技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种质子泵抑制剂泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法。
背景技术
泮托拉唑钠的化学结构式为：
化学名：5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基丙氧基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物。
泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑后新一代苯并咪唑取代物，泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与磺酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环状次磺酰胺。泮托拉唑与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑、兰索拉唑作用更为准确，生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为75％以上，血浆半衰期为1.18h。
泮托拉唑钠适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌综合征。现在临床应用最广泛的是泮托拉唑钠肠溶片。
泮托拉唑钠在酸性条件下不稳定，进入胃中，会被胃酸破坏；在酸性、湿、热及光照的条件下，都会迅速降解。制备的泮托拉唑钠肠溶片，如果贮存条件不当，产品会在贮存过程中发生降解。现有制备泮托拉唑钠肠溶片的技术，在生产过程中或者在产品贮存过程中，中间产品或者成品片芯的性状发生变化，变成微黄色或者灰黑色。杂质超标，存在质量安全隐患。
本发明欲提供一种全新的泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，以改善泮托拉唑钠的稳定性，减少贮存过程中变质的现象。
发明内容
泮托拉唑钠的性质非常不稳定，制备或贮存不当，会迅速降解、变色，直接影响药品的疗效和用药安全，为此本申请的发明人进行了多年的工艺研究，提供了一种全新的泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂，其特征在于：它是以泮托拉唑钠为主药，采用三层包衣制备而成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：
碱性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；
肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。
其中，所述碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，碱性稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～2.5％，遮光剂0.8～1.5％，碱性稳定剂0.5～0.8％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
最优选，碱性保护层各组分重量配比为：成膜剂5.94％，润滑剂2.28％，遮光剂1.19％，碱性稳定剂0.59％，溶剂90％；包衣液的pH值为8.0～13.0(优选10.0～12.0)；
其中，所述隔离层各组分重量配比为：成膜剂4～10％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，溶剂80～95％，包衣液的pH值为7.0～8.0；
优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5～7％，润滑剂2～4％，遮光剂0.8～1.5％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
最优选，隔离层各组分重量配比为：成膜剂5.88％，润滑剂2.94％，遮光剂1.18％，溶剂90％；包衣液的pH值为7.0～8.0；
其中，所述肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～8％，增塑剂1～3％，润滑剂1～5％，遮光剂0.5～3％，稳定剂0.5～3％，溶剂80～95％；包衣液的pH值为5.0～6.0；
优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂3～5％，增塑剂1～2％，润滑剂1～3％，遮光剂1.5～2.5％，稳定剂0.5～1％，溶剂80～90％；包衣液的pH值为5.0～6.0；
最优选，肠溶层各组分重量配比为：成膜剂4.23％，增塑剂1.76％，润滑剂2.12％，遮光剂2.30％，稳定剂0.71％，溶剂88.88％；包衣液的pH值为5.0～6.0。
其中，润滑剂亦可作为抗粘剂使用。
本发明的关键点在于采用了碱性保护层-隔离层-肠溶层的三层包衣系统，建立了良好的包衣程序，制定适宜的工艺参数，制得的产品外观光滑、圆整，具有光泽，同时有了三层包衣的保护，可以避免水分、空气、光线对片芯的影响，产品的质量更加稳定。通过这种功能性包衣，不仅保护了片芯，也实现了药物定位释放，减少了胃酸对主要成分的破坏，提高了产品的临床疗效。
本发明包衣系统中，碱性保护层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
碱性保护层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
碱性保护层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁(氧化铁也可以作为着色剂使用)中的至少一种；优选二氧化钛；
碱性保护层所述碱性稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠中至少一种；优选氧化镁；
碱性保护层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；
隔离层所述成膜剂为羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟丙纤维素中的至少一种；优选羟丙甲纤维素；
隔离层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉或聚乙二醇；
隔离层所述增塑剂为聚乙二醇、邻苯二甲酸酯类中的至少一种；优选聚乙二醇；
隔离层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中(氧化铁也可以作为着色剂使用)的至少一种；优选二氧化钛；
隔离层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液；
肠溶层所述成膜剂为聚丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯中的至少一种；优选聚丙烯酸树脂；
肠溶层所述增塑剂为蓖麻油、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯中的至少一种；优选蓖麻油；
肠溶层所述润滑剂为滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的至少一种；优选滑石粉；
肠溶层所述遮光剂为二氧化钛、氧化铁中的至少一种；优选二氧化钛；
肠溶层所述稳定剂为聚山梨酯、泊洛沙姆中的至少一种；优选聚山梨酯；
肠溶层所述溶剂为水、50-90％v/v乙醇溶液；优选60～80％v/v乙醇溶液。
为了应用方便、美观，肠溶层还包括色料；肠溶层所述色料为氧化铁、色素中的至少一种；优选氧化铁。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂采用下述方法制备：
A、以泮托拉唑钠为主药，以填充剂、稳定剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂为辅料；
B、按常规方法制备颗粒，然后压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选地：方法一步骤如下：
A、将泮托拉唑钠、填充剂、稳定剂、粘合剂，1/2-2/3量的崩解剂制成颗粒，干燥，
B、将颗粒与润滑剂、剩余的崩解剂混合后，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得；
优选地：方法二步骤如下：
A、取辅料填充剂、稳定剂、1/2-2/3量的崩解剂、粘合剂制备颗粒，干燥；
B、取泮托拉唑钠、润滑剂、剩余的崩解剂，与颗粒混合，按常规方法压片，制成片芯；
C、依次包三层包衣层，干燥即得。
其中，方法一和方法二中，步骤A、B中制备片剂时，主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
优选，主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
或优选，主药泮托拉唑钠与各辅料的重量百分比为：
其中，步骤C所述干燥为控制片芯或颗粒水分小于1％。
其中，优选方法一和方法二中，步骤A所述干燥为颗粒在50℃以下干燥。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂包衣层增重：碱性保护层增重2～3％；隔离层增重2～3％；肠溶层增重12～15％。
本发明泮托拉唑钠肠溶制剂通过制备样品以及长期留样观察和加速试验结果的分析，发明人筛选了优良的填充剂(亦可称为稀释剂)、稳定剂。方法一和方法二的步骤A中：
所述辅料填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉，优选甘露醇。
所述稳定剂为碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠，优选氧化镁。
所述崩解剂为羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素，优选低取代羟丙纤维素。
所述粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆，优选羟丙甲纤维素。
所述润滑剂为硬脂酸镁滑石粉硬脂酰富马酸钠，优选硬脂酸镁。
填充剂具有好的成型性，和泮托拉唑钠有很好的相容性，对泮托拉唑钠肠溶片中的原料成分的稳定性没有不良影响。稳定剂可以很好地保护泮托拉唑钠肠溶片中的原料成分泮托拉唑钠，阻止了泮托拉唑钠降解、变色。同样，发明人筛选了粘合剂、崩解剂、润滑剂，这些成分有利于产品成型，也有利于片剂中主要的释放，同时满足了外观和内在质量的要求。
降低泮托拉唑钠肠溶制剂的水分，特别是片芯和颗粒中的水分对有效控制有关物质产生，防止质量变化有显著影响，发明人发现控制水分降至1％以下可以很好实现质量控制的目的。
方法一为典型的湿法制粒工艺；方法二为空白颗粒与原料混合后压片的制备工艺：制空白颗粒后，再与主药、润滑剂、崩解剂混合，避免了泮托拉唑钠原料在制粒环节受湿热的影响，利于制剂的稳定，防止杂质产生。
通过一系列的技术探索、工艺改进，具有产品生产周期短，受环境、温湿度、粉尘污染的影响小的特点，充分地保证了产品质量稳定。本发明提供的泮托拉唑钠肠溶制剂在40℃，相对湿度75％的条件下，加速试验6个月，片芯不变色，单个杂质不超过0.3％，总杂质不超过0.6％。其他各项指标均符合质量标准的规定；室温留样3年，片芯不变色，其他各项指标均符合质量标准的规定。尤其是，在规定的贮存期内，产品质量保持稳定，完全符合质量要求。
具体实施方式
本发明制备颗粒时有两种不同的技术方案
(一)制备方法一
1、片芯的组成：
主药成分 填充剂 稳定剂 崩解剂 粘合剂 润滑剂 泮托拉唑钠 甘露醇 氧化镁 (低取代)羟丙纤维素 羟丙甲纤维素 硬脂酸镁
本发明所述的填充剂包括：甘露醇、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉等，经过工艺制备和稳定性试验，优选甘露醇。
本发明所述的稳定剂包括：碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化钙、氢氧化钙、精氨酸、葡甲胺、氧化镁、氢氧化镁、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钠等，经过工艺制备和稳定性试验，优选氧化镁。
本发明所述的崩解剂包括：羧甲基纤维素钙、羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、(低取代)羟丙纤维素等，经过工艺制备和稳定性试验，优选(低取代)羟丙纤维素。
本发明所述的粘合剂包括：羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素、淀粉浆等，经过工艺制备和稳定性考察，优选羟丙甲纤维素。
本发明所述的润滑剂包括：硬脂酸镁滑石粉硬脂酰富马酸钠，经过工艺制备和稳定性试验，优选硬脂酸镁。
2、制备方法
将泮托拉唑钠与填充剂、稳定剂、部分崩解剂混合均匀，置于制粒机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，再通过20目筛网，制成颗粒，在50℃以下干燥颗粒，加入剩余的崩解剂和润滑剂，压片，再包衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。
第一层：碱性保护层
包衣处方组成：
碱性保护层包衣液的特点在于pH值在8.0～13.0之间，优选10.0～12.0。
第二层：隔离层
包衣处方组成：
隔离层包衣液的特点在于pH值在7.0～8.0之间。
第三层：肠溶层(功能包衣层)
包衣处方组成：
肠溶层包衣液的特点在于pH值在5.0～6.0之间。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
包衣片的干燥：干燥至片芯水分1％以下，进入包装环节。
(二)制备方法二
该方案的特点是泮托拉唑钠原料不参与制粒过程，可以避免湿热对原料的影响。
1、片芯的组成：与技术方案一相同，详细内容参见技术方案一中的片芯组成。
2、制备方法将填充剂、稳定剂、部分崩解剂混合均匀，置于高效混合制粒机中，加入粘合剂，混合搅拌，制成软材，再通过24目筛网，制成颗粒，在50℃以下干燥颗粒，再与泮托拉唑钠、剩余的崩解剂、润滑剂混合均匀，压片，再包衣。
3、三层包衣：根据包衣材料特性，优选不同包衣处方组成。
第一层：碱性保护层
包衣处方组成：
碱性保护层包衣液的特点在于pH值在8.0～13.0之间，优选10.0～12.0。
第二层：隔离层
包衣处方组成：
隔离层包衣液的特点在于pH值在7.0～8.0之间。
第三层：肠溶层(功能包衣层)
包衣处方组成：
肠溶层包衣液的特点在于pH值在5.0～6.0之间。
包衣过程：将包衣材料溶解或分散到规定的溶剂中，搅拌均匀，过筛，然后按照包衣操作要求分别包衣。共完成三层包衣。
包衣片的干燥：干燥至片芯水分1％以下，进入包装环节。
以下为考察本发明肠溶制剂有益效果的稳定性试验。
制备素片后分别采用三层、两层和单层包衣，采用不同的制备方法，同时放大处方量进行验证。
对所有包衣层的包衣液进行pH值测定，验证不同包衣层的pH值在限定范围内。
对所有实施例的样品进行加速试验6个月稳定性考察，对样品的性状、含量、释放度、耐酸力、有关物质进行检测，并取得数据，对比不同实施例的样品质量。
(一)三层包衣实施实例
实施例1-3
制备方法(方法一)：
①将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例4-6
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
(二)两层包衣实施实例
实施例7-8
制备方法(方法一)：
①将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例9-10
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
(三)单层包衣实施实例
实施例11
制备方法(方法一)：
①将泮托拉唑钠与氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，20目筛制粒，50℃以下烘干，20目筛整粒，加入剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例12
制备方法(方法二)：
①将氧化镁、甘露醇、2/3的羟丙纤维素混合均匀，加入羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，24目筛制粒，50℃以下烘干，24目筛整粒，加入泮托拉唑钠、剩余的羟丙纤维素和硬脂酸镁，混匀，压片。
②包衣：用80％乙醇溶液溶解分散各包衣层成分，过筛，混匀，分别包衣。
③包衣完成后，干燥包衣片至水分小于1％，包装。
实施例1-12中的羟丙纤维素为(低取代)羟丙纤维素。
(四)各实施实例的试验样品0月检测数据及稳定性考察后检测数据：
1、三层包衣试验样品0月检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质 1 白色 99.1％ 91.2％ 91.3％ 0.92％ 2 白色 101.2％ 93.1％ 96.2％ 0.71％ 3 白色 100.4％ 95.3％ 97.6％ 0.74％ 4 白色 98.3％ 90.2％ 94.3％ 0.97％ 5 白色 100.2％ 95.9％ 96.2％ 0.73％ 6 白色 100.3％ 94.3％ 98.6％ 0.74％
6批样品三层包衣：各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.80％。
2、两层包衣试验样品0月检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质 7 白色 99.8％ 91.5％ 98.4％ 0.82％ 8 白色 99.8％ 93.5％ 98.4％ 0.97％ 9 白色 99.8％ 94.5％ 98.4％ 0.74％ 10 白色 99.5％ 95.8％ 96.4％ 1.07％
4批样品两层包衣：各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.90％。
3、单层包衣试验样品0月检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质 11 与包衣层接触的片心层有浅黑色斑点 99.3％ 94.4％ 93.6％ 1.24％ 12 与包衣层接触的片心层有浅黑色斑点 99.2％ 96.4％ 94.3％ 1.27％
4批样品单层包衣：性状项不符合质量标准的要求；其他各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平1.255％。
(五)各实施实例的试验样品加速试验6个月检测数据(40℃，相对湿度75％)：
1、三层包衣试验样品6个月加速试验检测数据：
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质 1 白色 99.3％ 95.8％ 98.1％ 1.15％ 2 白色 98.1％ 93.3％ 99.3％ 0.75％ 3 白色 101.3％ 94.1％ 98.7％ 0.77％ 4 白色 100.1％ 95.8％ 98.6％ 1.27％ 5 白色 100.5％ 97.5％ 98.4％ 0.76％ 6 白色 99.9％ 98.2％ 97.7％ 0.81％
6批样品三层包衣：加速6个月后，各项检测指标均符合规定，有关物质平均水平0.92％。
2、两层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质 7 与包衣层接近的片心变成浅黄色 97.1％ 92.1％ 91.7％ 1.21％ 8 与包衣层接近的片心变成微黄色 99.3％ 90.9％ 92.7％ 1.42％ 9 与包衣层接近的片心变成微黄色 99.1％ 92.1％ 94.2％ 1.17％ 10 与包衣层接近的片心变成微黄色 100.6％ 94.9％ 93.5％ 1.47％
4批样品两层包衣：加速6个月后，性状项不符合质量标准的要求；其他各项检测指标均符合规定。有关物质平均水平1.32％。
3、单层包衣试验样品6个月加速试验检测数据
序号 片心性状 含量 释放度 耐酸力 有关物质 11 片心显灰黑色 98.1％ 96.2％ 96.7％ 1.81％ 12 片心显灰黑色 98.0％ 96.9％ 97.7％ 1.75％
4批样品单层包衣：加速6个月后，片心性状项、有关物质均不符合规定，有关物质平均水平1.78％。
从检测结果可以看出：
1、三层包衣的产品质量和稳定性优于两层包衣，明显优于单层包衣。
2、两层包衣在0月时样品的有关物质水平与三层包衣区别不大，但在加速试验6个月后，与包衣层直接接触的片心层可以看到浅黄色或微黄色，而单层包衣的片面表层就有浅黑色斑点产生或者片心显灰黑色，且有关物质水平明显高于两层包衣和三层包衣的样品。
3、两层包衣和单层包衣样品，在加速试验6个月后，有关物质水平明显高于三层包衣
采用本发明的工艺技术制备的泮托拉唑钠肠溶片同其他工艺制备的泮托拉唑钠肠溶片相比，具有下列优点；
1、水分低，水分一般不超过1％。
2、制剂稳定，存放三年片芯性状依然为白色或类白色，无变色现象。
3、存放三年有关物质不超过1％，释放度不低于90％，耐酸力不低于90％，各项质量指标均符合要求。