本申请是申请日为2010年7月30日、申请号为201080032720.6、 发明名称为“包含聚乙二醇和电解质的溶液”的发明专利申请的分 案申请。
本发明涉及一种治疗便秘或粪便阻塞的溶液。具体而言，本发明 涉及用于配制包含聚乙二醇(PEG)及电解质的溶液的浓缩液。
便秘是一种普遍的疾病，通常会产生不适。存留在结肠和/或直 肠中的粪便的物理存在会产生令人不快和头痛的感觉。在长时间便秘 的极端情况下，会因直肠中存在硬粪块或粪石而导致排便困难。
已开发多种便秘治疗方法，包括膳食安排(例如增加膳食纤维含 量并去除认为会引起便秘的食物)、轻泻剂及灌肠剂。轻泻剂为促进 并协助排便的药剂。渗透性轻泻剂(osmotic laxative)用于使水保留 在结肠腔内，从而抵消结肠的正常脱水作用。通过抑制结肠的脱水作 用，渗透性轻泻剂产生较软、较大块且较易排出的粪便流。
当前使用的许多渗透性轻泻治疗剂包含聚乙二醇(PEG)和电解 质。多种所述PEG/电解质产品在许多国家有售。所述产品的一个实 例为MOVICOL(Edra AG的注册商标，仅授权予Norgine公司集 团，且由Norgine Limited、Chaplin House、Widewater Place、 Moorhall Road、Harefield、Uxbridge、Middlesex UB9 6NS在英国 销售)。MOVICOL以药袋形式提供，所述药袋中含有13.8g供配 成口服溶液的粉末。每一药袋中含有：13.1250g Macrogol(聚乙二 醇(PEG))3350、0.3507g氯化钠、0.1785g碳酸氢钠及0.0466g 氯化钾。这是MOVICOL的标准剂量。其中还含有调味剂及甜味剂。 MOVICOL自1995年起有售。MOVICOL PLAIN基本上与 MOVICOL相同，但MOVICOL PLAIN中不合调味剂或甜味剂，因 此，为了针对甜味剂中的钾含量进行调整，其中含有略多的氯化钾。 每个MOVICOL PLAIN药袋中含有：13.1250g Macrogol(聚乙二醇 (PEG))3350、0.3508g氯化钠、0.1786g碳酸氢钠及0.0502g氯 化钾。当用水将MOVICOL或MOVICOL PLAIN配成体积为125 毫升的饮品时，每个药袋提供以下的等效物：每升65毫摩尔钠、每 升53毫摩尔氯化物、每升17毫摩尔碳酸氢盐及每升5.4毫摩尔钾。
一个标准剂量的MOVICOL以装于一个药袋中的粉末形式提供， 作为单位治疗。建议患者将药袋里的粉末内含物与水合并成为125ml 饮品。发现在实践中溶解会花费一些时间。对于MOVICOL类型的 溶液来说重要的是，患者不应试图通过加热而加快溶解，因为加热将 导致碳酸氢盐组分分解。粉末溶解所花费的时间在由专业护理人员配 制溶液的护理中心或医院场所中会造成低效率；在自行给药的家庭环 境中会引起患者的挫败感及患者服用不完全溶解的制剂的风险，这将 降低治疗的功效。所述药袋由层状物制成，所述层状物由4层组成： 低密度聚乙烯、铝、低密度聚乙烯及纸。一些患者在操作及撕开药袋 方面有困难。所述药袋不可重复使用。
对于治疗便秘，建议患者根据便秘的严重程度服用溶解至125ml 的一个药袋，每日1-3次。以MOVICOL治疗通常持续大约2周。 在多种情形下，推荐使用MOVICOL进行2周以上的治疗，特别是 当患者服用引起便秘的药物(例如阿片样物质，诸如吗啡)或患有与 便秘相关的疾病(例如帕金森氏病(Parkinson′s disease)或多发性 硬化症(MS))时。通常，对于在所述慢性治疗情况下的长期治疗， 每日的剂量数可下调至一或两次。
对于治疗粪便阻塞，推荐的治疗为每日8个药袋(各自均溶解至 125ml)，在6小时内服用。所述剂量数可能需要持续多达3天。
MOVICOL药袋可提供在装有2、6、8、10、20、30、50、60 或100个药袋的盒子中。并非所有包装大小的盒子在任何时间都一定 有售。市售的盒子的实例为含有6、30或100个药袋(即6、30或 100个标准剂量)的盒子。所述盒子具有以下尺寸：
6包装：
尺寸为14.5cm×3.7cm×13.0cm，每包的体积为697.45cm3，即 每标准剂量116.24cm3。
30包装：
尺寸为14.5cm×9.0cm×13.0cm，每包的体积为1696.50cm3，即 每标准剂量56.55cm3。
100包装：
尺寸为29.0cm×14.5cm×12.5cm，每包的体积为5256.25cm3， 即每标准剂量52.56cm3。
每个药袋粗略地测量为12cm×7cm且为平的，当装满时，膨胀 至大约1cm的厚度。
由于许多患者长期(即在更长时间)服用MOVICOL或类似的 治疗便秘的溶液，通常必需在患者家中或在护理中心或医院药物储存 柜中储存这些巨大的装有多个药包的盒子。在患者家中或在护理中心 或医院中，药品必须谨慎且安全地储存，且药品储存空间通常是宝贵 的。必需的装有多个药包的盒子占据的大量空间可能成本较高且带来 困难。
供稀释的一些药物的浓缩溶液是已知的，且少数有售。尽管市售 的粉末PEG/电解质组合物的使用有实践改良的余地，但尚未开发出 商品化的供稀释成含有PEG的轻泻剂的PEG/电解质的浓缩溶液。已 经提出PEG/硫酸钠灌洗溶液的浓缩溶液(参见WO2005/049049及 JP HI-132527)，但所述溶液尚未商品化。在WO2005/049049中公 开了“聚乙二醇的浓缩溶液化学上稳定且不支持微生物生长“且因此 不需要防腐剂。在JP HI-132527中给出的数据显示，在含有118g/L PEG4000、11.4g/L硫酸钠、1.48g/L硫酸钾、2.93g/L氯化钠及3.37 g/L碳酸氢钠的溶液中，以及1.5、2及2.5倍所述浓度的溶液中，“完 全没有微生物繁殖”。因此公开了不需要“杀菌或添加防腐剂”。然而， 与这些公开物形成对比，本发明人已发现，PEG、氯化钠、氯化钾及 碳酸氢钠(没有硫酸钠)的浓缩溶液支持微生物生长至不可接受的程 度。
本发明人已发现，在含有N×(70至130)g/L平均分子量为2500 至4500的PEG、(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化钠、(c)N×(0.2 至0.6)g/L氯化钾及(d)N×(0.6至2.2)g/L碳酸氢钠(且无硫酸 钠)(其中N在范围2至8内)的溶液中，例如在含有350至600g/L 平均分子量为2500至4500的PEG、8.0至20g/L氯化钠、1.0至3.0 g/L氯化钾及3.0至11g/L碳酸氢钠(且无硫酸钠)的溶液中，防腐 剂为必要的。在所述溶液中包含适当量的适当防腐剂可限制或消除微 生物的生长。
因此，为了克服上述困难，本发明提供了一种水溶液，其中包含 以下浓度的以下组分：
(a)N×(70至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化钠；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾；
(d)N×(0.6至2.2)g/L碳酸氢钠；
(e)N×一份量的防腐剂；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
其中N为在2至8范围内的数字。
所述溶液为浓缩剂，以水稀释N倍以提供包含以下浓度的以下 组分的摄取用的溶液：
(a)70g/L至130g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)1.6g/L至4.0g/L氯化钠；
(c)0.2g/L至0.6g/L氯化钾；
(d)0.6g/L至2.2g/L碳酸氢钠；
(e)一份量的防腐剂；
(f)任选的一份量的调味剂；及
(g)任选的一份量的甜味剂。
所述浓缩溶液优选地附有指导使用者用水稀释N倍的说明书。N 不必为整数，但对于各组分而言为相同数字。将体积为V的溶液稀 释N倍需要添加体积为(N-1)×V的水。优选地，N为3至7，例如 4至6，例如5。
优选地，PEG的量为N×(70至120)g/L，更优选为N×(80至 120)g/L，更优选为N×(95至115)g/L，例如N×105g/L。优选地， 氯化钠的量为N×(2.1至3.5)g/L，更优选为N×(2.4至3.2)g/L， 更优选为N×(2.6至3.0)g/L，例如约N×2.8g，例如N×2.8056g/L。 优选地，氯化钾的量为N×(0.28至0.45)g/L，更优选为N×(0.32 至0.42)g/L，更优选为N×(0.35至0.40)g/L，例如约N×0.37g/L， 例如N×0.3728g/L。优选地，碳酸氢钠的量为N×(1.1至1.7)g/L， 更优选为N×(1.2至1.6)g/L，更优选为N×(1.35至1.50)g/L，例 如约N×1.4g/L，例如N×1.428g/L。
例如，本发明提供一种浓缩水溶液，其中包含以下浓度的以下组 分：
(a)350g/L至600g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)8.0g/L至20g/L氯化钠；
(c)1.0g/L至3.0g/L氯化钾；
(d)3.0g/L至11g/L碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
本发明的溶液优选基本上不合任何硫酸盐组分。具体而言，本发 明溶液优选基本上不合硫酸钠。在本文中，“基本上不含任何硫酸盐 组分”意指不含任何添加的硫酸盐组分。其他添加的组分中或所述溶 液使用的水中可能存在可忽略量的硫酸盐。在本文中，所述量为非基 本上的。
在使用时，用额外水稀释本发明的溶液以提供供患者饮用的药 剂。因此，本发明的溶液可视作浓缩液。在使用时，例如，用大约为 本发明溶液4倍体积的水对其进行稀释以产生稀释大约5倍的溶液。 例如，可用75ml至125ml的水稀释25ml单位的浓缩溶液以产生 100ml至150ml溶液。
在本发明的上下文中，“溶液”包括将组分(a)至(g)与水混合 或结合得到的任何混合物，不论组分是否完全溶解。在一个优选的实 施方案中，组分(a)至(g)完全溶解。
已发现本发明的溶液特别便于用以提供一个或多个以下优点：
1.相较于现有技术的干粉组合物，其可在更短时间内制成供饮用 的药剂溶液。
2.相较于现有技术的干粉药袋，其使得能够以更小体积存储药 剂。
3.其具有医药产品可接受的足够长的保存期限。
在下文中详述这些优点：
1.已发现与现有技术的干粉相比，本发明的溶液可较快地稀释 至摄取所需的浓度。具有供摄取浓度的溶液基本上在本发明的浓缩溶 液与稀释水混合后立即配成。不用耽搁时间使干粉溶解。快速配制所 述供摄取的溶液可以缩短配制所述药剂花费的时间。所述时间缩短可 以提高在由专业护理人员配制溶液的护理中心或医院场所中的效率。 在自行给药的家庭环境中，其降低了患者受挫的风险并改善了患者的 顺应性。
2.单位治疗可以在单位容器中提供。合适的容器包括瓶、小袋、 小瓶或密封杯。所述容器具有容纳所述单位治疗所需的适当体积。优 选地，所述容器不包括气袋或大量浪费的空间。以这种方式，使储存 空间最小。假设所述单位容器具有供有效包装的适当形状(例如圆柱 形、立方体或六边形，尽管也可能为许多其他形状)，并且假设使浪 费的体积最小，则单位治疗可储存在仅比其自身体积略大的体积中。 因此，当本发明溶液包含每升525g的PEG3350且N为5时，需要 25ml所述溶液来提供标准剂量中的13.125g的PEG，并且在储存时 所述溶液将占据(连同其容器)仅略大于25cm3，例如30cm3的体 积。这表示与上文所述的包含相同量成分的干粉的药袋的每个单位治 疗(即每标准剂量)所需的多于50cm3的储存空间相比，节省大约 20cm3的空间。
本发明的溶液可以在具有用于多个单位治疗的体积的容器中提 供。因此，本发明还提供容器，其中含有用于任何适宜数目的单位治 疗的足够溶液。例如，所述容器可提供1、2、4、5、8、10、12、15、 20、25、30、35、40、50、60、70、75、80或100个单位治疗。例 如，若本发明的溶液含有每升525g的PEG3350，且需要25ml来提 供标准剂量中的13.125g PEG，则容器可以提供25ml、50ml、100ml、 125ml、150ml、200ml、250ml、300ml、375ml、500ml、625ml、 750ml、875ml或1升溶液。例如，容器可以含有一个或多个单位治 疗的溶液，每个单位治疗具有的体积为20ml至50ml(例如25ml)， 或每个单位治疗具有的体积为7.5ml至25ml(例如12.5ml)。例如， 本发明的容器(例如瓶子)提供100ml、150ml、250ml或500ml 本发明的溶液。
合适的容器包括瓶子，例如具有可重复盖紧的盖子的瓶子。可重 复盖紧的盖子可为对儿童安全的。可重复盖紧的盖子可为坚韧透明的 (temper-evident)。容器可例如由塑料或玻璃制成，例如由聚对苯二甲 酸乙二酯(polyethylene terephthalate；PET)制成。所述容器横截 面可为圆形，例如容器可为正圆柱形。所述容器可为透明、半透明或 不透明的；容器可以有颜色，例如琥珀色。
再次考虑以标准剂量提供13.125g PEG的25ml单位治疗，则在 一个500ml体积的容器中提供20个单位治疗。容器可以被设计成使 所占的不必要空间最小的形状，因此20个单位治疗可以被储存在仅 略超过500cm3的体积中。也就是说每个单位仅占略大于25cm3的体 积。这表示与上文所述包含相同量成分的干粉的药袋的每标准剂量所 需的多于50cm3的储存空间相比，节省空间约20cm3。
另外，含有多个单位治疗的容器具有额外的实践和环境的优点， 因为它们更易使用且产生的浪费比多个药袋少。所述容器有可能重复 使用或再循环，这对于药袋而言是不可能的。
3.如上文所述，与已公开技术相比，本发明人已发现，在含有N× (70至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG、(b)N×(1.6 至4.0)g/L氯化钠、(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾及(d)N×(0.6 至2.2)g/L碳酸氢钠(且无硫酸钠)(N在范围2至8以内)的溶液 中，例如在包含具有平均分子量为2500至4500的350g/L至600 g/LPEG、8.0g/L至20g/L氯化钠、1.0g/L至3.0g/L氯化钾及3.0g/L 至11g/L碳酸氢钠(且无硫酸钠)的溶液中，防腐剂是必要的。在 所述溶液中包括合适量的合适防腐剂可以限制或消除微生物的生长， 从而达到可接受的保存期限或储存期限。
多个国家及地区的药典设置了口服制剂必须满足的关于其支持 微生物生长的倾向的标准。例如，为了达到欧洲药典(European Pharmacopoeia)对于口服制剂的标准，溶液必须满足以下条件：对 于细菌而言，经14天，存活微生物的数目下降3个对数单位(通常 使用铜绿假单胞杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌 (Escherichia coli)及金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)进行 评测，对于每种细菌均要求所述下降值)，并且对于酵母及霉菌而言， 经14天，下降1个对数单位(通常使用白假丝酵母(Candida albicans) 及黑曲霉(Aspergilus niger)进行评测)。并且，对于细菌及酵母/ 霉菌而言，从14天至28天必须没有增加。已经发现，在包含N×(70 至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG、(b)N×(1.6至 4.0)g/L氯化钠、(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾及(d)N×(0.6 至2.2)g/L碳酸氢钠(且无硫酸钠)(其中N在范围2至8内)的 溶液，例如在包含具有平均分子量为2500至4500的350g/L至600 g/L PEG、8.0g/L至20g/L氯化钠、1.0g/L至3.0g/L氯化钾及3.0g/L 至11g/L碳酸氢钠(且无硫酸钠)的溶液中，如果不加入有效的防 腐剂，则酵母及霉菌的生长抑制不符合所述标准。
已知用于液态口服制剂的多种防腐剂。所述防腐剂的实例包括对 羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基 苯甲酸丙酯、苯甲醇以及苯氧基乙醇。已知用于液态口服制剂(包括 食品)的其他防腐剂包括苯甲酸、脱氢乙酸、山梨酸、溴硝醇 (Bronopol)、丙二醇及三乙酸甘油酯。在一些制剂中使用醇类作为 防腐剂。
防腐剂组分可以包含一种、两种或更多种防腐剂。所述防腐剂可 以为(i)与溶液的其他组分分开的组分并混合入其中；(ii)本发明 溶液中的调味剂组分(f)、甜味剂组分(g)或其他组分的组成部分； 或(iii)同时包括(i)和(ii)。
特别优选的防腐剂为在碱性pH值下具有活性和/或不随着时间 降解的那些防腐剂。优选的防腐剂包括对羟基苯甲酸丙酯钠、对羟基 苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯氧 基乙醇、丙二醇、三乙酸甘油酯及其中两种或两种以上的混合物。对 羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇及 苯氧基乙醇及其中两种或两种以上的混合物是特别优选的。合适的防 腐剂可以以盐的形式提供，例如钠盐。在本发明溶液中，防腐剂优选 不以盐的形式提供；如果防腐剂以盐形式提供，则电解质组分(b) 至(d)可能需要调整以使得各电解质的总浓度保持在所需水平。例 如，如果防腐剂以钠盐的形式被使用，则可能必须降低存在的氯化钠 量。
重要的是，任何口服制剂中的防腐剂含量不超过对口服使用所推 荐的安全含量。对于将要每日数次给予患者的口服制剂，重要的是， 防腐剂的累积含量足够低，不超过推荐的每日摄入量。优选的防腐剂 具有已经由合适的管理机构(例如EFSA)确认的每日容许摄入量 (acceptable daily intake；ADI)。对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲 酸乙酯、苯甲醇及其中两种或两种以上的混合物是特别优选的。
对于本发明溶液，已经发现防腐剂可以以每升溶液0.5g至10g (即0.05w/v％至1w/v％)，例如每升溶液1.5g至7.0g(即0.15w/v％ 至0.7w/v％)的水平存在。例如，防腐剂可以以每升溶液1.0g至5.0 g(即0.1w/v％至0.5w/v％)，例如每升溶液2.0g至4.0g(即0.2w/v％ 至0.4w/v％)的水平存在。例如，防腐剂可以以每升溶液N×(0.1 至2.0)g，例如每升溶液N×(0.3至1.4)g，例如每升溶液N×(0.2 至1.0)g，例如每升溶液N×(0.4至0.8)g的含量存在。
某些防腐剂在水中具有有限的溶解度。防腐剂的效力可藉由加入 增溶剂而提高。增溶剂的实例包括苯甲醇、苯氧基乙醇及丙二醇。增 溶剂可为(i)与溶液的其他组分分开的组分并混合入其中；(ii)本 发明溶液中的防腐剂组分(e)、调味剂组分(f)、甜味剂组分(g) 或其他组分的组成部分；或(iii)同时包括(i)和(ii)。重要的是， 任何口服制剂中增溶剂的含量不超过推荐的安全含量。
在一个优选实施方案中，防腐剂中包含20-30重量％(以防腐剂 的重量计)的对羟基苯甲酸酯(其可为单一的对羟基苯甲酸酯或对羟 基苯甲酸酯的混合物)，及70-80重量％的增溶剂。因此，优选地， 在一个实施方案中，本发明的溶液包括对羟苯甲酸甲酯与对羟苯甲酸 乙酯中的一种或两种，以及苯甲醇。在一个实施方案中，本发明的溶 液包括对羟基苯甲酸甲酯与对羟基苯甲酸乙酯中的一种或两种，以及 苯氧基乙醇。
因此，合适的防腐剂应当满足多个标准：它们应在碱性pH值下 具有活性和/或不会随着时间降解，并且当以对人类服用安全的量使 用时，应足够有效地满足国家及地区药典关于微生物生长的标准。
已经发现对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇的混合 物作为本发明溶液(不含有硫酸钠)中的防腐剂组分特别有效，并且 以特别低水平的防腐剂达到了有效的抗微生物保存。优选地，本发明 溶液包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇的全部三 种。例如，它们可以以对羟基苯甲酸甲酯∶对羟基苯甲酸乙酯∶苯甲醇 为1至3∶1∶5至12，例如1.5至2.5∶1∶7至9的重量比存在。例如，该 比率为18∶9∶73。已发现对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯 甲醇的混合物对防止黑曲霉的生长特别有效。所述霉菌在高渗透性的 溶液(例如浓缩溶液，例如本发明的浓缩溶液)中特别难以抑制。
优选地，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇的混合 物以如下含量存在：每升溶液N×(0.3至1.4)g，优选为每升溶液 1.5g至7.0g(即0.15w/v％至0.70w/v％)，优选为每升溶液2.0g 至7.0g(即0.20w/v％至0.70w/v％)，例如(特别是当溶液中包含 橙汁调味剂时)每升溶液2.5g至7.0g(即0.25w/v％至0.7w/v％)， 例如每升溶液2.5g至5.0g(即0.25w/v％至0.5w/v％)。一种优选 的溶液包含每升2.5g或3.5g的对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙 酯及苯甲醇的混合物，例如每升2.5g或3.5g的对羟基苯甲酸甲酯 (18％)、对羟基苯甲酸乙酯(9％)及苯甲醇(73％)的混合物， 所述重量％以防腐剂组分的重量计。
因此，本发明的一种优选的浓缩溶液包含：
(a)N×(70至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化钠；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾；
(d)N×(0.6至2.2)g/L碳酸氢钠；
(e)N×(0.3至1.4)g/L防腐剂，包含对羟基苯甲酸甲酯、对 羟基苯甲酸乙酯或苯甲醇，或其中两种或两种以上的混合物；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
其中N在2至8的范围内。
例如，本发明的一种优选的浓缩溶液包含以下浓度的以下组分：
(a)350g/L至600g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)8.0g/L至20g/L氯化钠；
(c)1.0g/L至3.0g/L氯化钾；
(d)3.0g/L至11g/L碳酸氢钠；
(e)1.5g/L至7.0g/L防腐剂，包含对羟基苯甲酸甲酯、对羟基 苯甲酸乙酯或苯甲醇，或其中两种或两种以上的混合物；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
还已经发现对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯氧基乙醇 的混合物作为本发明溶液(不含有硫酸钠)中的防腐剂具有良好的效 果。例如，本发明的一种溶液包含对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸 乙酯及苯氧基乙醇的全部三种。例如，它们可以以对羟基苯甲酸甲酯∶ 对羟基苯甲酸乙酯∶苯氧基乙醇为1至3∶1∶5至12，例如1.2至2.5∶1∶7 至9的重量比存在。例如，所述比率为18∶9∶73或15∶10∶75。
对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯氧基乙醇的混合物可 以以如下含量存在：每升溶液N×(1.0g至2.0g)，优选为每升溶液 5.0g至10g(即0.5至1.0w/v％)，例如每升溶液5.0g至8.0g(即 0.5至0.8w/v％)。例如，一种溶液包含每升5.0g的对羟基苯甲酸 甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯氧基乙醇的混合物，例如每升5.0g的 对羟基苯甲酸甲酯(18％)、对羟基苯甲酸乙酯(9％)及苯氧基乙 醇(73％)的混合物，所述重量％以防腐剂组分的重量计。
在另一个实施方案中，本发明的浓缩溶液包含：
(a)N×(70至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化钠；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾；
(d)N×(0.6至2.2)g/L碳酸氢钠；
(e)N×(2.0至2.0)g/L防腐剂，其中包含对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯或苯氧基乙醇，或其中两种或两种以上的混合物；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
其中N在2至8的范围内。
例如，一种浓缩水溶液包含以下浓度的以下组分：
(a)350g/L至600g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)8.0g/L至20g/L氯化钠；
(c)1.0g/L至3.0g/L氯化钾；
(d)3.0g/L至11g/L碳酸氢钠；
(e)5.0g/L至10.0g/L防腐剂，其中包含对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸乙酯或苯氧基乙醇，或其中两种或两种以上的混合物；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
用于本发明溶液中的聚乙二醇(PEG)具有的平均分子量(例如 重均分子量)为2500Da至4500Da。所述PEG可具有的平均分子 量为3000至4000。例如，所述PEG可以为国家药典中所定义的PEG 3350或PEG4000。一些国家药典中认可的合适的PEG的其他实例 包括Macrogol类，例如Macrogol4000。任选地，用于本发明的组 合物中的PEG可以包含两种或更多种不同的PEG化合物。
根据本发明溶液中的PEG的分子量，PEG的浓度上限可受PEG 的水溶解度限制。对于N的某些数值而言，由于溶解度的原因，N× (70至130)g/L总量中的(70至130)g因子需要接近(70至130) g范围的下限。因此，本发明的溶液优选包含量为每升350g至600g 的PEG，该量优选在下限为每升400g、450g或500g且上限独立地 为每升600g、575g或550g的范围内；例如每升500g至550g。例 如，本发明溶液可包含每升525g PEG，例如每升525g PEG3350。
本发明溶液优选包含量为每升欲配制的溶液中8.0g至20g的氯 化钠，该量优选在下限为每升10g、11g、12g或13g且上限独立地 为每升18g、17g、16g或15g的范围内；例如每升13g至15g。 例如，本发明溶液可包含每升大约14g氯化钠，例如每升14.028g。
本发明溶液优选包含量为每升1.0g至3.0g的氯化钾，该量优选 在下限为每升1.2g、1.4g、1.6g、1.7g或1.8g且上限独立地为每升 2.7g、2.5g、2.3g、2.1g或2.0g的范围内；例如每升1.6g至2.1g， 例如每升1.8g至1.9g。例如，本发明溶液可包含每升1.864g氯化 钾。本发明的另一种溶液可包含每升1.268g或2.008g氯化钾。在一 个实施方案中，钾离子的含量可由氯化钾之外的钾盐提供。
本发明溶液优选包含量为每升3.0g至11g的碳酸氢钠(sodium bicarbonate)(也称为sodium hydrogen carbonate)，该量优选在 下限为每升5.0g、6.0g、6.5g或7.0g且上限独立地为每升10g、9.0 g、8.0g或7.5g的范围内；例如每升6.5g至8.0g。例如，本发明溶 液可包含每升大约7.1g，例如每升7.140g。
在本发明溶液中，组分PEG、氯化钠、氯化钾及碳酸氢钠的重 量比优选为大约13.125(PEG)∶0.3507(NaCl)∶0.0466(KCl)∶0.1785 (NaHCO3)，即大约282(PEG)∶7.5(NaCl)∶1(KCl)∶3.8(NaHCO3)。 例如，所述比率可以在以下范围内：250至450(PEG)∶5至15(NaCl)∶1 (KCl)∶3至7.5(NaHCO3)，例如250至300(PEG)∶5至10(NaCl)∶1 (KCl)∶3至5(NaHCO3)，例如在275至285(PEG)∶7至8(NaCl)∶1 (KCl)∶3.6至4.0(NaHCO3)范围之内。
在本发明溶液的另一个实施方案中，在氯化钠、氯化钾及碳酸氢 钠组分中的各离子的摩尔比优选为约65(Na+)∶53(Cl-)∶5.0(K+)∶17 (HCO3-)，即约13(Na+)∶10.6(Cl-)∶1(K+)∶3.4(HCO3-)。 例如，所述比率可在11至15(Na+)：8至13(Cl-)∶1(K+)∶2.8至 4.0(HCO3-)范围之内，例如在12至14(Na+)∶9至11(Cl-)∶1(K+)∶3.2 至3.6(HCO3-)范围之内。
本发明提供一种水溶液，其中包含以下浓度的以下组分：
(a)N×(16至52)mmol/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b1)N×(34至94)mmol/L以钠离子形式存在的钠；
(b2)N×(2.7至8.0)mmol/L以钾离子形式存在的钾；
(c)N×(30至76)mmol/L氯离子；
(d)N×(7至26)mmol/L碳酸氢根离子；
(e)N×一份量的防腐剂；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
其中N在2至8的范围内。
所述溶液为供用水稀释N倍来提供摄取用溶液的浓缩液，所述 浓缩液包含以下浓度的以下组分：
(a)16mmol/L至52mmol/L平均分子量为2500至4500的 PEG；
(b1)34mmol/L至94mmol/L以钠离子形式存在的钠；
(b2)2.7mmol/L至8.0mmol/L以钾离子形式存在的钾；
(c)30mmol/L至76mmol/L氯离子；
(d)7mmol/L至26mmol/L碳酸氢根离子；
(e)一份量的防腐剂；
(f)任选的一份量的调味剂；及
(g)任选的一份量的甜味剂。
所述浓缩溶液优选附有指导使用者用水稀释N倍的说明书。N 不必为整数，但对于各组分而言为相同数字。将体积为V的溶液稀 释N倍需要添加体积(N-1)×V的水。优选地，N为3至7，例如4 至6，例如5。
优选地，PEG的浓度为N×(28至36)mmol/L，例如N×31.3 mmol/L。优选地，钠离子的浓度为N×(49至80)mmol/L，更优选 为N×(60至70)mmol/L，例如N×65mmol/L。优选地，钾离子的 浓度为N×(3.8至6.0)mmol/L，更优选为N×(5.1至5.7)mmol/L， 例如N×5.4mmol/L。优选地，氯离子的浓度为N×(40至66)mmol/L， 更优选为N×(47至59)mmol/L，例如N×53mmol/L。优选地，碳 酸氢根离子的浓度为N×(13至20)mmol/L，更优选为N×(15至 19)mmol/L，例如N×17mmol/L。
例如，本发明提供一种水溶液，其中包含以下浓度的以下组分：
(a)78mmol/L至240mmol/L平均分子量为2500至4500的 PEG；
(b1)173mmol/L至473mmol/L以钠离子形式存在的钠；
(b2)13mmol/L至40mmol/L以钾离子形式存在的钾；
(c)150mmol/L至382mmol/L氯离子；
(d)36mmol/L至131mmol/L碳酸氢根离子；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；以及
(g)任选的甜味剂。
本发明的溶液优选包含量为每升173mmol至473mmol的以钠 离子形式存在的钠，该量优选在下限为每升231mmol、259mmol、 282mmol或305mmol且上限独立地为每升427mmol、398mmol、 369mmol或345mmol的范围内；例如每升305mmol至345mmol。 例如，本发明溶液可包含每升大约325mmol以钠离子形式存在的钠。
在一个实施方案中，本发明的溶液优选包含量为每升14mmol 至43mmol的以钾离子形式存在的钾，该量优选在下限为每升17 mmol、23mmol或26mmol且上限独立地为每升39mmol、34mmol 或29mmol的范围内；例如每升26mmol至29mmol。例如，本发 明溶液可包含每升约27mmol以钾离子形式存在的钾。
在另一个实施方案中，本发明的溶液优选包含量为每升13mmol 至40mmol的以钾离子形式存在的钾，该量优选在下限为每升16 mmol、19mmol、21mmol、23mmol或24mmol且上限独立地为每 升36mmol、34mmol、31mmol、28mmol或27mmol的范围内； 例如每升21mmol至28mmol，例如每升24mmol至25mmol。例 如，本发明溶液可以包含每升约25mmol以钾离子形式存在的钾。
本发明溶液优选包含量为每升150mmol至382mmol的氯离子， 该量优选在下限为每升187mmol、207mmol、226mmol或245mmol 且上限独立地为每升344mmol、325mmol、305mmol或284mmol 的范围内；例如每升246mmol至281mmol。例如，本发明溶液可以 包含每升大约265mmol氯离子。
本发明溶液优选包含量为每升36mmol至131mmol的碳酸氢根 离子，该量优选在下限为每升60mmol、71mmol、77mmol或83mmol 且上限独立地为每升119mmol、107mmol、95mmol或89mmol的 范围内；例如每升77mmol至95mmol。例如，本发明溶液可包含每 升大约85mmol。
本发明溶液任选地包含一种或多种调味剂。调味剂有助于使供摄 取的稀释形式的溶液对于某些患者而言更可口。
所需调味剂的精确水平根据所需调味剂的密度及所述调味剂的 性质与强度而定。通常，调味剂存在的量可为每升N×(0.2至2)g， 例如每升1g至10g，例如每升1g至5g，特别是每升2g至4g， 例如每升3.2g。可以使用的调味剂的实例包括橘子、柠檬-酸橙 (lemon-lime)、柠檬、柑橘、巧克力、热带水果、芦荟、茶、草莓、 葡萄柚、黑醋栗、菠萝及香草。优选的调味剂为橙汁调味剂及热带水 果调味剂。也可以使用柑橘调味剂。
所述调味剂以及其他适合的调味剂可购自多个调味剂制造商和 供应者，例如International Flavours and Fragrances公司(Duddery Hill，Haverhill，Suffolk，CB98LG，England)、Ungerer&Company (Sealand Road，Chester，England CHI4LP)、Firmenich(Firmenich UK有限公司，Hayes Road，Southall，Middlesex UB25NN)或S.Black 有限公司(Foxholes Business Park，John Tate Road，Hertford，Herts， SG137YH，United Kingdom)。
本发明的溶液可以包含一种或多种甜味剂。优选的甜味剂包括阿 斯巴甜(aspartame)、乙酰磺胺酸钾(acesulfame potassium)(乙 酰磺胺酸K(acesulfame K))、三氯蔗糖(sucralose)和糖精以及 它们的结合物。例如，本发明溶液可包含三氯蔗糖及乙酰磺胺酸钾(乙 酰磺胺酸K)中的一种或两种。通常，甜味剂存在的量可为每升N× (0.02至0.2)g，例如每升0.1g至1g。
在一个实施方案中，乙酰磺胺酸钾存在的量为每升N×(0.04至 0.12)g、优选每升0.20至0.60g，优选地在下限为每升0.20g、0.30 g或0.35g且上限独立地为每升0.60g、0.50g或0.45g的范围内。 例如，本发明溶液可以包含每升0.40g乙酰磺胺酸K。
在一个实施方案中，本发明溶液优选包含量为每升1.0至3.0 mmol的乙酰磺胺酸根(acesulfame)离子，优选在下限为每升1.0 mmol、1.5mmol或1.7mmol且上限独立地为每升3.0mmol、2.5 mmol或2.2mmol的范围内。例如，本发明溶液可包含每升大约2.0 mmol乙酰磺胺酸根离子。
在一个具体实施方案中，本发明提供一种水溶液，其中包含以下 浓度的以下组分：
(a)N×(16至52)mmol/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b1)N×(34至94)mmol/L以钠离子形式存在的钠；
(c1)N×(2.7至8.0)mmol/L以钾离子形式存在的钾；
(b2)N×(30至76)mmol/L氯离子；
(d)N×(7至26)mmol/L碳酸氢根离子；
(e)N×一份量的防腐剂；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g1)N×(0.29至0.45)mmol/L乙酰磺胺酸根离子；
(g2)任选的N×一份量的其他甜味剂；
其中N在2至8的范围内。
所述溶液为供以水稀释N倍以提供摄取用溶液的浓缩液，该浓 缩液包含以下浓度的以下组分：
(a)16mmol/L至52mmol/L平均分子量为2500至4500的 PEG；
(b1)34mmol/L至94mmol/L以钠离子形式存在的钠；
(c1)2.7mmol/L至8.0mmol/L以钾离子形式存在的钾；
(b2)30mmol/L至76mmol/L氯离子；
(d)7mmol/L至26mmol/L碳酸氢根离子；
(e)一份量的防腐剂；
(f)任选的一份量的调味剂；及
(g1)0.29mmol/L至0.45mmol/L乙酰磺胺酸根离子；
(g2)任选的一份量的其他甜味剂。
所述浓缩溶液优选附有指导使用者用水稀释N倍的说明书。N 不必为整数，但对于各组分而言为相同数字。将体积为V的溶液稀 释N倍需要添加体积(N-1)×V的水。优选地，N为3至7，例如4 至6，例如5。
例如，在一个实施方案中，本发明提供一种水溶液，其中包含以 下浓度的以下组分：
(a)78mmol/L至240mmol/L平均分子量为2500至4500的 PEG；
(b1)173mmol/L至473mmol/L以钠离子形式存在的钠；
(c)14mmol/L至43mmol/L以钾离子形式存在的钾；
(b2)150mmol/L至382mmol/L氯离子；
(d)36mmol/L至131mmol/L碳酸氢根离子；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g1)1.0mmol/L至3.0mmol/L乙酰磺胺酸根离子；
(g2)任选的其他甜味剂。
在本发明溶液的一个实施方案中，氯化钠、氯化钾、碳酸氢钠及 乙酰磺胺酸钾组分中的各离子的摩尔比优选为大约65(Na+)∶53 (Cl-)∶5.4(K+)∶17(HCO3-)，即大约12(Na+)：10(Cl-)∶1(K+)∶3 (HCO3-)。例如，所述比率可在10至14(Na+)∶8至12(Cl-)∶1 (K+)∶2.5至3.7(HCO3-)的范围内，例如在11至13(Na+)∶9至 11(Cl-)∶1(K+)∶2.9至3.3(HCO3-)的范围内。
在一个实施方案中，三氯蔗糖存在的量为每升N×(0.012至0.04) g、优选每升0.06g至0.20g，优选在下限为每升0.06g、0.08g或0.10 g且上限独立地为每升0.20g、0.18g、0.16g或0.14g的范围内。例 如，本发明溶液可以包含每升0.12g三氯蔗糖。
在一个实施方案中，溶液同时包含三氯蔗糖与乙酰磺胺酸钾(乙 酰磺胺酸K)。优选地，乙酰磺胺酸K存在的量为每升0.20g至0.60 g的量，且三氯蔗糖存在的量为每升0.06g至0.20g。优选地，乙酰 磺胺酸K存在的量在下限为每升0.20、0.30或0.35g且上限独立地 为每升0.60g、0.50g或0.45g的范围内，且三氯蔗糖存在的量在下 限为每升0.06、0.08或0.10g且上限独立地为每升0.20g、0.18g、 0.16g或0.14g的范围内。例如，本发明溶液可以包含每升0.40g乙 酰磺胺酸K及每升0.12g三氯蔗糖。
本发明溶液优选基本上不含添加的柠檬酸根离子。柠檬酸根离子 例如由柠檬酸和柠檬酸钠提供。一些水果调味剂可以自身含有少量柠 檬酸。在本文中所述量并不被视为基本上的。本发明溶液优选基本上 不含添加的酸。氢离子例如由有机酸(例如柠檬酸或抗坏血酸)或无 机酸(例如盐酸)提供。一些水果调味剂可以自身含有少量有机酸。 在本文中所述量并不被视为基本上的。本发明溶液的pH值优选为8.0 至11.0，优选为8.0至10.5，例如8.4至9.0。pH值的测量可例如使 用Hanna Instruments“pH ep”温度补偿pH计进行。
本发明还提供一种配制本发明的浓缩溶液的方法，所述方法包括 将以下组分与水结合至以下浓度：
(a)N×(70至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化钠；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾；
(d)N×(0.6至2.2)g/L碳酸氢钠；
(e)N×一份量的防腐剂；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
其中N在2至8的范围内。
例如，所述方法包括将以下组分与水结合至以下浓度：
(a)350g/L至600g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)8.0g/L至20g/L氯化钠；
(c)1.0g/L至3.0g/L氯化钾；
(d)3.0g/L至11g/L碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
根据防腐剂、任选的调味剂或任选的甜味剂的特性及所述组分的 用量，在配制所述浓缩液的方法中使液体混合物升温可以是有益的。 例如，在将防腐剂与所述浓缩液的一种或多种其他组分结合之前使水 (或其一部分)升温以溶解防腐剂可以是有益的。已发现，为了配制 1升包含以下成分的浓缩溶液：(a)525g/L平均分子量为2500至 4500的PEG；(b)14.028g/L氯化钠；(c)1.864g/L氯化钾；(d) 7.140g/L碳酸氢钠；(e)2.5g/L或3.5g/L防腐剂；(f)3.2g/L调 味剂；及(g)0.52g/L甜味剂(例如，其可包含0.40g/L乙酰磺胺酸 K及0.12g/L三氯蔗糖)，需要大约549ml水。
在某些情况下，浓缩溶液在配制之后不久即被使用，此时浓缩溶 液可能不需要添加防腐剂组分。因此，本发明提供一种水溶液，其中 包含以下浓度的以下组分：
(a)N×(70至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化钠；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾；
(d)N×(0.6至2.2)g/L碳酸氢钠；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
其中N在2至8的范围内。
所述溶液为供用水稀释N倍来提供摄取用溶液的浓缩液，所述 溶液包含以下浓度的以下组分：
(a)70g/L至130g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)1.6g/L至4.0g/L氯化钠；
(c)0.2g/L至0.6g/L氯化钾；
(d)0.6g/L至2.2g/L碳酸氢钠；
(f)任选的一份量的调味剂；及
(g)任选的一份量的甜味剂。
所述浓缩溶液优选附有指导使用者用水稀释N倍的说明书。N 不必为整数，但对于各组分而言为相同数字。将体积为V的溶液稀 释N倍需要添加体积(N-1)×V的水。优选地，N为3至7，例如4 至6，例如5。
例如，所述溶液具有以下浓度的以下组分：
(a)350g/L至600g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)8.0g/L至20g/L氯化钠；
(c)1.0g/L至3.0g/L氯化钾；
(d)3.0g/L至11g/L碳酸氢钠；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
在除了有关添加的防腐剂组分之外的所有方面中，所述溶液具有 本文别处所述的优选特征。本发明还提供包含所述溶液的容器及套件 (kit)，以及配制所述溶液的方法。
本发明溶液的一个优选实施方案为一种水溶液，其中包含以下浓 度的以下组分：
(a)525g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)14.028g/L氯化钠；
(c)1.864g/L氯化钾；
(d)7.140g/L碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
例如，防腐剂存在的浓度可为2.5g/L或3.5g/L。例如，调味剂 存在的浓度可为3.2g/L。例如，甜味剂存在的浓度可为0.52g/L(例 如，其中可包含0.40g乙酰磺胺酸K及0.12g三氯蔗糖)。所述溶 液通常稀释5倍以供使用。
本发明溶液的一个优选实施方案为一种水溶液，其中包含以下浓 度的以下组分：
(a)420g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)11.2224g/L氯化钠；
(c)1.4912g/L氯化钾；
(d)5.712g/L碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
例如，防腐剂存在的浓度可为2.0g/L或2.8g/L。例如，调味剂 存在的浓度可为2.56g/L。例如，甜味剂存在的浓度可为0.416g/L(例 如，其中可包含0.32g乙酰磺胺酸K及0.096g三氯蔗糖)。该溶液 通常稀释4倍以供使用。
如上文所述，在使用时，将本发明溶液与额外的水结合以提供供 患者饮用的药剂。例如，将本发明溶液用大约其4倍体积的水稀释以 产生稀释大约5倍的溶液(对于N＝5的情况而言)。例如，可以用 75ml至125ml水稀释25ml单位溶液产生100ml至150ml溶液。 特别是在家庭环境中，非常精确的稀释通常不可能或不方便。在患者 说明书中，所述稀释步骤可能是指用水稀释25ml单位溶液(其可以 称为“5汤匙”)以制成125ml溶液(其可称为“大约半杯溶液”)。例 如，将25ml单位溶液稀释在100ml水中产生125ml供饮用的最终 溶液。
典型剂量为125ml的经稀释的溶液，并且所述剂量中优选含有 下表中所示用量的活性成分(除了任何防腐剂、调味剂及甜味剂之 外)。由于MOVICOL PLAIN溶液中不含乙酰磺胺酸K甜味剂使得 其中必须增加氯化钾的量，所以对于“原味”溶液示出一组不同的量。 在替代情况(例如用于儿科或患有轻度便秘的患者)中，典型剂量为 62.5ml的经稀释的溶液，且该剂量优选含有下表中所示的替代量的 活性成分：
为配制125ml的剂量，用水稀释适当体积的本发明的浓缩溶液 以配成125ml。
因此，本发明还提供本发明溶液的单位治疗，所述单位治疗具有 当用水稀释至125ml时提供11g至15g PEG所必需的体积。本发明 溶液的替代单位治疗具有当稀释至62.5ml时提供5.5g至7.5g PEG 所必需的体积。例如，单位治疗具有提供上表中所示的量的组分所必 需的体积。
例如，单位治疗可以为10ml至50ml的本发明浓缩溶液。例如， 如果本发明溶液包含每升525g PEG3350，则需要25ml以提供上表 中所示量的PEG。因此，一个单位治疗优选为20ml至40ml，例如 25ml至30ml，特别为25ml。因此，本发明进一步提供10ml至50 ml本发明溶液的单位治疗。优选地，单位治疗为20ml至40ml，例 如25ml至30ml，特别为25ml。对于上文所述替代情况(例如用于 儿科或患有轻度便秘的患者)中的使用，单位治疗中的所有量均减半。
本发明提供含有7.8ml至62.5ml水的单位治疗，所述单位治疗 包含以下浓度的以下组分：
(a)N×(70至130)g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)N×(1.6至4.0)g/L氯化钠；
(c)N×(0.2至0.6)g/L氯化钾；
(d)N×(0.6至2.2)g/L碳酸氢钠；
(e)N×一份量的防腐剂；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
其中N在2至8的范围内。
例如，单位治疗可以包含10ml至50ml水溶液，所述水溶液包 含以下浓度的以下组分：
(a)350g/L至600g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)8.0g/L至20g/L氯化钠；
(c)1.0g/L至3.0g/L氯化钾；
(d)3.0g/L至11g/L碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
在优选的方面，单位治疗中的溶液具有上文关于本发明溶液提及 的特征。
单位治疗可以包含7.8ml至62.5ml、例如10ml至50ml水溶液， 所述水溶液包含以下重量的以下组分：
(a)3.50g至30g平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)0.08g至1.0g氯化钠；
(c)0.01g至0.15g氯化钾；
(d)0.03g至0.55g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
优选的单位治疗包含10ml至50ml水溶液，所述水溶液包含以 下重量的以下组分：
(a)11g至15g平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)0.3g至0.4g氯化钠；
(c)0.035g至0.055g氯化钾；
(d)0.15g至0.25g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
优选的单位治疗包含20ml至50ml水溶液，所述水溶液包含以 下重量的以下组分：
(a)13.125g平均分子量为3350的PEG；
(b)0.3507g氯化钠；
(c)0.0466g氯化钾；
(d)0.1785g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
所述单位治疗例如用水稀释，所述水的体积视所述成分的浓度而 定。20ml单位治疗通常与105ml水结合；25ml单位治疗通常与100 ml水结合；30ml单位治疗通常与95ml水结合；40ml单位治疗通 常与85ml水结合，并且50ml单位治疗通常与75ml水结合。
为了用于上文所述的替代环境(例如用于儿科或患有轻度便秘的 患者)，单位治疗中的所有量均减半。因此，优选的替代单位治疗包 含10ml至25ml水溶液，所述水溶液包含以下重量的以下组分：
(a)6.563g平均分子量为3350的PEG；
(b)0.01754g氯化钠；
(c)0.0233g氯化钾；
(d)0.0893g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
所述单位治疗例如用水稀释，所述水的体积视所述成分的浓度而 定。10ml单位治疗通常与52.5ml水结合；15ml单位治疗通常与47.5 ml水结合；20ml单位治疗通常与42.5ml水结合；25ml单位治疗 通常与37.5ml水结合。
如上文所述，本发明提供含有本发明溶液的容器。例如，所述容 器可以含有：
(a)N×(10至16)g平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)N×(0.26至0.44)g氯化钠；
(c)N×(0.035至0.056)g氯化钾；
(d)N×(0.14至0.22)g碳酸氢钠；
(e)N×一份量的防腐剂；
(f)任选的N×一份量的调味剂；及
(g)任选的N×一份量的甜味剂；
(h)补足至体积V的水；
其中N为1至80，V为20ml至1000ml，且V(以ml计)使 得V/N≤67.5。
例如，容器可以含有：
(a)x×262.50g聚乙二醇(PEG)3350；
(b)x×7.014g氯化钠；
(c)x×0.932g氯化钾；
(d)x×3.570g碳酸氢钠；
(e)x×一份量的防腐剂；
(f)任选的x×一份量的调味剂；
(g)任选的x×一份量的甜味剂；及
(h)补足至x×500ml的水；
其中x为0.5至2，例如x为0.5或1。 例如，所述容器可以含有：
(a)262.50g PEG3350；
(b)7.014g氯化钠；
(c)0.932g氯化钾；
(d)3.570g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；
(g)任选的甜味剂；及
(h)补足至500ml的水。
一种替代容器可以含有：
(a)131.25g PEG3350；
(b)3.507g氯化钠；
(c)0.466g氯化钾；
(d)1.785g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；
(g)任选的甜味剂；及
(h)补足至250ml的水。
一种替代容器可以含有：
(a)78.75g PEG3350；
(b)2.1042g氯化钠；
(c)0.2796g氯化钾；
(d)1.071g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；
(g)任选的甜味剂；及
(h)补足至150ml的水。
一种替代容器可以含有：
(a)52.5g PEG3350；
(b)1.4028g氯化钠；
(c)0.1864g氯化钾；
(d)0.714g碳酸氢钠；
(e)防腐剂；
(f)任选的调味剂；
(g)任选的甜味剂；及
(h)补足至100ml的水。
在所述容器中，防腐剂、调味剂及甜味剂的优选用量及特性如上 文关于本发明溶液所述，必要时针对所述容器中的水的量进行调整。
本发明的溶液——其任选地存在于包含多个治疗单位的容器 中——优选地配备有使用说明书。所述说明书可指导使用者用规定体 积的水稀释规定体积的本发明溶液。例如，说明书可指导使用者将溶 液稀释至125ml体积以供使用。如果本发明溶液包含每升525g PEG 3350，则需要25ml来提供上表中所示量的PEG，说明书可指导使用 者用100ml水稀释25ml溶液。25ml相当于惯用的5汤匙。100ml 相当于惯用的“半杯水”。对于这种形式药剂通常需要的精确水平而 言，诸如“汤匙”及“杯”的近似体积单位通常是足够的，且患者信息可 适当地表达。对于用于上文所提及的替代环境(例如用于儿科或患有 轻度便秘的患者)，说明书可指导使用者用50ml水稀释12.5ml溶 液。12.5ml相当于惯用的2.5汤匙。50ml相当于惯用的“四分之一 杯水”。
本发明进一步提供套件，其中包括含有本发明溶液的容器以及上 文所述的说明书，所述说明书例如指导使用者用一个具体体积的水稀 释规定体积的本发明溶液。本发明还提供一种套件，其中包括含有本 发明溶液的容器以及用于量出确定体积的溶液的测量附件。测量附件 的实例包括量杯、量匙、量管及注射器。如果本发明溶液包含每升 525g的PEG3350，则需要25ml来提供上表中所示的量的PEG。 因此，测量附件优选能够从瓶子中量出25ml单位治疗。
所述测量附件可以加以改造附接到容器上，例如它可以以瓶帽的 形式，所述瓶帽在储存时套在容器的盖子上并在其上夹紧，并且可以 与容器分开以量出所需体积的溶液。所述测量附件可具有测量体积， 使得数次装满测量附件能够提供所需的单位治疗体积。例如，为提供 25ml的单位治疗体积，测量附件可提供用于测量25ml、12.5ml(需 要2次)、8.333ml(需要3次)、6.25ml(需要4次)或5ml(需 要5次)的体积。合适的测量附件可将所需体积作为其总容量，或其 可具有一个或多个刻度线以指示所需体积。在一个实施方案中，测量 附件是一个提供用于测量25ml单位体积的瓶帽。为用于上文所述的 替代环境(例如用于儿科或患有轻度便秘的患者)中，将此处所提及 的体积均减半。为配送及销售，容器可提供于外部包装(例如纸盒) 中。说明书可在所述外部包装内的媒介(例如纸)上提供。说明书可 印刷在所述外部包装或容器自身上。纸盒中可以容纳容器、测量附件 及说明书。
本发明提供一种配制用于治疗便秘或粪便阻塞的溶液的方法，所 述方法包括将一个体积(例如治疗单位体积)的本发明溶液与水结合。 本发明提供一种配制轻泻剂溶液的方法，其中包括将一个体积(例如 治疗单位体积)的本发明溶液与水结合。本发明进一步提供轻泻剂溶 液或粪便阻塞治疗溶液，其通过将本发明溶液与水结合而配制。
在本发明溶液已与水结合而稀释后，所得到的轻泻剂溶液适合用 于治疗便秘或粪便阻塞。因此，本发明也提供治疗便秘或粪便阻塞的 方法，其中包括经口给予受试者通过将本发明溶液与水结合而配制的 轻泻剂溶液。本发明也提供将本发明溶液与水结合所配制的溶液以用 作药剂；例如，所述药剂可以用于治疗便秘或粪便阻塞。本发明方法 中所用的溶液具有上文关于本发明溶液所述的优选特征。
在一个优选治疗方案中，根据个体反应或便秘的严重程度，指导 患者服用以100ml水稀释的25ml本发明溶液，分次给药，每日1-3 次。为治疗粪便阻塞，根据个体反应或粪便阻塞的严重程度，指导患 者服用以100ml水稀释的25ml本发明溶液，每日1-8次。
本发明还提供一种水溶液，其中具有以下浓度的以下组分：
(a)70g/L至130g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)1.6g/L至4.0g/L氯化钠；
(c)0.2g/L至0.6g/L氯化钾；
(d)0.6g/L至2.2g/L碳酸氢钠；
(e)任选的防腐剂；
(f)任选的调味剂；及
(g1)三氯蔗糖；
(g2)任选的其他甜味剂。
已发现所述溶液具有特别令人满意的味道。例如，三氯蔗糖存在 的量可为每升0.012g至0.04g，优选在下限为每升0.012g、0.016g 或0.020g且上限独立地为每升0.004g、0.036g、0.032g或0.028g 的范围内。例如，所述溶液可包含每升0.024g三氯蔗糖。所述溶液 可以包含本文别处所述类型的任选的防腐剂(e)、任选的调味剂(f) 及任选的其他甜味剂(g2)。所述溶液中的组分(a)至(g2)的浓 度优选为上述本发明的浓缩溶液稀释后达到的量，例如，一个组分的 浓度可为上文所述关于本发明浓缩溶液中该组分浓度的五分之一。所 述溶液适合用作药剂，例如用于治疗便秘或粪便阻塞，并且还提供治 疗所述病状的方法。所述组分可以以供与水结合以提供所述溶液的形 式提供。例如，所述组分可以以浓缩水溶液或以干粉形式提供。干粉 可以在例如含有单位剂量的药袋中提供。例如，一个药袋可以含有 13.1250g Macrogol(聚乙二醇)3350、0.3507g氯化钠、0.1785g碳 酸氢钠、0.0466g或0.0502g氯化钾及三氯蔗糖。
本发明还提供一种水溶液，其中具有以下浓度的以下组分：
(a)70g/L至130g/L平均分子量为2500至4500的PEG；
(b)1.6g/L至4.0g/L氯化钠；
(c)0.2g/L至0.6g/L氯化钾；
(d)0.6g/L至2.2g/L碳酸氢钠；
(e)任选的防腐剂；
(f)选自橙汁和热带水果的调味剂；及
(g)任选的甜味剂。
已发现所述溶液具有特别令人满意的味道。选自橙汁和热带水果 调味剂的调味剂存在的量可为每升0.2g至2.0g，例如每升0.2g至1 g，特别是每升0.4g至0.8g，例如每升0.64g。所述溶液可以包含本 文别处所述类型的任选的防腐剂(e)及任选的甜味剂(g)。该溶液 中的组分(a)至(g)的浓度优选为上述本发明的浓缩溶液稀释后达 到的量，例如，一个组分的浓度可为上文所述关于本发明浓缩溶液中 该组分浓度的五分之一。所述溶液适合用作药剂，例如用于治疗便秘 或粪便阻塞，并且还提供治疗所述病状的方法。所述组分可以以供与 水结合以提供所述溶液的形式提供。例如，所述组分可以以浓缩水溶 液或以干粉形式提供。干粉可以在含有单位剂量的药袋中提供。例如， 一个药袋可以含有13.1250g Macrogol(聚乙二醇)3350、0.3507g 氯化钠、0.1785g碳酸氢钠、0.0466g或0.0502g氯化钾、以及选自 橙汁和热带水果的调味剂。
实施例
以下非限制性实施例说明本发明。实施例中的所有溶液均包含表 l的组分。
表1：实施例的溶液的共同组分
组分 量/g
PEG3350 13.1250 氯化钠 0.3507 氯化钾 0.0466* 碳酸氢钠 0.1785 乙酰磺胺酸K 0.0100** 任选的防腐剂 如所示 任选的调味剂 如所示 任选的其他甜味剂 如所示 水 如所示
＊溶液1B中使用不同的量；
＊＊溶液1B中不存在
实施例1、2和3：溶液的微生物测试
在以下实施例1、2和3的每一个中，均如下进行微生物测试：
根据欧洲药典(EP)5.6，章节2.612“Microbiological Examination of Non-Sterile Products(Total Viable Aerobic Count)” 确定样品的微生物情况。在实施例1、2和3的各自情况下，在样品 中未检测到微生物污染物，因此推断所述样品处于良好可见且含有小 于10个菌落形成单位/克(CFU/g)的微生物状况。在一些但非所有 情况下，测量样品的pH值。pH值的测量可使用Hanna Instruments “pH ep”温度补偿pH计进行。在一些情况下，在开始测试之前调 整样品的pH值(如所示)。
微生物攻击测试方案：
将5份20g的各个样品转移到无菌玻璃瓶中，且分别用0.2ml 如下文所详述的测试物种的培养物接种。所用的测试物种包括表2中 所示的以下物种，所述物种在表中以下文所用的缩写提及。
表2：
物种 缩写 铜绿假单胞杆菌 P 大肠杆菌 E 金黄色葡萄球菌 S
白假丝酵母 C 黑曲霉 A
将接种的各份样品用无菌器具混合并储存在室温下。接着按照 EP1999的攻击测试方案进行。在下述的结果表格中，初始接种物水 平(以CFU/g计)在第一列给出，14天及28天后存在的CFU/g数 在随后几列中给出。对于白假丝酵母及黑曲霉，表中给出“因子”。所 述因子为到14天时CFU/g数从初始接种物水平降低的倍数。EP通 过标准(EP Pass Criteria)如表3中所示，其如欧洲药典(EP)6.0， 章节5.1.3“Efficacy of antimicrobial preservation”中的表5.1.3-.3口 服制剂(Oral preparations)中所示。
表3：
Nl＝无增加
对比实施例1：无防腐剂溶液的微生物测试
配制溶液1A及1B，所述溶液中每32.5ml含有上表1中所示的 量的组分(例外为对于溶液1B而言，不含乙酰磺胺酸K，且氯化钾 的量为0.0502g)以及表4中的组分。(在两种情况下均配制1升溶 液，在1A的情况下含有总重量为424.95g的固体而在1B的情况下 含有421.68g固体)。
表4：
其他组分 溶液1A(g/32.5mL) 溶液1B(g/32.5mL) 柠檬-酸橙调味剂 0.1000 - 水 补足至32.5ml 补足至32.5ml 测得的pH值 8.8 8.8
所述柠檬-酸橙调味剂为在英国由Norgine Limited(Chaplin House，Widewater Place，Moorhall Road，Harefield，Uxbridge， Middlesex UB9 6NS，United Kingdom)销售的MOVICOL粉末中的 调味剂。溶液1A及1B最容易分别通过溶解市售MOVICOL柠檬- 酸橙调味剂粉末及MOVICOL PLAIN(即无调味剂)粉末来配制。 所述溶液可以通过将20个市售药袋溶解于水中至650ml来配制。
测试结果表5：
1B溶液对酵母未达成所需的对数降低值。1A溶液对酵母或霉菌 均未达成所需的对数降低值。因此，发现不含任何防腐剂的溶液不适 合用作配制口服药剂的浓缩液。
实施例2：包括防腐剂的溶液的微生物测试
配制溶液2A至2Q。每个溶液中含有表1所示的组分，以及表 6a及6b中所示的各组分。
对羟基苯甲酸丙酯钠(4-羟基苯甲酸丙酯钠)可以作为商标名为 Iscaguard PS的商品购得。对羟基苯甲酸甲酯(18％)、对羟基苯甲 酸乙酯(9％)以及苯甲醇(73％)的混合物可以作为商标名为 Iscaguard MEB的商品购得。苯氧基乙醇可以作为商标名为 Iscaguard PE的商品购得。对羟基苯甲酸甲酯可以作为商标名为 Iscaguard M的商品购得。对羟基苯甲酸乙酯可以作为商标名为 Iscaguard E的商品购得。对羟基苯甲酸丙酯可以作为商标名为 Iscaguard P的商品购得。对羟基苯甲酸甲酯(18％)、对羟基苯甲 酸乙酯(9％)及苯氧基乙醇(73％)的混合物可以作为商标名为 Iscaguard MEP的商品购得。所有所述Iscaguard产品均可购自ISCA UK有限公司(Nine Mile Point Industrial Estate，Crosskeys，Newport， NP117HZ，UK)。对羟基苯甲酸甲酯(15％)、对羟基苯甲酸乙酯 (10％)及苯氧基乙醇(75％)的混合物可以作为商标名为Paratexin BSB的商品购自S.Black有限公司(Foxholes Business Park，John Tate Road，Hertford，Herts，SG137YH，United Kingdom)。
在表6a和6b中，调味剂“TF”为热带水果且调味剂“OJ”为橙汁。 它们可以购自Firmenich UK有限公司(Hayes Road，Southall， Middlesex UB25NN)。防腐功效测试结果(仅白假丝酵母及黑曲霉) 的总结示于表6a和6b中。详细情况示于表7至11b中。
第II轮测试-测试结果表7：
第III轮测试-测试结果表8：
第IV轮测试-测试结果表9：
第V轮测试-测试结果表10：
第VI轮测试-测试结果表11a及11b：
由表7至11中的结果(总结于表6中)可见，在所述测定中大部分 防腐剂实现了存活微生物数目的降低。可以看到对羟基苯甲酸甲酯、对 羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇的混合物的组合对于霉菌(黑曲霉)特别有效。
2A、2B、2M、2N、2P及2Q溶液对于霉菌(黑曲霉)未实现通过 欧洲药典标准所需的对数降低，但还是观察到存活微生物的数目降低。 在第14天的时间点，2F溶液未实现所需的细菌(金黄色葡萄球菌)或霉 菌(黑曲霉)的对数降低。同样，在第14天的时间点，2G溶液未实现 所需的细菌(金黄色葡萄球菌)或霉菌(黑曲霉)的对数降低。溶液2I 也未实现所需的细菌金黄色葡萄球菌的对数降低。在溶液2L中，观察到 黑曲霉的再生长。
因此，尽管溶液2A、2B、2F、2G、2I、2L、2M、2N、2P和2Q显示 出每种微生物的存活微生物数目的降低，但发现在使用测试水平的防腐 剂时，它们不能被充分防护以用于口服药物用途。
2C、2D、2E、2H、2J和2K溶液实现了所需的细菌、酵母及霉菌的 对数降低。因此，可见所述溶液适用于口服药物用途。
实施例3：包含对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇的防 腐剂混合物的溶液的微生物测试
配制溶液3A至3D。每个溶液含有表1中所示的组分，以及表12中 所示的各组分。
表12：
在表12中，调味剂“OJ”为购自Firmenich UK有限公司(Hayes Road， Southall，Middlesex UB25NN)的橙汁调味剂。
溶液3A至3D均以200ml批量配制。
第VII轮测试-测试结果表13a及13b：
配制溶液3E至3G。每个溶液中含有表1中所示的组分，以及表14 中所示的各组分。
表14：
在表14中，调味剂“TF”为购自Firmenich UK有限公司(Hayes Road， Southall，Middlesex UB25NN)的热带水果。
溶液3E至3G均通过将防腐剂添加至500ml的其他组分的储液中以 500ml的批量配制，该储液以2升的体积配制。
第VIII轮测试-测试结果表15：
在防腐剂水平为0.1％、0.15％及0.2％时，3A、3B及3C溶液未实 现所需的霉菌(黑曲霉)的对数降低。在防腐剂水平为0.25％时，溶液 3D实现了所需的对抗所有测试物种的对数降低。因此，可见溶液3D适 合于药物用途。
实施例4：本发明的溶液
配制溶液4A至4B。所述溶液中含有表16中所示的组分。
表16：溶液的组成
含有表16中所示的4A和4B组分的溶液实现了所需的对抗所有测试 物种(铜绿假单胞杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、白假丝酵母及黑 曲霉)的对数降低，如上述欧洲药典所要求的。因此，发现溶液4A和4B 适用于口服药物用途。
实施例5：含有本发明溶液的容器
瓶子5a：500ml聚对苯二甲酸乙二酯(PET)瓶含有500ml上述实 施例4中所述的溶液4A。所述瓶子具有可重复盖紧的盖子及套在所述盖 子上并夹紧于其上的瓶帽。该瓶帽适合用于测量25ml的单位治疗体积。 该瓶子与使用说明书一起装在纸盒中。所述说明书包括应量出25ml溶液 并用100ml水稀释以得到125ml治疗剂量的说明。
在类似的瓶子中，瓶子5b中含有500ml上述实施例4中所述的溶液 4B；瓶子5c为250ml的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)瓶，其中含有250 ml溶液4A；且瓶子5d为250ml聚对苯二甲酸乙二酯(PET)瓶，其中 含有250ml上述实施例4中所述的溶液4B。
瓶子5e、5f、5g及5h分别与瓶子5a、5b、5c及5d相同，但具有适 于测量12.5ml的单位治疗体积的瓶帽，并包括应量出12.5ml溶液并用 50ml水稀释以得到62.5ml治疗剂量的说明的说明书。