一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102552240 A (43)申请公布日 2012.07.11 CN 102552240 A *CN102552240A* (21)申请号 201210000250.6 (22)申请日 2011.01.11 201110004638.9 2011.01.11 A61K 31/352(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 中山大学 地址 510275 广东省广州市新港西路 135 号 (72)发明人 蔡大可 黄民 金晶 毕惠嫦 古练权 (74)专利代理。

2、机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 陈卫 (54) 发明名称 一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物 组合物及其应用 (57) 摘要 本申请是针对申请号为 201110004638.9， 申 请日为 2011 年 1 月 11 日， 名称为 “一种提高紫杉 醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用” 的发明专利申请的分案申请。本发明公开了一种 提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及 其应用。本发明还公开了含有上述复方药物组合 物和紫杉醇单体化合物的药物组合物。本发明复 方药物组合物可以用于提高紫杉醇的口服生物利 用度， 用于制备抗癌药物时， 可以提高紫杉醇的抗 癌效果。

3、。 本发明复方药物组合物中， 紫杉醇为抗癌 的主要成分， 中药提取单体化合物通过抑制紫杉 醇的首关效应， 从而提高紫杉醇的口服生物利用 度和抗癌效果。 实验研究表明， 本发明复方药物组 合物制备成口服药， 可以提高口服后的紫杉醇血 药浓度和抗肿瘤效果。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 1/1 页 2 1. 一种提高紫杉醇口服生物利用度的药物， 其特征在于为山奈酚的提取单体化合物。 2. 一种包含紫杉醇的药物组合物， 其特征在于所述药物组合物包括紫杉。

4、醇单体化合物 和权利要求 1 所述的提高紫杉醇口服生物利用度的药物。 3. 根据权利要求 2 所述的包含紫杉醇的药物组合物， 其特征在于所述紫杉醇单体化合 物和中药提取单体化合物的质量比为 1:1100。 4. 根据权利要求 3 所述的包含紫杉醇的药物组合物， 其特征在于所述组合物通过常规 方法， 加上辅料， 制备成为口服剂型。 5. 根据权利要求 4 所述的包含紫杉醇的药物组合物， 其特征在于所述口服剂型为片 剂、（软） 胶囊剂、 丸剂、 口服液体制剂、 糖浆剂、 颗粒剂、 散剂、 膏剂、 滴丸剂、 缓释制剂或控释 制剂。 6. 权利要求 1 所述的药物在提高紫杉醇口服生物利用度中的应用。 。

5、7. 权利要求 1 所述的药物在提高紫杉醇的抗癌率中的应用。 8. 权利要求 2 所述的包含紫杉醇的药物组合物在制备预防或治疗癌症疾病中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102552240 A 2 1/6 页 3 一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应 用 技术领域 0001 本申请是针对申请号为 201110004638.9， 申请日为 2011 年 1 月 11 日， 名称为 “一 种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物及其应用” 的发明专利申请的分案申请。 本发明涉及药物组合物领域， 具体涉及一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物 及其应用。 背景技术 0002 。

6、紫杉醇作为一种具有特殊机制的化疗抗癌药物， 在临床上运用于治疗多种恶性肿 瘤， 例如卵巢癌、 子宫颈癌、 乳腺癌、 喉癌、 食道癌等。目前临床上使用的紫杉醇制剂为注射 剂， 由于紫杉醇在水中溶解度很低， 现在使用的注射剂大部分采用聚氧乙烯蓖麻油 / 无水 乙醇 （1 ： 1， v/v） 作为辅料来提高紫杉醇的溶解度， 使用前用葡萄糖或生理盐水溶液稀释 （杨涛， 吴宗群 . 抗肿瘤紫杉醇的实验与临床应用进展 . 大连医科大学学报， 2007,29（2） ： 197-199、 唐福山， 焦海胜， 原凌燕等 . 紫杉醇制剂用进展 . 兰州大学学报， 2005,31（2） ： 97-99） 。但是这种。

7、注射剂因含有较大量的聚氧乙烯蓖麻油， 在体内降解时释放组胺会引起 较严重的过敏反应。 过敏反应根据临床表现可分为轻度过敏反应、 严重过敏反应、 超敏反应 （即过敏性休克） 以及其他症状。轻度过敏反应一般表现为皮肤潮红、 荨麻疹、 皮疹， 全身蚁 走感 ； 严重过敏反应一般表现为低血压、 心动过速、 胸闷、 哮喘、 呼吸困难 ； 过敏性休克一般 表现为面色苍白、 口唇发绀、 大汗淋漓、 四肢湿冷、 无法测得血压及脉搏甚至心跳、 呼吸停止 等症状 ； 此外， 还有血管肿痛、 胸部和四肢疼痛等其他症状 （刘朝晖 ; 曾聪彦 ; 79 例紫杉醇 注射液致过敏反应文献分析 . 中国药物应用与监测， 20。

8、10,7（2） ： 100-102） 。紫杉醇注射 液的过敏反应阻碍其临床应用。 0003 紫杉醇的口服生物利用度低， 是阻碍紫杉醇口服制剂的开发研究的重要原因。随 着研究的深入， 发现紫杉醇口服生物利用度低的原因除了其水溶性差之外， 紫杉醇作为肠 道一种运转外排蛋白 P-glycoprotein（P-gp） 的底物是降低其口服生物利用度的另一个重 要原因。P-gp 的外排泵作用使紫杉醇吸收入血减少。因此， 运用 P-gp 抑制剂提高紫杉醇 的口服生物利用度已经被广泛运用， 但是目前所用的 P-gp 抑制剂均为药效的化合物单体， 对于癌症病人的运用具有局限性。例如， 环孢素 A（CsA） 是一。

9、种免疫抑制剂， 同时为 P-gp 的底物， 能够有效提高紫杉醇的口服生物利用度， 但是由于 CsA 具有一定的不良反应， 限制 其作为 P-gp 抑制剂的应用。所以， 筛选多种具有临床用途的、 可供选择性的、 低毒副作用的 P-gp 抑制剂是突破该技术瓶颈的重要科研工作。 0004 同时， 细胞色素 P450（CYP）是紫杉醇的代谢酶， 其中 CYP2C,3A 亚型为主要的 代谢酶 （Jennifer Spratlin, Michael B. Sawyer; Pharmacogenetics of paclitaxel metabolism. Oncology/Hematology, 2007。

10、,(61)222-229） 。在口服吸收过程中， 被胃肠 道和肝脏的 CYP 代谢成 6- 羟基紫杉醇、 3 -p- 羟基紫杉醇 和 6,3 -p- 羟基紫杉 醇， Rahman 等 9 研究表明细胞色素 P450 2C8 (CYP2C8) 主要将紫杉醇代谢成 6- 羟基 说 明 书 CN 102552240 A 3 2/6 页 4 紫杉醇， Cresteil 等 （Cresteil T, Monsarrat B, Alvinerie P, Treluyer JM, Vieira I, Wright M. Taxol metabolism by human liver microsomes: 。

11、identification of cytochrome P450 isozymes involved in its biotransformation. Cancer Res 1994;54(2):38692） 细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 主要对应 3 -p- 羟基紫杉醇的代谢， Harris等 （Harris JW, Rahman A, Kim BR, Guengerich FP, Collins JM. Metabolism of taxol by human hepatic microsomes and liver slices: participation of c。

12、ytochrome P450 3A4 and an unknown P450 enzyme. Cancer Res 1994;54(15):402635） 发现细胞 色素 P450 3A4 (CYP3A4) 仅参与 3 -p- 羟基紫杉醇的代谢， 并没有参与 6- 羟基紫杉醇的 代谢过程。虽然其代谢产物各异， 但是均为羟基化代谢产物。3 种主要代谢产物对于肿瘤 细胞没有细胞毒性， 但是对于人类骨髓细胞具有细胞毒性 （Henningsson A, Karlsson MO, Vigano L, Gianni L, Verweij J, Sparreboom A. Mechanism-based p。

13、harmacokinetic model for paclitaxel. J Clin Oncol 2001;19(20):406573） 。 0005 Baker SD 等 （Baker SD, Verweij J, Rowinsky EK, et al. Role of body surface area in dosing of investigational anticancer agents in adults, 1991 2001. J Natl Cancer Inst 2002;94(24):18838） 报道， 紫杉醇代谢主要由氧化代谢和胆 汁排泄， 只有 5-10% 的紫杉醇。

14、是通过肾脏消除的。 0006 综上所述， 口服吸收紫杉醇的主要问题集中在 P-gp 介导的外排和细胞色素 P450 的氧化代谢， 换言之， 首关效应中的胃肠道、 肝脏和胆是紫杉醇口服生物利用度低的相关器 官。所以有效提高紫杉醇生物利用度， 关键在于有效抑制肠道、 肝脏和胆中相关的 P-gp 亚 型和 CYP 亚型。所以运用细胞吸收模型和整体动物实验研究有效低毒的抑制剂才能从根本 上解决紫杉醇口服吸收的问题。随着中药在临床方面研究的深入， 中药单体作为 P-gp、 CYP 抑制剂或者诱导剂的运用， 具有其低毒副作用的特点， 有利于与紫杉醇配伍组合成单体复 方口服制剂。但是未见中药单体与紫杉醇配伍。

15、制成机理明确的复方制剂 （药物组合物） 的报 道。 发明内容 0007 本发明的目的在于根据现有的口服吸收紫杉醇中存在的生物利用度低等问题， 提 供一种可以提高紫杉醇口服生物利用度、 减少首关效应时对紫杉醇代谢的、 具有低毒副作 用的、 可提高血药浓度的复方药物组合物。 0008 本发明还有一个目的在于提供含有上述可以复方药物组合物的紫杉醇药物。 0009 本发明另一目的在于提供上述复方药物组合物的应用。 0010 本发明上述目的通过以下技术方案予以实现 ： 一种提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物， 包括中药提取单体化合物， 所述 中药提取单体化合物为五味子甲素、 五味子醇乙和胡椒碱、 。

16、柚皮素、 芹菜素、 染料木素、 鹰嘴 豆素、 黄芩素、 山奈酚、 儿茶素、 姜黄素、 水飞蓟素、 大黄素、 绿原酸、 甘草酸、 补骨脂素、 淫羊 藿苷元中的两种以上的混合物。 0011 一种含有上述复方药物组合物和紫杉醇单体化合物的药物组合物， 所述紫杉醇单 体化合物和中药提取单体化合物的质量比为 1:1100， 加工成为口服制剂。 0012 紫杉醇的分子式 ： C47H51NO14 说 明 书 CN 102552240 A 4 3/6 页 5 化学名 ： 5， 20- 环氧 -1， 2， 4， 7， 10， 13- 六羟基紫杉烷 -11- 烯 -9- 酮 -4， 10- 二乙酸酯 -2- 苯。

17、甲酸酯 -13（2 R， 3 S） -N- 苯甲酰 -3- 苯基异丝氨酸酯 理化性质 ： 白色结晶体粉末。无臭， 无味。不溶于水， 易溶于氯仿、 丙酮等有机溶剂。 0013 本发明通过 MDR1-MDCK 细胞模型筛选具有 P-gp 抑制作用的中药单体， 并通过 ATPase 的表达初步阐明其作用机理， 通过大鼠在体实验研究其药物两两组合后的血药浓 度， 最后进行裸鼠实验研究药物组合的抗肿瘤药效筛选 ； 最终， 经过多次筛选确定以下具有 提高紫杉醇口服生物利用度和抗肿瘤活性的药物 ： 五味子醇乙、 五味子甲素、 胡椒碱、 柚皮 素、 芹菜素、 染料木素、 鹰嘴豆素、 黄芩素、 山奈酚、 儿茶素。

18、、 姜黄素、 水飞蓟素、 大黄素、 绿原 酸、 甘草酸、 补骨脂素、 淫羊藿苷元等。 0014 本发明提高紫杉醇口服生物利用度的复方药物组合物可以用于提高紫杉醇口服 生物利用度， 还可以用于提高紫杉醇的抗癌效果。 0015 本发明通过将上述复方药物组合物与紫杉醇单体化合物结合， 制备成为抗癌药， 可以用于预防或治疗癌症疾病。 0016 与现有技术相比， 本发明具有如下有益效果 ： 本发明不但通过中药单体组合有效提高紫杉醇的口服生物利用度， 而且提高其抗肿瘤 活性。 0017 首先， 经过双向转运方法研究中药单体在P-gp高表达的MDR1-MDCK细胞模型的 活性， 并通过western blo。

19、t 技术测定P-gp ATPase的表达， 根据其对ATPase活性将中药单 体分类为 P-gp 抑制或者调控剂 ； 再通过其在体大鼠实验研究其抑制首关效应， 在研究中发 现， 与口服紫杉醇对照组相比， 中药单体配伍后， 紫杉醇的 Cmax、 AUC 等药动学指标均显著提 高， 说明其具有抑制首关效应的作用， 增加紫杉醇的口服吸收。 在证实其具有首关效应抑制 作用后， 运用负瘤裸鼠实验研究组合物的药效， 结果表明， 紫杉醇配伍中药单体后， 比单独 口服紫杉醇具有更显著的抑制肿瘤作用。 0018 毒性研究表明， 与紫杉醇注射剂对比， 组合物 （紫杉醇配伍中药单体） 的死亡率、 体 重等指标具有显。

20、著优势， 说明药物组合的毒副作用低。 0019 本发明的药物组合， 可以通过 2 个或以上的中药单体配伍紫杉醇或者其提取物增 强其口服生物利用度。 0020 本发明的口服制剂可以是口服液、 片剂、 胶囊剂、 颗粒， 本发明的药物的原料药 （紫 杉醇及上述各种活性物质） 可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料， 如崩解剂、 粘合 剂、 润滑剂、 助流剂等制备成口服制剂。 0021 本发明筛选不同的药物组合， 由于其作用机理相对明确和组合的多样性， 能够灵 活根据不同癌症和相关症候选择适合的药物组合， 有利于本发明在临床运用的推广。 具体实施方式 0022 以下结合实施例来进一步解释本发明， 但。

21、实施例并不对本发明做任何形式的限 定。 0023 实施例 1 药效实验 MDR1-MDCK 细胞模型实验结果 ： 用 UPLC-MS/MS 测定在不同浓度中药单体的作用下， 浓度为 lM 的紫杉醇经 说 明 书 CN 102552240 A 5 4/6 页 6 MDRI-MDCKII 单层细胞转运至 AP 面的浓度。BL-AP 转运表观渗透系数 Papp值见表 1。实验 结果表明， 各种中药单体具有一定的抑制紫杉醇外排。 0024 表 1 各种中药单体的渗透系数 中药成分联合紫杉醇口服给药对人肺癌 A549 细胞裸鼠移植瘤瘤重的影响 : 给药结束后， 各用药组瘤重均低于对照组， 结果见表2、 。

22、3。 除紫杉醇混悬液灌胃组外， 其 余各组的瘤重与对照组相比均有显著性差异。 0025 表 2 裸鼠实验肿瘤肿瘤及抑制率 说 明 书 CN 102552240 A 6 5/6 页 7 表 3 裸鼠给药前后体重变化 实施例 2 胶囊剂的制备 各原料药的比例 ： 紫杉醇 10 克 甘草酸 10 克 制备方法 ： 药物组合混合均匀后， 采用 “递加混合法” 与 1980 克淀粉混合的加入适量淀粉搅拌， 添 加适量滑石粉， 混匀， 装胶囊制成胶囊剂， 共制成胶囊 2000 粒。 0026 实施例 3 颗粒的制备 各原料药的比例 ： 紫杉醇 10 克 甘草酸 10 克 制备方法 ： 药物组合混合均匀后，。

23、 采用 “递加混合法” 与 1980 克淀粉混合的加入适量淀粉搅拌， 制 粒， 干燥， 制成颗粒， 分装成 2000 袋。 0027 实施例 4 片剂的制备 各原料药的比例 ： 紫杉醇 10 克 甘草酸 10 克 制备方法 ： 步骤 1) 3) 同实施例 1 ； 说 明 书 CN 102552240 A 7 6/6 页 8 药物组合混合均匀后， 采用 “递加混合法” 与 1980 克淀粉混合的加入适量淀粉搅拌， 添 加适量滑石粉、 硬脂酸镁， 压片机压片， 制成 4000 片。 0028 实施例 5 胶囊剂的制备 将实施例 1 中的甘草酸的用量调整为 20 克， 其余同实施例 1。 0029 实施例 6 胶囊剂的制备 将实施例 1 中的甘草酸的用量调整为 200 克， 其余同实施例 1。 说 明 书 CN 102552240 A 8 。