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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510968097.X (22)申请日 2015.12.18 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/496(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 天津瑞普生物技术股份有限公司 地址 300308 天津市滨海新区空港经济区环 河北路与中心大道交口空港商务园西 区 W2 (72)发明人 刘荻 付旭彬 杨保收 梁武 (74)专利代理机构 北京金智普华知识产权代理 有限公司 11401 代理人 李明卓 (54) 发明名称 一种缓释恩诺沙星注射液的制备。
2、方法 (57) 摘要 一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 涉及 一种缓释兽用注射液 ： 所述恩诺沙星注射液包含 如下成分按重量百分比 ； 恩诺沙星 5-20 ； 脂肪 酸 1-4 ； 稳定剂 5-35 ； 余量为有机溶剂 ； 取恩 诺沙星与有机溶剂搅拌溶解后， 加入脂肪酸与溶 解产物进行络合反应， 加入稳定剂， 充分溶解后， 用有机溶剂定容， 膜过滤后即得缓释恩诺沙星注 射液 ； 本发明通过恩诺沙星或其盐、 水合物与脂 肪酸反应形成新的组合物， 其能延长了恩诺沙星 的释放时间， 长时间维持药物在动物体内的有效 血药浓度， 从而达到减少给药次数及降低药物的 应激的目的。 (51)Int.Cl. 。
3、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 105496951 A 2016.04.20 CN 105496951 A 1.一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 其特征在于： 所述恩诺沙星注射液组分及质 量百分比为： 恩诺沙星 5-20 脂肪酸 2-4 稳定剂 5-35 余量为有机溶剂； 所述制备方法的配制步骤如下： 1)取恩诺沙星与有机溶剂搅拌溶解； 2)加入脂肪酸与步骤1的溶解产物进行络合反应； 3)加入稳定剂； 4)用有机溶剂定容后膜过滤即得缓释恩诺沙星注射液。 2.根据权利要求1所述的一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 其特征在。
4、于： 所述的恩 诺沙星为恩诺沙星原药或恩诺沙星的盐酸盐、 乳酸盐、 甲磺酸、 苹果酸等形式的盐或其水合 物。 3.根据权利要求1所述的一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 其特征在于： 所述的有 机溶剂为乙醇、 丙二醇、 二甲亚砜、 乙酸乙酯任一种。 4.根据权利要求1所述的一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 其特征在于： 所述的脂 肪酸为正己酸、 癸酸、 月桂酸、 棕榈酸任一种。 5.根据权利要求1所述的一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 其特征在于： 所述的稳 定剂为PEG、 Tween、 聚乙烯比咯烷酮、 氢化蓖麻油任一种。 6.根据权利要求1所述的一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 其特。
5、征在于： 所述的恩 诺沙星有机溶剂溶解产物与脂肪酸络合时间为1-4h。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105496951 A 2 一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种兽用注射液的制备方法， 尤其是涉及一种缓释恩诺沙星注射液的 制备方法。 背景技术 0002 最近几年， 我国畜牧养殖业频繁受到大规模呼吸道和消化道传染病的困扰， 呼吸 道和消化道疾病通常具有发病率高、 病程长， 动物在机体健康状况底下时， 免疫机能降低， 机体本身菌群失衡， 同时外界病原体侵入不能有效清除， 导致发病后感染的病原体复杂， 治 疗难度大， 给药周期长， 治愈率低， 给畜牧业。
6、带来重大损失， 严重阻碍了我国畜牧业的健康 可持续发展。 因此， 研发长效制剂成为临床治疗工作的迫切需求。 0003 恩诺沙星是一种畜禽专用喹诺酮类药， 我国早在20世纪90年代初就已开发上市， 它属于喹诺酮类的第3代产品， 别称 “氟喹诺酮” 类药物， 这类药物不仅抗菌谱广、 杀菌活性 强、 组织分布广， 尤其适用于呼吸道和消化道传染病的治疗。 但是普通的恩诺沙星注射液半 衰期短， 需要反复给药， 提高了现代畜牧养殖业的劳动力成本并加大了养殖动物的应激反 应。 因此开发出长效缓释恩诺沙星注射液成为现代畜牧业的当务之急。 发明内容 0004 本发明旨在针对现有技术的缺陷， 提供一种能延长恩诺沙。
7、星注射液半衰期的制备 方法， 以解决现有技术中长病程动物疾病治疗过程中需要反复多次用药， 增大动物应急和 增加养殖成本的问题。 0005 为实现以上技术目的， 本发明采用以下技术方案： 0006 一种缓释恩诺沙星注射液的制备方法， 所述恩诺沙星注射液包含如下成分按重量 百分比； 0007 0008 所述制备方法的配制步骤如下： 0009 5)取恩诺沙星与有机溶剂搅拌溶解； 0010 6)加入脂肪酸与步骤1的溶解产物进行络合反应； 0011 7)加入稳定剂； 0012 8)用有机溶剂定容后膜过滤即得缓释恩诺沙星注射液。 0013 本发明制备恩诺沙星注射液的方法， 所述的恩诺沙星为恩诺沙星原药或恩。
8、诺沙星 的盐酸盐、 乳酸盐、 甲磺酸、 苹果酸等形式的盐或其水合物。 说 明 书 1/3 页 3 CN 105496951 A 3 0014 本发明制备恩诺沙星注射液的方法， 所述的有机溶剂为与水互溶的、 药学上可接 受的有机溶剂， 在此基础上优选的有机溶剂为： 乙醇、 丙二醇、 二甲亚砜、 乙酸乙酯的任一。 0015 本发明制备恩诺沙星注射液的方法， 所述的脂肪酸为C9-C18之间含偶数个碳原子 的脂肪酸， 在此基础上进一步优选的脂肪酸为： 正己酸、 癸酸、 月桂酸、 棕榈酸的任一。 0016 本发明制备恩诺沙星注射液的方法， 所述的稳定剂为PEG、 Tween、 聚乙烯比咯烷 酮、 氢化蓖。
9、麻油的任一。 0017 本发明制备恩诺沙星注射液的方法， 所述的恩诺沙星有机溶剂溶解产物与脂肪酸 络合时间为1-4h。 0018 由于采用了上述技术方案， 本发明具有如下有益效果： 0019 传统的恩诺沙星注射液主要为恩诺沙星盐酸盐或乳酸盐水溶液， 其在动物体内的 半衰期为4-10小时， 临床给药需2次/日并连续用药3-5d， 本发明公开的恩诺沙星注射液在 动物体内的半衰期为20-24h， 每日单次给药即可满足临床用药要求， 显著降低临床治疗工 作量的同时大大降低了用药动物的应急反应。 同时， 本发明提供的恩诺沙星注射液由于恩 诺沙星与脂肪酸络合， 延长了恩诺沙星在动物体内的释放时间， 其能在。
10、3-10天内不断释放 活性化合物。 附图说明 0020 图1是缓释恩诺沙星注射液与传统恩诺沙星注射液在仔猪体内的血药浓度比较。 0021 图中： 1、 传统恩诺沙星注射液在仔猪体内血药浓度的变化； 2、 恩诺沙星正己酸盐 注射液在仔猪体内血药浓度的变化； 3、 恩诺沙星癸酸盐注射液在仔猪体内血药浓度的变 化； 4、 恩诺沙星月桂酸盐注射液在仔猪体内血药浓度的变化； 5、 恩诺沙星棕榈酸盐注射液 在仔猪体内血药浓度的变化。 具体实施方式 0022 以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。 为了避免过多不必要的细节， 在 以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。 0023 实施例1 。
11、0024 5恩诺沙星正己酸盐注射液的制备 0025 取5g恩诺沙星(折纯)与40g乙醇， 搅拌溶解至澄清， 加入1g正己酸缓慢搅拌络合1h 后， 加入5g PEG继续搅拌至澄清， 乙醇定容至100ml， 用0.45 m有机膜过滤， 即得5恩诺沙 星注射液。 0026 实施例2 0027 10恩诺沙星癸酸盐注射液的制备 0028 取10g恩诺沙星(折纯)与40g丙二醇， 搅拌溶解至澄清， 加入2g癸酸缓慢搅拌络合 2h后， 加入10g Tween继续搅拌至澄清， 丙二醇定容至100ml， 用0.45 m有机膜过滤， 即得 10恩诺沙星癸酸盐注射液。 0029 实施例3 0030 15恩诺沙星月桂。
12、酸盐注射液的制备 0031 取15g恩诺沙星(折纯)与40g二甲亚砜， 搅拌溶解至澄清， 加入3g月桂酸缓慢搅拌 说 明 书 2/3 页 4 CN 105496951 A 4 络合3h后， 加入20g聚乙烯比咯烷酮继续搅拌至澄清， 二甲亚砜定容至100ml， 用0.45 m有机 膜过滤， 即得15恩诺沙星月桂酸盐注射液。 0032 实施例4 0033 20恩诺沙星棕榈酸盐注射液的制备 0034 取20g恩诺沙星(折纯)与40g乙酸乙酯， 搅拌溶解至澄清， 加入4g棕榈酸缓慢搅拌 络合4h后， 加入35g氢化蓖麻油继续搅拌至澄清， 乙酸乙酯定容至100ml， 用0.45 m有机膜过 滤， 即得2。
13、0恩诺沙星棕榈酸盐注射液。 0035 实施例5 0036 本发明所述的缓释恩诺沙星注射液与传统恩诺沙星注射液在仔猪体内的血药浓 度比较 0037 1、 实验动物 0038 选用6周龄健康仔猪15头， 公母兼有， 平均体重(14.01.5)kg， 在专门试验区进行 常规饲养， 自由采食和饮水， 饲料不含有任何抗菌药物。 0039 2、 注射液配方 0040 1)传统恩诺沙星注射液： 盐酸恩诺沙星用注射用水配制成5注射液(以恩诺沙星 计， 下同)； 0041 2)恩诺沙星正己酸盐注射液： 按实施例1配制； 0042 3)恩诺沙星癸酸盐注射液： 按实施例2配制； 0043 4)恩诺沙星月桂酸盐注射液。
14、； 按实施例3配制； 0044 5)恩诺沙星棕榈酸盐注射液： 按实施例4配制。 0045 3、 实验动物分组及给药 0046 将15头健康试验猪随机分成5组， 每组3个平行， 编号、 称重， 按体重肌注恩诺沙星 注射液10mg/kg(以恩诺沙星计)， 采取自由采食和饮水， 饲料为全价饲料(不含抗菌素)。 0047 4、 样本的采集 0048 保定人员将试验猪仰卧保定， 给药前从前腔静脉采集空白血样。 恩诺沙星注射液 肌肉给药后0.1、 0.5、 1、 2、 4、 6、 8、 10、 12、 18、 24、 48、 72、 96、 120、 144、 168、 192h采血。 每次采 血3ml，。
15、 加入相应的肝素钠， 经低温高速离心机10000r/min离心10min， 取上层血浆于-20 保存。 0049 5、 血药浓度的测定 0050 取血浆0.5mL， 加入50mg/L的氧氟沙星(内标)10 L， 甲醇去蛋白后高速离心， 上清 液上机用荧光检测器检测。 色谱条件： Nova-PakC18柱(4 m， 4.6mm200mm)； 流动相为水-乙 腈(928)， 内含0.015mol/L四丁基溴化铵， 磷酸调pH为3.0； 流速1.0mL/min； 激发波长 278nm， 发射波长465nm。 结果如图1所示， 传统恩诺沙星注射液在实验动物体内有效血药浓 度的维持时间明显小于本发明所述的注射液， 传统恩诺沙星注射液在体内达到血药浓度峰 值的时间约为2h， 此后迅速衰减， 而本发明所述恩诺沙星的注射液在体内达到血药浓度峰 值的时间约在8-12小时之间， 有效血药浓度的维持时间达到18h以上。 说 明 书 3/3 页 5 CN 105496951 A 5 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 6 CN 105496951 A 6 。