟。在70℃将溶剂减压除去，获得了可自由流动粉状固体(26.0g)。