一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺.pdf

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺。本发明所述的盐酸右美托咪定注射液包括主料和注射用水，该主料包括活性成分和辅料；所述辅料包括渗透压调节剂和金属离子络合剂；所述活性成分为盐酸右美托咪定，所述渗透压调节剂为氯化钠。与现有技术相比，本发明所述的盐酸右美托咪定注射液在高温度、光照并在加速6月和长期24月后各实施例的pH、含量、有关物质结果仍然合格，说明整个产品的质量稳定。此外，本发明所述的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺简单、成本较低、便于工业化生产。

1.一种盐酸右美托咪定注射液，其特征在于，所述盐酸右美托咪定注射液包括主料和注射用水，该主料包括活性成分和辅料；所述辅料包括渗透压调节剂和金属离子络合剂；所述活性成分为盐酸右美托咪定，所述渗透压调节剂为氯化钠；所述金属离子络合剂为依地酸钙钠和二氢松柏基醇γ-O-α-L-鼠李糖苷。 2.根据权利要求1所述的一种盐酸右美托咪定注射液，其特征在于，所述盐酸右美托咪定在注射液中的质量浓度为0.01-0.02%；所述氯化钠在注射液中的质量浓度为0.8-1%；所述金属离子络合剂在注射液中的质量浓度为0.001%-0.005%。 3.根据权利要求1所述的一种盐酸右美托咪定注射液，其特征在于，所述金属离子络合剂在注射液中的质量浓度为0.004%。 4.一种根据权利要求1所述盐酸右美托咪定注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：1）先将主料和溶剂混合到一起形成溶液；2）加入活性炭吸附后脱碳，过滤后检测半成品，合格后灌装。 5.一种根据权利要求1所述盐酸右美托咪定注射液的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：1）取处方量95%的注射用水，煮沸后将温度降至60℃-70℃；2）开启搅拌器，加入处方量氯化钠，搅拌5分钟使其溶解；加入盐酸右美托咪定，搅拌10分钟使其完全溶解并混合均匀；3）再降温至30℃-50℃，加入处方量的金属离子络合剂合剂，搅拌使其全溶，加入主料量3%（w/w）的活性炭搅拌吸附15分钟；4）补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15分钟，用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器过滤后，于取样口取样检测药液含量及pH值，待药液温度保持在30℃-40℃后，停止搅拌并关闭降温水阀门；5）检测合格后，经灌封第三级0.22μm微孔过滤器，灌装、封口，于121℃灭菌15分钟；6）灯检、包装，得成品。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体来说，涉及到一种盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺。

背景技术

盐酸右美托咪定是一种高效、高选择性的α2-肾上腺素受体激动剂，最早由芬兰Orion Pharma公司与美国Abott公司联合研制开发，该药通过作用于两种肾上腺素能受体而具有抗交感、镇痛和镇静作用，是可乐定作用的8倍。FDA批准其为重症监护中短期(<24小时)镇静镇痛药物，尤其是在术后早期。其作用于两种肾上腺素能受体，通过激动突触前膜α2-受体，抑制了去甲肾上腺素的释放，并中止了疼痛信号的传导；另外，通过激动突触后膜受体，右美托咪定抑制了交感神经活性从而引起血压和心率的下降。这两种作用综合起来可以产生镇静、缓解焦虑、交感抑制和镇痛的作用。

盐酸右美托咪定是美托咪定的活性右旋异构体，在多种动物实验中，未见明显的毒副作用。该药自国外上市以来临床应用状况良好，疗效佳且副作用小，与其他镇静药物相比具有独特优势。目前尽管其疗效显著，销量很大，但目前国内市场空缺，但是由于药物本身容易受光和金属离子的影响出现可见异物增多等问题。因此在稳定性考察时造成加速6个月及长期9个月样品可见异物增多一直未能解决。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供了一种稳定性好、便于长期贮存且临床使用安全的盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺。

本发明所述的一种盐酸右美托咪定注射液，所述盐酸右美托咪定注射液包括主料和注射用水，该主料包括活性成分和辅料；所述辅料包括渗透压调节剂和金属离子络合剂；所述活性成分为盐酸右美托咪定，所述渗透压调节剂为氯化钠。

本发明所述的一种盐酸右美托咪定注射液，所述盐酸右美托咪定在注射液中的质量浓度为0.01-0.02％；所述氯化钠在注射液中的质量浓度分别为0.8-1％；所述金属离子络合剂在注射液中的质量浓度为0.001％-0.005％。

本发明所述的一种盐酸右美托咪定注射液，所述金属离子络合剂选自酒石酸钠、依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或几种。

本发明所述的一种盐酸右美托咪定注射液，所述金属离子络合剂为依地酸钙钠。

本发明所述的一种盐酸右美托咪定注射液，所述金属离子络合剂在注射液中的质量浓度为0.004％。

本发明所述的一种盐酸右美托咪定注射液的制备方法，所述制备方法具体为：1)先将主料和溶剂混合到一起形成溶液；2)加入活性炭吸附后脱碳，过滤后检测半成品，合格后灌装。

本发明所述的一种盐酸右美托咪定注射液的制备方法，所述制备方法具体为：1)取处方量95％的注射用水，煮沸后将温度降至60℃-70℃；2)开启搅拌器，加入处方量氯化钠，搅拌5分钟使其溶解；加入盐酸右美托咪定，搅拌10分钟使其完全溶解并混合均匀；3)再降温至30℃-50℃，加入处方量的金属离子络合剂合剂，搅拌使其全溶，加入主料量3％(w/w)的活性炭搅拌吸附15分钟；4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15分钟，用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器过滤后，于取样口取样检测药液含量及pH值，待药液温度保持在30℃-40℃后，停止搅拌并关闭降温水阀门；5)检测合格后，经灌封第三级0.22μm微孔过滤器，灌装、封口，于121℃灭菌15分钟；6)灯检、包装，得成品。

与现有技术相比，本发明所述的盐酸右美托咪定注射液在高温度、光照并在加速6月和长期24月后各实施例的ph、含量、有关物质结果仍然合格，说明整个产品的质量稳定。此外，本发明所述的盐酸右美托咪定注射液的制备工艺简单、成本较低、便于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明所述的盐酸右美托咪定注射液及其制备工艺做进一步说明，但是本发明的保护范围并不限于此。

实施例1

原料：盐酸右美托咪定(以右美托咪定计)0.2g、氯化钠18g、酒石酸钠0.08g，加注射用水至2000ml，制成1000支。

制备方法：1)取处方量95％的注射用水，煮沸后将温度降至60℃；2)开启搅拌器，加入处方量氯化钠，搅拌5分钟使其溶解；加入盐酸右美托咪定，搅拌10分钟使其完全溶解并混合均匀；3)再降温至30℃，加入处方量的酒石酸钠，搅拌使其全溶，加入主料量3％(w/w)的活性炭搅拌吸附15分钟；4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15分钟，用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器过滤后，于取样口取样检测药液含量及pH值，待药液温度保持在30℃后，停止搅拌并关闭降温水阀门；5)检测合格后，经灌封第三级0.22μm微孔过滤器，灌装、封口，于121℃灭菌15分钟；6)灯检、包装，得成品。

实施例2

原料：盐酸右美托咪定(以右美托咪定计)0.2g、氯化钠18g、依地酸钙钠0.08g、二氢松柏基醇γ-O-α-L-鼠李糖苷0.02g，加注射用水至2000ml，制成1000支。

制备方法：1)取处方量95％的注射用水，煮沸后将温度降至70℃；2)开启搅拌器，加入处方量氯化钠，搅拌5分钟使其溶解；加入盐酸右美托咪定，搅拌10分钟使其完全溶解并混合均匀；3)再降温至50℃，加入处方量的依地酸钙钠和二氢松柏基醇γ-O-α-L-鼠李糖苷，搅拌使其全溶，加入主料量3％(w/w)的活性炭搅拌吸附15分钟；4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15分钟，用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器过滤后，于取样口取样检测药液含量及pH值，待药液温度保持在40℃后，停止搅拌并关闭降温水阀门；5)检测合格后，经灌封第三级0.22μm微孔过滤器，灌装、封口，于121℃灭菌15分钟；6)灯检、包装，得成品。

实施例3

原料：盐酸右美托咪定(以右美托咪定计)0.2g、氯化钠18g、依地酸钙钠0.08g，加注射用水至2000ml，制成1000支。

制备方法：1)取处方量95％的注射用水，煮沸后将温度降至70℃；2)开启搅拌器，加入处方量氯化钠，搅拌5分钟使其溶解；加入盐酸右美托咪定，搅拌10分钟使其完全溶解并混合均匀；3)再降温至50℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌使其全溶，加入主料量3％(w/w)的活性炭搅拌吸附15分钟；4)补加注射用水至全量，继续搅拌下循环15分钟，用0.5μm钛棒及0.22μm微孔过滤器过滤后，于取样口取样检测药液含量及pH值，待药液温度保持在40℃后，停止搅拌并关闭降温水阀门；5)检测合格后，经灌封第三级0.22μm微孔过滤器，灌装、封口，于121℃灭菌15分钟；6)灯检、包装，得成品。

质量检测

选择检测实施例1-3所得盐酸右美托咪定注射液的ph和有关物质，以对本发明进行进一步阐述和验证。

1、影响因素试验

将实施例1、2、3各取部分样品置于高温(60℃±5℃)、光照(4500lx±500lx)、高湿(RH92.5％)条件下10天，考察温度、光照对各实施例注射液的性状、pH、溶液澄清度与颜色、有关物质和含量变化。性状、溶液澄清度与颜色均符合要求，pH、有关物质和含量变化考察结果见表1和表2。

表1：各实施例在高温、光照及高湿条件10天ph变化

Ph值 0时 高温(60℃±5℃) 光照(4500lx±500lx) 高湿(RH92.5％) 实施例1 5.51 5.53 5.57 5.59 实施例2 5.43 5.44 5.44 5.42 实施例3 5.37 5.32 5.34 5.38

从各实施例高温、光照、高温10天结果看。本发明各实施例在各条件下均具有较高的稳定性。

表2各实施例含量有关物质检测结果

从各实施例含量和有关物质检测结果表明，各实施例在高温10天、光照10天和高温10天后有关物质增加较少，说明各实施例稳定性高。

3、稳定性考察

将各实施例所得盐酸右美托咪定注射液放入40℃±2℃、RH75％±5％下进行加速试验考察和25℃±2℃、RH60％±2％下进行长期试验考察。考察结果见表3-8。

表3：各实施例加速试验ph检测结果

Ph值 0时 加速1月 加速2月 加速3月 加速6月 实施例1 5.51 5.47 5.48 5.45 5.41 实施例2 5.43 5.41 5.39 5.41 5.40 实施例3 5.37 5.33 5.35 5.29 5.35

表4：各实施例加速试验有关物质检测结果

表5：各实施例加速试验含量检测结果

表6：各实施例长期试验ph检测结果

Ph值 0时 长期6月 长期12月 长期24月 实施例1 5.51 5.49 5.47 5.48 实施例2 5.43 5.43 5.42 5.43 实施例3 5.37 5.35 5.34 5.33

表7：各实施例长期试验有关物质检测结果

表8：各实施例长期试验含量检测结果

从各实施例加速试验和长期试验考察结果看，各实施例加速6月和长期24月后各实施例ph、含量、有关物质结果仍然合格，证明依据本发明提供的处方及其制备方法制备的盐酸右美托咪定注射液制剂稳定性高。综上对各个实施例效果的检测可说明本发明是可行的，其提供的盐酸右美托咪定注射液及其制备方法具有稳定性好、制备工艺简单且成本较低便于工业化生产的特点。