一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201110350921.7 (22)申请日 2011.11.08 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 102406820 A (43)申请公布日 2012.04.11 (73)专利权人 天津中新药业集团股份有限公司 第六中药厂 地址 300401 天津市北辰区青光北 (72)发明人 刘丹 刘俊静 佟永领 (74)专利代理机构 天津市北洋有限责任专利代 理事务所 12201 代理人 陆艺 (51)Int.Cl. A61K 36/8966(2006.01) A61K 9。

2、/20(2006.01) A61P 11/14(2006.01) A61P 11/10(2006.01) 审查员 束云 (54)发明名称 一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种治咳川贝枇杷滴丸的制 备方法， 步骤为： (1)称取原料； (2)将枇杷叶加水 煎煮， 滤过， 浓缩至清膏， 加入乙醇， 充分搅拌， 静 置， 取上清液， 备用； (3)将平贝母粉碎， 与桔梗和 水半夏用乙醇热回流提取， 滤过， 滤液与步骤(2) 获得的上清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至清膏， 放 冷至室温， 加入丁酮萃取， 回收丁酮并浓缩至稠 膏； 将基质加热熔化， 加入稠膏， 搅拌均匀， 加入。

3、 薄荷脑混合均匀， 滴制成滴丸。 本发明的滴丸， 药 物含量高， 体积小， 溶解速度快， 采用舌下给药的 方式， 能有效地避免首过效应， 无胃肠道产生刺 激的副作用。 不含糖、 利于定量服用， 利于贮存和 运输等特点。 权利要求书1页 说明书5页 CN 102406820 B 2017.05.24 CN 102406820 B 1.一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 其特征是由下述步骤组成： (1)称取原料： 枇杷叶6 8g、 桔梗6g、 水半夏20g、 平贝母7g和薄荷脑0.15g； (2)将枇杷叶加水煎煮1-3次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的1-20倍， 煎煮时 间为1-5小时，。

4、 合并滤液， 浓缩至在50-100相对密度为1.001.50的清膏， 加入所述清膏 体积1-5倍的乙醇， 充分搅拌， 静置4-20小时， 取上清液， 备用； (3)将所述平贝母粉碎， 与所述桔梗和水半夏用乙醇热回流提取1-3次， 滤过， 每次乙醇 的加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的3-10倍， 提取时间为1-3小时； 滤液与步骤(2)获 得的上清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在50-100相对密度为1.001.50的清膏， 放冷至室 温， 加入丁酮萃取1-6次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的1-10倍， 合并萃取液， 回收丁酮并浓缩至在50-100相对密度为1.001.50的稠。

5、膏； 将相当所述稠膏质量1-20倍 的基质加热使全部熔化， 加入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即 得。 2.根据权利要求1所述的一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 其特征是所述步骤(2) 为： 将枇杷叶加水煎煮2次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的3-8倍， 煎煮时间为2-4 小时， 合并滤液， 浓缩至在60-75相对密度为1.30的清膏， 加入所述清膏体积3倍的乙醇， 充分搅拌， 静置6-10小时， 取上清液， 备用。 3.根据权利要求1所述的一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 其特征是所述步骤(3) 为： 将所述平贝母粉碎， 与桔梗和水半夏用乙醇热回。

6、流提取2次， 滤过， 每次乙醇的加入质量 是平贝母、 桔梗和水半夏质量的5-7倍， 提取时间为2小时； 滤液与步骤(2)获得的上清液合 并， 回收乙醇， 并浓缩至在60-75相对密度为1.30的清膏， 放冷至室温， 加入丁酮萃取2-4 次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的3-5倍， 合并萃取液， 回收丁酮并浓缩至在 60-75相对密度为1.30的稠膏； 将相当所述稠膏质量10倍的基质加热使全部熔化， 加入所 述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即得。 4.根据权利要求1或3所述的一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 其特征是所述基质为 聚乙二醇-4000和聚乙二。

7、醇-6000至少一种。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 102406820 B 2 一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种中药制剂的制备方法， 特别是涉及一种治咳川贝枇杷滴丸制备方 法。 背景技术 0002 治咳川贝枇杷露是由中药原料： 枇杷叶、 桔梗、 水半夏、 平贝母流浸膏和薄荷脑制 备而成。 具有镇咳祛痰功能。 用于感冒及支气管炎引起的咳嗽。 它的配方是： 枇杷叶68g、 桔 梗6g、 水半夏20g、 平贝母流浸膏7ml、 薄荷脑0.15g， 制备方法是： 以上五味， 取枇杷叶、 桔梗、 水半夏加水煎煮二次， 滤过， 合并滤液， 浓缩至适量， 加入防。

8、腐剂， 滤过， 加入蔗糖682g， 依次 加入平贝母流浸膏及薄荷脑， 加水调至1000ml， 摇匀， 即得。 0003 上述提取方法不能充分地将有效成分提取出来， 从而影响药效的发挥， 也直接影 响着治疗效果。 上述剂型存在的不足在于： 治咳川贝枇杷露在服用后存在着肝脏首过效应， 生物利用度较低， 从而影响药效的发挥， 也直接影响着治疗效果， 制剂中含糖， 不利于血糖 高的患者服用， 患者服用剂量大， 不宜定量， 并存在贮存、 运输条件要求高的不足。 发明内容 0004 本发明的目的是克服现有技术中的不足， 提供一种治咳川贝枇杷滴丸制备方法。 0005 本发明的技术方案概述如下： 0006 一。

9、种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 由下述步骤组成： 0007 (1)称取原料： 枇杷叶68g、 桔梗6g、 水半夏20g、 平贝母7g和薄荷脑0.15g； 0008 (2)将枇杷叶加水煎煮1-3次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的1-20倍， 煎 煮时间为1-5小时， 合并滤液， 浓缩至在50-100相对密度为1.001.50的清膏， 加入所述 清膏体积1-5倍的乙醇， 充分搅拌， 静置4-20小时， 取上清液， 备用； 0009 (3)将所述平贝母粉碎， 与所述桔梗和水半夏用乙醇热回流提取1-3次， 滤过， 每次 乙醇的加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的3-10倍， 提取时间为1-。

10、3小时； 滤液与步骤 (2)获得的上清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在50-100相对密度为1.001.50的清膏， 放 冷至室温， 加入丁酮萃取1-6次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的1-10倍， 合并 萃取液， 回收丁酮并浓缩至在50-100相对密度为1.001.50的稠膏； 将相当所述稠膏质 量1-20倍的基质加热使全部熔化， 加入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成 1000丸， 即得。 0010 步骤(2)优选的是： 将枇杷叶加水煎煮2次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量 的3-8倍， 煎煮时间为2-4小时， 合并滤液， 浓缩至在60-75相对密度为1。

11、.30的清膏， 加入所 述清膏体积3倍的乙醇， 充分搅拌， 静置6-10小时， 取上清液， 备用。 0011 步骤(3)优选的是： 将所述平贝母粉碎， 与桔梗和水半夏用乙醇热回流提取2次， 滤 过， 每次乙醇的加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的5-7倍， 提取时间为2小时； 滤液与 步骤(2)获得的上清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在60-75相对密度为1.30的清膏， 放冷至 说 明 书 1/5 页 3 CN 102406820 B 3 室温， 加入丁酮萃取2-4次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的3-5倍， 合并萃取 液， 回收丁酮并浓缩至在60-75相对密度为1.30的稠膏；。

12、 将相当所述稠膏质量10倍的基质 加热使全部熔化， 加入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即得。 0012 所述基质为聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000至少一种。 0013 用本发明的方法制备的治咳川贝枇杷滴丸， 克服了现有技术制剂的缺陷。 用本发 明的提取方法提取的原料制成的滴丸的药物含量高， 体积小， 溶解速度快， 采用舌下给药的 方式， 能使药物有效成分不经胃肠道和肝脏而通过舌下黏膜直接吸收并进入循环系统， 有 效地避免了现有制剂的首过效应， 无胃肠道产生刺激的副作用。 另外由于预先使药物的活 性成分与基质熔融为一体并形成液态， 使得药物面积大大增加，。

13、 本发明生产成本比较低， 可 以使患者的用药成本降低， 有利于提高广大患者的就医能力， 也有利于提高社会的总体健 康水平。 0014 用本发明的提取方法提取的原料制成的滴丸， 其药物剂量小含量高， 服用、 携带方 便、 疗效好、 不含糖、 利于定量服用， 利于贮存和运输。 具体实施方式 0015 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明， 下述说明是为了使本领域的技术人 员更好的理解本发明， 但不以任何方式限制本发明。 0016 实施例1 0017 一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 是由下述步骤组成： 0018 (1)称取原料： 枇杷叶68g、 桔梗6g、 水半夏20g、 平贝母7g和薄荷脑0.。

14、15g； 0019 (2)将枇杷叶加水煎煮2次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的6倍， 煎煮时 间为3小时， 合并滤液， 浓缩至在70相对密度为1.30的清膏， 加入所述清膏体积3倍的乙 醇， 充分搅拌， 静置8小时， 取上清液， 备用。 0020 (3)将所述平贝母粉碎， 与桔梗和水半夏用乙醇热回流提取2次， 滤过， 每次乙醇的 加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的6倍， 提取时间为2小时； 滤液与步骤(2)获得的上 清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在70相对密度为1.30的清膏， 放冷至室温， 加入丁酮萃取3 次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的4倍， 合并萃取液， 回收。

15、丁酮并浓缩至在70 相对密度为1.30的稠膏； 将相当所述稠膏质量10倍的聚乙二醇-6000加热使全部熔化， 加 入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即得。 0021 在上述制成的滴丸的表面包薄膜衣， 薄膜衣的材料为欧巴代。 0022 实施例2 0023 一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 是由下述步骤组成： 0024 (1)称取原料： 枇杷叶6 8g、 桔梗6g、 水半夏20g、 平贝母7g和薄荷脑0.15g； 0025 (2)将枇杷叶加水煎煮2次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的8倍， 煎煮时 间为2小时， 合并滤液， 浓缩至在60相对密度为1.30的。

16、清膏， 加入所述清膏体积3倍的乙 醇， 充分搅拌， 静置10小时， 取上清液， 备用。 0026 (3)将所述平贝母粉碎， 与桔梗和水半夏用乙醇热回流提取2次， 滤过， 每次乙醇的 加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的5倍， 提取时间为2小时； 滤液与步骤(2)获得的上 清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在60相对密度为1.30的清膏， 放冷至室温， 加入丁酮萃取2 说 明 书 2/5 页 4 CN 102406820 B 4 次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的3倍， 合并萃取液， 回收丁酮并浓缩至在60 相对密度为1.30的稠膏； 将相当所述稠膏质量10倍的聚乙二醇-4000加热使。

17、全部熔化， 加 入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即得。 0027 实施例3 0028 一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 是由下述步骤组成： 0029 (1)称取原料： 枇杷叶6 8g、 桔梗6g、 水半夏20g、 平贝母7g和薄荷脑0.15g； 0030 (2)将枇杷叶加水煎煮2次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的3倍， 煎煮时 间为4小时， 合并滤液， 浓缩至在75相对密度为1.30的清膏， 加入所述清膏体积3倍的乙 醇， 充分搅拌， 静置6小时， 取上清液， 备用。 0031 (3)将所述平贝母粉碎， 与桔梗和水半夏用乙醇热回流提取2次， 滤过，。

18、 每次乙醇的 加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的7倍， 提取时间为2小时； 滤液与步骤(2)获得的上 清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在75相对密度为1.30的清膏， 放冷至室温， 加入丁酮萃取4 次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的5倍， 合并萃取液， 回收丁酮并浓缩至在75 相对密度为1.30的稠膏； 将相当所述稠膏质量10倍的聚乙二醇-6000加热使全部熔化， 加 入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即得。 0032 实施例4 0033 一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 是由下述步骤组成： 0034 (1)称取原料： 枇杷叶6 8g、 桔梗6g。

19、、 水半夏20g、 平贝母7g和薄荷脑0.15g； 0035 (2)将枇杷叶加水煎煮1次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的20倍， 煎煮时 间为1小时， 合并滤液， 浓缩至在50相对密度为1.00的清膏， 加入所述清膏体积1倍的乙 醇， 充分搅拌， 静置4小时， 取上清液， 备用； 0036 (3)将所述平贝母粉碎， 与所述桔梗和水半夏用乙醇热回流提取1次， 滤过， 每次乙 醇的加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的10倍， 提取时间为1小时； 滤液与步骤(2)获得 的上清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在100相对密度为1.00的清膏， 放冷至室温， 加入丁酮 萃取6次， 每次丁酮的加。

20、入体积是被萃取的清膏体积的10倍， 合并萃取液， 回收丁酮并浓缩 至在100相对密度为1.00的稠膏； 将相当所述稠膏质量1倍的聚乙二醇-4000加热使全部 熔化， 加入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即得。 0037 实施例5 0038 一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法， 是由下述步骤组成： 0039 (1)称取原料： 枇杷叶6 8g、 桔梗6g、 水半夏20g、 平贝母7g和薄荷脑0.15g； 0040 (2)将枇杷叶加水煎煮3次， 滤过， 每次水的加入质量为枇杷叶质量的1倍， 煎煮时 间为5小时， 合并滤液， 浓缩至在100相对密度为1.50的清膏， 加入。

21、所述清膏体积5倍的乙 醇， 充分搅拌， 静置20小时， 取上清液， 备用； 0041 (3)将所述平贝母粉碎， 与所述桔梗和水半夏用乙醇热回流提取3次， 滤过， 每次乙 醇的加入质量是平贝母、 桔梗和水半夏质量的3倍， 提取时间为3小时； 滤液与步骤(2)获得 的上清液合并， 回收乙醇， 并浓缩至在50相对密度为1.50的清膏， 放冷至室温， 加入丁酮 萃取1次， 每次丁酮的加入体积是被萃取的清膏体积的1倍， 合并萃取液， 回收丁酮并浓缩至 在50相对密度为1.50的稠膏； 将相当所述稠膏质量20倍的基质(基质为： 质量比为1 1的 聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000混合物)加热使全部熔化。

22、， 加入所述稠膏， 搅拌均匀， 加入 说 明 书 3/5 页 5 CN 102406820 B 5 薄荷脑混合均匀， 滴制成1000丸， 即得。 0042 实施例6药效学实验 0043 (1)小鼠氨水法镇咳实验： 0044 取健康无伤小鼠75只， 雌雄各半， 随机分成五组， 每组15只， 设对照组、 治咳川贝枇 杷露(简称治咳露)4g生药/kg、 本发明的治咳川贝枇杷滴丸1g生药/kg、 2g生药/kg和4g生 药/kg三个剂量组(实施例1制备)。 按体重分别灌胃给药(10ml/kg)连续五天， 每日一次， 对 照组给予等量的生理盐水。 于末次给药后1小时， 将小鼠置于倒置的500ml烧杯内，。

23、 吸取浓氨 水0.3ml注入一棉球(约重50mg)后， 立即放入烧杯内， 1.5分钟后取出。 观察和记录小鼠自放 入棉球后的咳嗽潜伏期及从第一次咳嗽始3分钟内的咳嗽次数， 进行组间比较(t测验)。 见 表1 0045 表1治咳川贝枇杷滴丸对小鼠的镇咳作用 0046 0047与对照组比较： P0.05，P0.01。 与治咳露比较： ： P0.05， ： P0.01。 0048 结果表明， 治咳川贝枇杷滴丸1g生药/kg、 2g生药/kg和4g生药/kg三个剂量组均能 明显减少小鼠由氨水诱发的咳嗽次数， 其中高、 中剂量组可显著延长小鼠咳嗽潜伏期(P 0.01)。 治咳川贝枇杷滴丸与治咳川贝枇杷露。

24、同等剂量相比， 前者的镇咳作用优于后者(P 0.05和P0.01)。 见表1。 0049 (2)小鼠酚红法祛痰实验： 0050 取健康雄性小鼠50只， 随机分成五组， 每组10只， 设对照组、 氯化铵1g/kg、 治咳川 贝枇杷露(简称治咳露)4g生药/kg和治咳川贝枇杷滴丸2g生药/kg、 4g生药/kg组(实施例1 制备)， 按体重灌胃给药(10ml/kg)连续五天， 每日一次， 氯化铵于实验当天给药一次。 实验 前一天禁食不禁水， 在末次给药后半小时， 小鼠腹腔注射5酚红溶液0.1ml/10gbw。 30分钟 后， 断颈处死动物， 剥离气管， 剪下自甲状软骨下至气管分支处一段气管， 放入。

25、盛有2ml生理 盐水的试管中， 再加0.1ml(1N)氢氧化钠， 充分振荡， 取上清液置U-1100型可示紫外分光光 度计中， 波长546nm处比色， 按照预先绘制的酚红标准曲线， 计算每只小鼠气管酚红排泄量， 进行组间比较(t检验)。 见表2。 0051 表2治咳川贝枇杷滴丸对小鼠的祛痰作用 说 明 书 4/5 页 6 CN 102406820 B 6 0052 0053与对照组比较：P0.05， P0.01。 0054 结果表明， 治咳川贝枇杷滴丸2g生药/kg、 4g生药/kg组与对照比较均能促进小鼠 气管的酚红排泌作用(P0.05和0.01)。 治咳川贝枇杷滴丸与治咳川贝枇杷露同等剂量。

26、比 较， 前者的作用强于后者， 但无显著性。 0055 实施例7药理学实验 0056 毒性试验： 0057 急性毒理实验表明治咳川贝枇杷滴丸小鼠经口途径最大耐受量为216g生药/kg， 故该药生药LD50216g生药/kg， 相当于临床成人日用量的1800倍。 长毒试验结果： 治咳川 贝枇杷滴丸经大鼠口服给药1个月试验研究表明： 未见一般外观毒性变化， 对血液学指标及 生化指标均未见明显影响， 对大鼠主要脏器系数未见明显影响， 对动物主要脏器未发现与 给药有关的病理改变， 对恢复期的各脏器均未造成明显的病理组织学改变。 实验证明本发 明的滴丸安全、 可靠。 0058 经实验， 实施例2-实施例。

27、5的一种治咳川贝枇杷滴丸的制备方法生产的产品的药 效学实验和毒性试验与实施例1的实验结果相似。 0059 实施例8临床实验 0060 200例感冒咳嗽(痰热郁肺型)患者的临床实验研究。 0061 选用了治咳川贝枇杷露作为对照药， 服药方法： 服用实施例1制备的治咳川贝枇杷 滴丸， 每次含服6丸， 每日服3次。 对照组应用治咳川贝枇杷露， 每次服20ml， 每日服3次。 均以 7天为1疗程。 0062 结果表明： 本发明治咳川贝枇杷滴丸(实施例1制备)治疗组100例中， 临床痊愈24 例， 显效31例， 有效32例， 无效13例， 总有效率为87.00； 对照组100例中， 临床痊愈16例， 显 效25例， 有效32例， 无效27例， 总有效率63.00。 0063 临床观察表明， 本发明治咳川贝枇杷滴丸服用方便， 可含化， 吸收迅速， 起效时间 快， 服用量小， 因不含糖， 可用于糖尿病患者的使用。 该药物在观察中未发现不良反应和毒 副作用， 安全可靠。 说 明 书 5/5 页 7 CN 102406820 B 7 。