技术领域
本发明涉及一种解除家畜（犊牛、羔羊、马驹等幼畜）氟中毒的化学药物，特别是一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂及其制备方法。
背景技术
氟为动物必需的微量元素之一，广泛存在于环境和动物体内，参与动物机体正常代谢与机能活动。长期过量摄氟不仅引起骨和牙齿等的损害，而且还可造成全身各种脏器、组织的病理损害，引起氟中毒。流行病学调查表明，氟中毒已成为严重危害人、畜健康的地方病。最近的研究认为过量的氟进入体内，打破了氧化和抗氧化过程的动态平衡，使体内自由基含量增多，脂质过氧化作用增强，从而导致多种组织及脏器的损害，骨、肝脏和肾脏是氟损害的主要靶器官。氟对骨组织的损害较复杂，过量摄氟既可引起骨硬化、骨周化骨，又可引起骨软化、骨质疏松。
幼畜氟中毒病又称断牙病。在我国云南、青海、西藏等省、自治区均有发生，尤其在西藏该病的发生更为严重。西藏民主改革之前就有此病，当时不明原因，大量牲畜特别是周岁和2岁羊出现断牙、脱牙的现象，情况十分严重，有一定数量的牲畜因咀嚼困难而饿死、弱死等损失很大，主要临床症状是幼畜牙齿病变明显，可见患畜门齿黄色结节或黑黄色斑釉、臼齿出现磨损不齐、长短不一、高低不平的齿轮状、腐脆易折断，且随着年龄的增长牙齿损坏程度越加重等等，由于幼畜牙齿断缺，严重影响采食及咀嚼功能，造成幼畜消瘦、个体小、营养不良、成畜生产性能低下，死亡率和早期淘汰率上升。
地方性氟中毒长久以来一直无特效疗法，先前治疗原则是补充钙，减少氟的吸收并增加氟的排出，供给合理平衡的膳食，适当地补充钙、维生素B和维生素C的摄入量，对防治氟中毒有比较明显的效果。地方性氟中毒预防主要以减少家畜氟摄入为主：采用低氟水源、药物除氟、减少食物中含氟量以及限制含氟“三废”（含氟废气、含氟废水、含氟废渣）的排放。
解氟灵（乙酰胺）是一种专用于解除各类动物氟中毒病的特效药，在治疗剂量范围内，疗效可靠，能较好的改善氟中毒的症状。目前关于治疗动物氟中毒病解氟灵的制剂仅有注射液和片剂，这些剂型不仅药效有效期短，需要重复给药，不仅增加了劳动成本和对动物的应激，长期使用在动物组织中产生的蓄积性残留对生态平衡有着不容忽视的影响。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了解决现有解氟灵制剂有效期短、需要重复给药和毒性大的问题，提供了一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂。
本发明的另一个目的为提供一种上述用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂，其特征在于：包括以下按照重量百分比计的组分：
乙酰胺 10～35%
重质碳酸钙 10～45%
粘合剂 5～30%
填充剂 2～30%
润滑剂 0.01～1%
湿润剂 7～10%。
本发明所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素或者羟丙基甲基纤维素（HPMC）。
本发明所述的粘合剂优选为羟丙基纤维素（HPC）。
本发明所述的填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素（MCC）或者硫酸钙。
本发明所述的润滑剂为硬脂酸镁、氢化植物油或者聚乙二醇。
本发明所述的湿润剂为蒸馏水、乙醇或者HPMC胶浆。
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂的制备方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
A、称取一定量乙酰胺，并将其用粉碎机以1000～4000转/分钟粉碎至500～1000目，备用；
B、从步骤A中粉碎好的乙酰胺中按照百分比称取乙酰胺原料，再按照重量百分比加入重质碳酸钙、粘合剂、填充剂、润滑剂，再混合入湿润剂，充分搅拌，得到乙酰胺片剂预混物；
C、将制备好的乙酰胺片剂预混物经整粒机以10～15目筛为准整粒；
D、将步骤C得到的整粒烘干，烘干温度为35～50℃，烘干时间为0.3～1小时；
E、将烘干好的整粒投入压片机调整压片速度及压力，成片包装，即得乙酰胺口服缓释片剂。
本发明的优点在于：
本发明通过改良剂型以及各组分的配比，从而增加家畜给药方式，并降低药物对家畜的刺激，可以瞬间释放全部药物（崩解片剂）也可长效给药（缓蚀剂），从而治疗不同的病症，本发明还可以提供不同浓度的片剂，可以满足市场不同的需求。
1、本发明采用了羟丙基甲基纤维素（HPMC）作为粘合剂，具有很好的粘附性，其成膜性良好，增加了该缓释片剂的粘附力，在机体内能降解，没有毒物质产生。
2、本发明采用了乙酰胺10～35%、重质碳酸钙10～45%、粘合剂5～30%、填充剂2～30%、润滑剂0.01～1%、湿润剂7～10%，按科学比例配制而成的缓释片剂，作为储存形势包埋的药物能缓慢、持续释放，因此能延长药物有效的水平周期，增加持续作用时间。
3、本发明采用了乙酰胺粉碎至500～1000目，其能与其它各成分更好的结合，且分布均匀、大小一致、结合紧密，不会有团聚发生，减少药物的渗漏量。
具体实施方式
实施例1
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂，其特征在于：包括以下按照重量百分比计的组分：
乙酰胺 10%
重质碳酸钙 45%
粘合剂 5%
填充剂 30%
润滑剂 1%
湿润剂 9%。
实施例2
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂，其特征在于：包括以下按照重量百分比计的组分：
乙酰胺 35%
重质碳酸钙 10%
粘合剂 30%
填充剂 15.99%
润滑剂 0.01%
湿润剂 9%。
实施例3
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂，其特征在于：包括以下按照重量百分比计的组分：
乙酰胺 30%
重质碳酸钙 27.5%
粘合剂 30%
填充剂 2%
润滑剂 0.5%
湿润剂 10%。
实施例4
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂，其特征在于：包括以下按照重量百分比计的组分：
乙酰胺 22.5%
重质碳酸钙 45%
粘合剂 17.5%
填充剂 6%
润滑剂 1%
湿润剂 7%。
实施例5
更进一步，在实施例1～3的基础上：
本发明所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素或者羟丙基甲基纤维素（HPMC），其中优选为羟丙基纤维素（HPC）。
本发明所述的填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素（MCC）或者硫酸钙。
本发明所述的润滑剂为硬脂酸镁、氢化植物油或者聚乙二醇。
本发明所述的湿润剂为蒸馏水、乙醇或者HPMC胶浆。
实施例6
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂的制备方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
A、称取一定量乙酰胺，并将其用粉碎机以1000转/分钟粉碎至500目，备用；
B、从步骤A中粉碎好的乙酰胺中按照百分比称取乙酰胺原料，再按照重量百分比加入重质碳酸钙、粘合剂、填充剂、润滑剂，再混合入湿润剂，充分搅拌，得到乙酰胺片剂预混物；
C、将制备好的乙酰胺片剂预混物经整粒机以10目筛为准整粒；
D、将步骤C得到的整粒烘干，烘干温度为35℃，烘干时间为0.3小时；
E、将烘干好的整粒投入压片机调整压片速度及压力，成片包装，即得乙酰胺口服缓释片剂。
实施例7
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂的制备方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
A、称取一定量乙酰胺，并将其用粉碎机以4000转/分钟粉碎至1000目，备用；
B、从步骤A中粉碎好的乙酰胺中按照百分比称取乙酰胺原料，再按照重量百分比加入重质碳酸钙、粘合剂、填充剂、润滑剂，再混合入湿润剂，充分搅拌，得到乙酰胺片剂预混物；
C、将制备好的乙酰胺片剂预混物经整粒机以15目筛为准整粒；
D、将步骤C得到的整粒烘干，烘干温度为50℃，烘干时间为1小时；
E、将烘干好的整粒投入压片机调整压片速度及压力，成片包装，即得乙酰胺口服缓释片剂。
实施例8
一种用于解除家畜氟中毒的药物缓释剂的制备方法，其特征在于：包括以下工艺步骤：
A、称取一定量乙酰胺，并将其用粉碎机以2500转/分钟粉碎至750目，备用；
B、从步骤A中粉碎好的乙酰胺中按照百分比称取乙酰胺原料，再按照重量百分比加入重质碳酸钙、粘合剂、填充剂、润滑剂，再混合入湿润剂，充分搅拌，得到乙酰胺片剂预混物；
C、将制备好的乙酰胺片剂预混物经整粒机以13目筛为准整粒；
D、将步骤C得到的整粒烘干，烘干温度为42.5℃，烘干时间为0.65小时；
E、将烘干好的整粒投入压片机调整压片速度及压力，成片包装，即得乙酰胺口服缓释片剂。
实施例9
将4Kg乙酰胺在粉碎机内以2000转/分钟粉碎，称取3.2Kg重质碳酸钙、2.8KgHPMC、0.8Kg2%HPMC胶浆、0.06Kg硬脂酸镁充分搅拌混合，经整粒机整粒后得乙酰胺片剂组合物，将烘箱内50℃烘烤30分钟，将原料倒入压片机调节转速及压力后成片，即得乙酰胺口服片剂。
实施例10
将4Kg乙酰胺在粉碎机内以2000转/分钟粉碎，称取1.3Kg重质碳酸钙、1.7Kg HPMC、0.64Kg 2%HPMC胶浆、0.08Kg硬脂酸镁充分搅拌混合，经整粒机整粒后得乙酰胺片剂组合物，将烘箱内50℃烘烤30分钟，将原料倒入压片机调节转速及压力后成片，即得乙酰胺口服片剂。
实施例11
药物剂量与重量检查
对本发明实施例中所制备的片剂药物剂量与重量进行了测定，该药物每片有效成分含量范围在200mg±5mg（实施例9）与400mg±7mg（实施例10）。随机取出压片前中后三期药品各100片，进行称重，片重均在0.505±0.02g（实施例9）与0.65±0.04g之间。
实施例12
缓释片剂崩解度的测定
按照《中国药典》2000年版二部附录X A崩解时限检查法。测定时，除另有规定外，取样品6片，分别置于吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查。肠溶片先在盐酸溶液（9→1000）中检查2h，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；继将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管各加入挡板一块，再按上述方法在磷酸缓冲液（pH6.8）中进行检查，1小时内应全部崩解。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。结果表明，所有测试药片均在50 min 左右开始溶出，具有缓释作用，结果见表1。
表1. 解氟灵缓释片剂崩解度的测定
实施例13
药物安全性评价
（1）小鼠试验：57 mg/kg(小鼠经口)，观察其毒性反应，结果见表2。
表2.小鼠毒性试验结果
（2）绵羊羊本动物试验：
取体重为15～25Kg绵羔羊（10月龄～12月龄），雌雄各半，随机分为6组（每组6只），分别给予羔羊口服安慰剂4片（阴性对照组），本发明药物组合物200mg/片、400mg/片各4片，药物口服完毕后，给其他5组（除去阴性对照组）羔羊每天饲喂NaF 441.99mg（中毒量）。连续观察2个月，期间多次测定各动物血氟、尿氟含量。试验组羔羊牙齿等未发生病理变化，处死解剖后，观察动物内脏器官病理变化，实验结果表明，乙酰胺缓释片剂能有效抑制过量的氟对动物各器官的损伤；阳性组羔羊早期出现的临床症状为血氟、尿氟含量超标，后期出现氟斑牙和氟骨症等症状，解剖后内脏器官呈明显病理变化，结果见表3。
表3 绵羊毒性试验结果
实施例14
半数致死量（LD50）或最大耐受量试验：
预试验：选体重18～20g的健康小鼠30只，雌性各半，采用递加法预试验确定小鼠LD100和LD0值为300mg/Kg和11000mg/Kg。正式试验将分成10个组进行，计算各组剂量用公式r=(n-1)计算。
其中：n为微分组数；
b为预实验LD100的剂量；
a为预实验LD0的剂量；
则各组剂量分别是a、ar、ar2、ar3、ar4……b。
确定LD50：选体重18～20g的健康小鼠200只，雌性各半，随机分成20组，每组10只，1～10组为试验组，禁食，不禁水12～16小时后，将本发明中200mg/片的药物，按1.15∶1的等比级数设为461.83、530.50、609.39、700.00、804.00、923.80 mg/kg 6个体重剂量组灌胃。对照组按对应试验组的剂量灌服安慰剂。口服完毕后观察7天，记录出现的症状及死亡数，通过解剖中毒死亡小鼠，观察各组织器官病变，得出死亡率，按改良寇氏法公式LD50＝log-1 [Xm?i(∑p?0.5)]，计算出LD50。
其中：Xm为最大剂量组剂量的对数；
i为相邻两组高剂量与低剂量之比的对数；
P为各组动物的死亡率，用小数表示；
∑p为各组动物死亡率的总和。
表4.半数致死量（LD50）或最大耐受量试验
按上述试验方法，通过腹腔注射、皮下注射等途径，计算出200mg/片的该药物组合物对小白鼠的LD50分别为10300、10000mg/kg；围产期毒性试验：孕兔（6～8天）灌胃TDL01300～3900 mg/kg；长期致癌试验：小鼠灌胃1年TDL0517000 mg/kg，大鼠灌胃1年TDL0431000mg/kg。乙酰胺大部分以原形排泄，家兔口服1.5～5g时，24小时内排泄62%原形。