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1、(10)申请公布号 CN 103479569 A (43)申请公布日 2014.01.01 CN 103479569 A (21)申请号 201310011606.0 (22)申请日 2013.01.14 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 四川喜亚动物药业有限公司 地址 629100 四川省遂宁市蓬溪县西湖路 (72)发明人 蒋勇 吴刚 陶勇 (54) 发明名称 兽用环丙沙星。
2、注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了兽用环丙沙星注射液及其制备 方法。兽用环丙沙星注射液， 由以下组分制备而 成 ：（1）占注射液 0.1-10%（质量 / 体积百分比） 的环丙沙星 ；（2） 起稳定作用的酸 ： 所述起稳定作 用的酸为多羟基酸、 氨基酸或多羟基酸与氨基酸 的混合酸， 所述起稳定作用的酸与环丙沙星的摩 尔质量比为 1.1-6:1 ；（3） 占注射液 0.1-15%（质 量 / 体积百分比） 的吐温 -80 ； 余量注射用水。本 发明兽用环丙沙星注射液， 浓度高、 稳定性好， 用 于动物注射时， 减小了用药体积， 使用更方便， 也 降低了对动物的刺激性。 同时， 本发。
3、明兽用环丙沙 星注射液制备方法简单， 易操作。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103479569 A CN 103479569 A 1/1 页 2 1. 兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 由以下组分制备而成 ： （1） 占注射液 0.1-10%（质量 / 体积百分比） 的环丙沙星 ； （2） 起稳定作用的酸 ： 所述起稳定作用的酸为多羟基酸、 氨基酸或多羟基酸与氨基酸的 混合酸， 所述起稳定作用的酸与环丙沙星的摩尔质量比为 1.1-6:1 ； （3）。
4、 占注射液 0.1-15%（质量 / 体积百分比） 的吐温 -80 ； （4） 余量注射用水。 2. 根据权利要求 1 所述的兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 所述环丙沙星与注射液 的质量 / 体积比为 1-10%。 3. 根据权利要求 2 所述的兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 所述环丙沙星与注射液 的质量 / 体积比为 5-10%。 4. 根据权利要求 1-3 任一所述的兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 所述起稳定作用 的酸与环丙沙星的摩尔质量比为 1.2-3:1。 5. 根据权利要求 1 所述的兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 所述起稳定作用的酸为 多羟基酸。 6. 根据权利要求。
5、 5 所述的兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 所述多羟基酸为葡萄糖 酸、 半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸 ； 所述氨基酸优选为天冬氨酸或谷氨酸。 7.根据权利要求1所述的兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 所述吐温-80的与注射液 的质量 / 体积比为 0.5-5%。 8.根据权利要求7所述的兽用环丙沙星注射液， 其特征在于， 所述吐温-80的与注射液 的质量 / 体积比为 1-3%。 9. 根据权利要求 1-8 任一所述的兽用环丙沙星注射液的制备方法， 包括如下步骤 : 在起稳定性作用的酸中加入环丙沙星， 搅拌， 直至环丙沙星完全溶解， 得溶液 a ； 向溶液 a 中加入吐温 -80， 搅拌均匀，。
6、 加注射用水至定容量， 得到质量 / 体积百分比为 0.1-10% 的环丙沙星注射液 ； 灭菌、 灌装。 10. 根据权利要求 9 所述的兽用环丙沙星注射液的制备方法， 其特征在于， 当所述多羟 基酸为内酯多羟基酸时， 还包在步骤 A 之前用注射用水水解内酯多羟基酸的步骤 ； 所述水 解内酯多羟基酸的步骤具体为， 将注射用水加热至 85-95， 加入多羟基酸内酯， 多羟基酸 内酯水解成游离酸。 权 利 要 求 书 CN 103479569 A 2 1/6 页 3 兽用环丙沙星注射液及其制备方法 0001 技术领域 本发明涉及环丙沙星注射液及其制备方法， 特别涉及兽用环丙沙星注射液及其制备方 法。
7、。 背景技术 0002 目前， 兽用环丙沙星注射液每次的注射用量是每公斤体重 1 5 mL， 对于 50kg 以 上体重的大动物给药的体积非常大。在动物给药途径方面， 特别是中小动物给药途径主要 是肌肉注射而不是静脉输液， 药物体积用量大导致使用不方便甚至要分几次注射， 对动物 刺激性大， 从而动物肌肉注射用药体积用量一般控制在 1-20mL。因此， 高浓度环丙沙星注 射液药物在兽医临床上因为使用方面刺激性小将深受欢迎。但现有的环丙沙星注射液技 术却存在着药物浓度低、 生产工艺复杂， 或高浓度注射液稳定性差的缺点， 比如中国专利 95111851.X 和 EP-OS（欧洲专利说明书） 2147。
8、84 两篇专利文献公开的技术。 0003 中国专利 95111851.X 提供了一种氟喹酮类抗菌药环丙沙星注射液的制备方法， 它直接以盐酸环丙沙星为原料， 与乳酸钠在注射水中反应生成乳酸环丙沙星， 经调节等渗 和溶液 pH 值后， 用注射用水稀释至规定浓度， 再经灭菌过滤、 充惰性气体， 置换出瓶内空 气、 密封等常规处理， 制得符合药典规定质量标准的环丙沙星注射液。 但该发明提供的环丙 沙星注射液浓度低， 生产工艺复杂。 0004 从 EP-OS（欧洲专利说明书） 214784 知道， 约 0.01-0.5% 的环丙沙星水溶性输液中 加入起稳定作用的酸。该文献中特别提到乳酸是优选的酸。但该发。
9、明提供的乳酸环丙沙星 注射液浓度也很低。 发明内容 0005 本发明的目的在于克服现有技术中兽用环丙沙星注射液药物浓度低或药物不稳 定的不足， 提供稳定的、 高浓度的兽用环丙沙星注射液。 0006 为了实现上述发明目的， 本发明提供了以下技术方案 ： 兽用环丙沙星注射液， 由以下组分混合而成 ： （1） 占注射液 0.1-10%（质量 / 体积百分比） 的环丙沙星 ； （2） 起稳定作用的酸 ： 所述起稳定作用的酸为多羟基酸、 氨基酸或多羟基酸与氨基酸的 混合酸， 所述起稳定作用的酸与环丙沙星的摩尔质量比为 1.1-6:1 ； （3） 占注射液 0.1-15%（质量 / 体积百分比） 的吐温 。
10、-80 ； （4） 余量注射用水。 0007 本发明兽用环丙沙星注射液中， 环丙沙星以多羟基酸盐、 氨基酸盐或多羟基酸与 氨基酸的混合酸盐形式存在。 0008 本发明兽用环丙沙星注射液， 经过发明人长期的理论研究和实验探究， 选择使用 本发明所述的起稳定性作用的酸与吐温 -80 按本发明所述比例复配使用， 意外地发现得到 的兽用环丙沙星注射液具有环丙沙星浓度高、 稳定性好的优点。 对于这样显著的进步， 发明 说 明 书 CN 103479569 A 3 2/6 页 4 人分析其原因可能是因为， 本发明所述其稳定性作用的酸与环丙沙星反应形成络合物增加 了环丙沙星的溶解度， 同时吐温 -80 在络。
11、合物表面形成了薄膜防止络合物之间形成不稳定 性物质， 从而获得稳定的、 高浓度的环丙沙星注射液。 0009 为了进一步提高上述兽用环丙沙星注射液中环丙沙星浓度， 使注射液进一步具有 用药体积小、 使用方便的优点， 上述环丙沙星与注射液的质量 / 体积比优选为 1-10%， 进一 步优选为 5-10%。 0010 为了进一步提高注射液的稳定性和药物浓度， 上述起稳定作用的酸与环丙沙星的 摩尔质量比优选为 1.2-3:1。 0011 为了更进一步提高注射液的稳定性和药物浓度， 上述起稳定作用的酸优选多羟基 酸。 上述多羟基酸优选葡萄糖酸、 半乳糖醛酸或葡萄糖醛酸 ； 上述氨基酸优选为天冬氨酸或 谷。
12、氨酸。 0012 上述吐温 -80 与注射液的质量 / 体积比优选为 0.5-5%， 进一步优选为 1-3%。 0013 本发明的另一个目的在于提供上述兽用环丙沙星注射液的制备方法， 包括如下步 骤 : A、 在起稳定性作用的酸中加入环丙沙星， 搅拌， 直至环丙沙星完全溶解， 得溶液 a ； B、 向溶液 a 中加入吐温 -80， 搅拌均匀， 加注射用水至定量， 得到质量 / 体积百分比为 0.1-10% 的环丙沙星注射液 ； C、 灭菌、 灌装。 0014 上述多羟基酸可以是开链多羟基酸， 也可以是内酯多羟基酸。当上述多羟基酸为 内酯多羟基酸时， 上述兽用环丙沙星注射液的制备方法， 还包在步。
13、骤 A 之前用注射用水水 解内酯多羟基酸 ； 所述水解内酯多羟基酸步骤具体为， 将注射用水加热至 85-95， 加入多 羟基酸内酯， 多羟基酸内酯水解成游离酸。 0015 为了使上述注射液具有更好的稳定性， 利于注射液在低温环境下存储， 上述注射 液还包括有机溶剂， 所述有机溶剂为甘油、 丙二醇、 甘油甲缩醛、 聚乙二醇， 或任两种及以上 的组合 ； 所述有机溶剂总体积用量占注射液总体积 20% 以下。 0016 上述注射液的 pH 值优选为 3-5.5， 进一步优选为 3.5-5。pH 值可以使用上述多羟 基酸调节， 或加入乙醇胺调节。 0017 本发明兽用环丙沙星注射液， 可装入安瓿、 西。
14、林瓶等适当的容器中。 0018 与现有技术相比， 本发明的有益效果 ： 本发明兽用环丙沙星注射液， 具有环丙沙星浓度高、 稳定性好的优点。 由于动物用药使 用剂量较大， 特别是大动物， 如果注射液的浓度太低， 使用药物的体积则会很大， 导致使用 很不方便 ； 而本发明兽用环丙沙星注射液， 浓度高， 减小了用药体积， 使用更方便， 也降低了 动物刺激性。同时， 本发明兽用环丙沙星注射液制备方法简单， 易操作。 具体实施方式 0019 下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。 但不应将此理解 为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例， 凡基于本发明内容所实现的技术均属于本 发明的范。
15、围。 0020 实施例 1 说 明 书 CN 103479569 A 4 3/6 页 5 环丙沙星 10kg 葡萄糖酸内酯 12kg 吐温 -80 3kg 注射用水 约 8 万 mL（定容至 10 万 ml） 取注射用水约 7 万 mL， 加热至 90， 加入处方量的葡萄糖酸内酯， 搅拌溶解， 保持 90 20 分钟， 使葡萄糖酸内酯水解成葡萄糖酸 ； 加入处方量的环丙沙星， 搅拌直至环丙沙 星完全溶解 ； 加入处方量的吐温 -80， 搅拌均匀， 加注射用水至 10 万 mL， 过滤 121灭菌 30 分钟。注射液的 pH 值为 3.7。 0021 本例注射液环丙沙星浓度高， 环丙沙星占注射液。
16、总体积的质量 / 体积百分比为 10%， 浓度为0.1g/mL， 减少了每次的用药体积， 用于注射体重为50 100kg的大动物时， 每 公斤体重 10mg 环丙沙星， 即每公斤体重注射 0.1mL， 每天注射 1 次， 每次注射 5 10mL, 连 续注射 3 天。 0022 实施例 2 环丙沙星 5kg 葡萄糖酸内酯 6kg 吐温 -80 2kg 注射用水 约 8.5 万 mL（定容至 10 万 ml） 取注射用水约 7 万 mL， 加热至 80， 加入处方量的葡萄糖酸内酯， 搅拌溶解， 保持 80 10 分钟， 使葡萄糖酸内酯水解成葡萄糖酸 ； 加入处方量的环丙沙星， 搅拌直至环丙沙 星。
17、完全溶解 ； 加入处方量的吐温 -80， 搅拌均匀， 加注射用水至 10 万 mL。注射液的 pH 值为 3.8。 0023 本例注射液环丙沙星浓度高， 环丙沙星占注射液总体积的质量 / 体积百分比为 5%， 浓度约为0.05g/mL， 减少了每次的用药体积， 用于注射体重为50 100kg的大动物时， 每公斤体重 10mg 环丙沙星， 即每公斤体重注射 0.2mL， 每天注射 1 次， 每次注射 10 20mL, 连续注射 3 天。 0024 实施例 3 环丙沙星 10kg 葡萄糖酸内酯 14kg 吐温 -80 2kg 注射用水 约 7.8 万 mL（定容至 10 万 ml） 取注射用水约 。
18、7 万 mL， 加热至 90， 加入处方量的葡萄糖酸内酯， 搅拌溶解， 保持 90 10 分钟， 使葡萄糖酸内酯水解成葡萄糖酸 ； 加入处方量的环丙沙星， 搅拌直至环丙沙 星完全溶解 ； 加入处方量的吐温 -80， 搅拌均匀， 加注射用水至 10 万 mL， 保温 90 20 分钟。 本例注射液的 pH 值为 3.6， 环丙沙星占注射液总体积的质量 / 体积百分比为 10%， 环丙沙星 的浓度为 0.1g/mL。 0025 实施例 4 环丙沙星 8kg 葡萄糖酸内酯 10kg 吐温 -80 2kg 说 明 书 CN 103479569 A 5 4/6 页 6 注射用水 约 8.3 万 mL（定。
19、容至 10 万 ml） 注射液的配制方法同实施例 1。本例环丙沙星占注射液总体积的质量 / 体积百分比为 8%， 浓度为 0.08g/mL。 0026 实施例 5 环丙沙星 6kg 葡萄糖酸内酯 8kg 吐温 -80 2kg 注射用水 约 8.8 万 mL（定容至 10 万 ml） 注射液的配制方法同实施例 1。本例环丙沙星占注射液总体积的质量 / 体积百分比为 6%， 环丙沙星的浓度为 0.06g/mL。 0027 实施例 6 环丙沙星 6kg 葡萄糖酸内酯 8kg 吐温 -80 2kg 甘油 9000mL 注射用水 约 7.5 万 mL（定容至 10 万 ml） 为了使本发明注射液具有更好。
20、的稳定性， 利于注射液在低温环境下存储， 本例注射液 在实施例 5 注射液的基础上还包括了甘油 9000mL。注射液的配制方法同实施例 1。 0028 试验例 1 ： 兽用环丙沙星注射液的稳定性试验。 0029 试验方法 ： 取实施例 1 5 的兽用环丙沙星注射液， 按照 中国兽药典 2010 版一 部附录兽药稳定性试验指导原则进行加速试验， 按市售包装， 在温度为 402、 相对湿度 为 755%、 照度为 4500500LX 的条件下放置 6 个月， 在试验期间第 1、 2、 3、 6 个月分别取 样， 对注射液的外观色泽、 pH 值和含量 （按标示百分含量计） 进行检测。 0030 结果。
21、 ： 见表 -1。由表 -1 可知， 经过 6 个月加速试验后， 本发明的兽用环丙沙星注 射液的外观色泽、 pH 值、 环丙沙星的含量均无明显变化， 说明本发明的环丙沙星注射液稳定 性符合质量标准规定。 0031 表 -1 ： 兽用环丙沙星注射液稳定性试验结果 说 明 书 CN 103479569 A 6 5/6 页 7 试验例 2 ： 兽用环丙沙星注射液的动物安全性试验和药代动力学试验 ： 试验方法 ： 选取健康成年的猪 （每头 50 公斤左右） 20 头， 分为 2 组， 第一组每次注射实 施例 1 环丙沙星注射液 5mL, 每天注射 1 次， 连续注射 3 天 ； 第二组每次注射实施例 。
22、2 环丙 沙星注射液 10mL， 每天注射 1 次， 连续注射 3 天。 0032 用药后动物的情况 ： 动物疼痛感小， 为出现刺激性疼痛， 均未出现红肿热痛现象， 说明本发明注射液安全性好， 适宜用于动物。 说 明 书 CN 103479569 A 7 6/6 页 8 0033 实施例 1 环丙沙星注射液注射 1h 后血药浓度为 1.3mg/L， 注射 1.5h 后血药浓度 为 4.0mg/L， 注射 8h 后血药浓度为 2.4mg/L， 注射 12h 后血药浓度为 0.7mg/L。 0034 实施例 2 环丙沙星注射液注射 1h 后血药浓度为 1.4mg/L， 注射 1.5h 后血药浓度 。
23、为 4.2mg/L， 注射 8h 后血药浓度为 2.1mg/L， 注射 12h 后血药浓度为 0.5mg/L。 0035 试验例 3 ： 兽用环丙沙星注射液的临床试验 试验方法 ： 选取患病动物， 随机分为试验组、 对照组， 试验组视动物种类及体重给予实 施例 1、 2、 3、 4 或 5 的兽用环丙沙星注射液， 对照组给予等量生理盐水。其中仔猪黄痢试 验组给予实施例 2 的环丙沙星注射液， 给药剂量为每公斤体重 10mg（即 0.2mL/kg.bw） , 肌 肉注射， 每日给药 2 次， 连续用药 2 3 天。奶牛乳房炎试验组给予实施例 1 的环丙沙星 注射液， 给药剂量为每公斤体重 10m。
24、g（即 0.1mL/kg.bw） ， 肌肉注射， 每日给药 2 次， 连续用 药 5 7 天。产后母猪子宫炎试验组给予实施例 3 的环丙沙星注射液， 给药剂量为每公 斤体重 10mg（即 0.1mL/kg.bw） ， 肌肉注射， 每日给药 2 次， 连续用药 3 5 天。空白对照组 的给药剂量和给药方式与相应疾病的试验组相同， 治疗开始后， 每日记录患病动物身体变 化情况， 一个用药疗程后统计治疗结果。 0036 试验结果 ： 见表 -2。由表 -2 可知， 本发明的兽用环丙沙星注射液对仔猪黄痢、 奶 牛乳房炎和母猪产后子宫炎均有良好的疗效。 0037 表 -2 兽用环丙沙星注射液的临床试验结果 说 明 书 CN 103479569 A 8 。