一种含有龙胆苦苷的药物组合物及其制剂和用途.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103845354 A (43)申请公布日 2014.06.11 CN 103845354 A (21)申请号 201210499871.3 (22)申请日 2012.11.30 A61K 31/7048(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 31/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 地址 150025 黑龙江省哈尔滨市利民经济技 术开发区北京路 29 号 (72)发明人 朱吉满 王禹 夏瑞雪 阎文君 (54) 发明名称 一种含有。

2、龙胆苦苷的药物组合物及其制剂和 用途 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域， 本发明公开了一 种含有龙胆苦苷的药物组合物及其制剂和用途， 其中药物组合物中含有龙胆苦苷、 獐牙菜苦苷和 马钱酸 ； 该药物组合物是通过科学的试验确定 的。试验证明， 獐牙菜苦苷、 马钱酸对龙胆苦苷的 稳定性没有任何影响， 药理学试验证明， 药物组合 物具有协同作用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书12页 (10)申请公布号 CN 103845354 A CN 103845354 A 1/1 页 2 1。

3、. 一种药物组合物， 其特征在于药物组合物包括龙胆苦苷和獐牙菜苦苷以及马钱酸。 2. 根据权利要求 1 所述的一种药物组合物， 其中药物组合物中龙胆苦苷重量含量为大 于等于 90且小于 100， 獐牙菜苦苷重量含量大于 0 且小于等于 4， 马钱酸重量含量大 于 0 且小于等于 6。 3. 根据权利要求 1 所述的一种药物组合物， 其中药物组合物中龙胆苦苷重量含量为大 于等于 90且小于 100， 獐牙菜苦苷重量含量大于 0 且小于等于 6， 马钱酸重量含量大 于 0 且小于等于 4。 4. 根据权利要求 1 所述的一种药物组合物， 其中药物组合物中龙胆苦苷重量含量为大 于等于 90且小于 1。

4、00， 獐牙菜苦苷重量含量大于 0 且小于等于 9， 马钱酸重量含量大 于 0 且小于等于 1。 5. 根据权利要求 1-4 任一项所述的一种药物组合物为原料制备成的药物制剂。 6. 根据权利要求 5 所述的药物制剂， 其中制剂包括口服制剂。 7. 根据权利要求 5 所述的药物制剂， 其中制剂包括注射制剂。 8. 根据权利要求 1-4 任一项所述的一种药物组合物在制备保肝药物中的应用。 9. 根据权利要求 1-4 任一项所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 10. 根据权利要求 1-4 任一项所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 11. 根据权利要求 1-4 任一项所述的药物组合物在。

5、制备治疗乙肝药物中的应用。 12. 根据权利要求 1-4 任一项所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 13. 根据权利要求 6 所述的药物制剂， 其中口服制剂包括片剂或胶囊剂。 14. 根据权利要求 7 所述的药物制剂， 其中注射制剂包括冻干粉针剂。 权 利 要 求 书 CN 103845354 A 2 1/12 页 3 一种含有龙胆苦苷的药物组合物及其制剂和用途 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 具体涉及一种含有龙胆苦苷活性成分的药物组合物及 其制剂和用途。 背景技术 0002 肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官， 并在身体里面扮演着去氧化、 储存肝 糖、 分泌性蛋白质。

6、的合成等作用。 肝脏是人体重要的器官， 其中肝炎是常见病， 多发病， 其类 型主要有三 ： 一是病毒性肝炎， 二是酒精性肝炎， 三是药物性肝炎。中医统称为黄疸病。临 床中最常见的是病毒性肝炎。肝炎急性发作期中医常称为 “阳黄” ， 急性肝炎转为慢性肝炎 或原发性慢性肝炎中医称为 “阴黄” 。肝炎病毒携带者约占总人群的 46， 发病率为 15， 也就是说全国约有 2 亿人是肝炎病患者。我国是全世界肝炎危害最大的国家， 发病率居世 界第一。 严重影响着人们的身体健康， 是不能不引起同行关注的重大问题。 正是由于上述原 因， 世界各国、 各大制药企业都在积极从事肝炎治疗药物的寻找。 我国除五仁醇、 。

7、联苯双酯、 甘草酸锌、 水飞蓟宾单味或单一成分外， 中药复方不下数百种， 在肝炎的症状减轻及治疗中 起到了积极作用。但对肝炎的治愈程度远不能令人满意。这些药物大多为口服制剂， 注射 剂较少， 都存在治疗周期长， 治效不确切弊端。 0003 龙胆苦苷从秦艽等药材提取精制而成， 国内外有关龙胆苦苷药效学方面研究较 多， 主要为保肝利胆方面报道， 药理毒理及临床试验研究表明龙胆苦苷安全有效。 龙胆苦苷 能增加胆汁中胆固醇和胆红素的排泄量， 能提高Na+、 K+-ATP酶的活性。 能明显降低ALT、 AST 和 LDH， 对肝组织病理损伤有一定改善作用。龙胆苦苷还可抑制血清中 TNF 的产生， 表明龙。

8、 胆苦苷通过抑制 TNF， 而抑制肝炎。 0004 因此， 以龙胆苦苷为物质基础， 进行深入的开发， 将具有深刻的科学意义。 发明内容 0005 基于上述原因， 申请人通过科学的试验， 研究确定以龙胆苦苷为基础， 发现一种新 的药物组合物， 该药物组合物中包括龙胆苦苷、 獐牙菜苦苷和马钱酸 ； 稳定性试验表明， 獐 牙菜苦苷和马钱酸对于龙胆苦苷稳定性没有任何影响 ； 药效学试验表明， 该药物组合物具 有协同药理作用。 0006 本发明通过下述方案实现的。 0007 一种药物组合物， 其特征在于药物组合物包括龙胆苦苷、 獐牙菜苦苷和马钱酸。 0008 一种药物组合物， 药物组合物包括龙胆苦苷和獐。

9、牙菜苦苷以及马钱酸。 0009 其中药物组合物中龙胆苦苷重量含量为大于等于 90且小于 100， 獐牙菜苦苷 重量含量大于 0 且小于等于 4， 马钱酸重量含量大于 0 且小于等于 6。 0010 其中药物组合物中龙胆苦苷重量含量为大于等于 90且小于 100， 獐牙菜苦苷 重量含量大于 0 且小于等于 6， 马钱酸重量含量大于 0 且小于等于 4。 0011 其中药物组合物中龙胆苦苷重量含量为大于等于 90且小于 100， 獐牙菜苦苷 说 明 书 CN 103845354 A 3 2/12 页 4 重量含量大于 0 且小于等于 9， 马钱酸重量含量大于 0 且小于等于 1。 0012 上述所。

10、述的一种药物组合物为原料制备成的药物制剂。 0013 其中制剂包括口服制剂。 0014 其中制剂包括注射制剂。 0015 上述所述的一种药物组合物在制备保肝药物中的应用。 0016 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0017 上述所述的药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0018 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0019 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0020 上述所述的药物制剂， 其中口服制剂包括片剂或胶囊剂。 0021 上述所述的药物制剂， 其中注射制剂包括冻干粉针剂。 0022 一、 稳定性试验 0023 1、 试验药物 ： 0024 。

11、试验 1 组 ： 龙胆苦苷。 0025 试验 2 组 ： 獐牙菜苦苷。 0026 试验 3 组 ： 马钱酸。 0027 试验 4 组 ： 龙胆苦苷 9.2g， 獐牙菜苦苷 0.5g， 马钱酸 0.3g， 混合均匀， 备用。 0028 2、 试验方法 ： 0029 (1)光照试验 ： 取不同试验样品， 疏松平摊于小培养皿中， 厚度约5mm。 将其置于药 品强光照射试验箱 (SHH-100GD， 重庆永生实验仪器厂 ； LHH-250GP， 上海蓝豹试验设备有限 公司 )， 于照度 4500Lx500Lx 条件下放置 10 天， 第 10 天取样， 检测， 结果与 0 月数据相比 较。试验结果见表。

12、 1。 0030 (2) 高温试验 ： 取样品， 置于小烧杯中， 密封膜封口。将其置于电热鼓风干燥箱 (DHG-9023A， 上海一恒科技有限公司 )， 在 60 1条件下放置 10 天， 10 天取样检测， 结 果与 0 月数据相比较。试验结果见表 2。 0031 (3)高湿试验 ： 取样品， 置于小烧杯中， 分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO3饱和溶 液的密闭干燥器， 湿度条件分别为 RH75。将其分别置于电热鼓风干燥箱 (DHG-9023A， 上 海一恒科技有限公司)， 在251条件下放置10天， 第10天取样检测， 结果与0月数据 相比较。试验结果见表 3。 0032 3、 检测方法。

13、 ： 0033 (1) 龙胆苦苷检测方法 0034 照高效液相色谱法 (中国药典 2010 年版一部附录 VI D) 测定。 0035 色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以甲醇 - 水 (3 7) 为流动相 ； 检测波长为 270nm。理论板数按龙胆苦苷峰计算， 应不低于 3000。 0036 对照品溶液的制备精密称取龙胆苦苷对照品适量， 加流动相制成每 1ml 含 0.5mg 的溶液， 即得。 0037 供试品溶液的制备精密称取本品适量， 加流动相制成每 1ml 含 0.5mg 的溶液， 即 得。 0038 测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10l， 注入。

14、液相色谱仪， 测定， 说 明 书 CN 103845354 A 4 3/12 页 5 即得。 0039 (2) 獐牙菜苦苷检测方法 0040 照高效液相色谱法 (中国药典 2010 年版一部附录 VI D) 测定。 0041 色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以甲醇 - 水 (3 7) 为流动相 ； 检测波长为 236nm。 0042 对照品溶液的制备精密称取獐牙菜苦苷对照品适量， 加流动相制成每 1ml 含 0.5mg 的溶液， 即得。 0043 供试品溶液的制备精密称取本品适量， 加流动相制成每 1ml 含 0.5mg 的溶液， 即 得。 0044 测定法分别精密。

15、吸取对照品溶液与供试品溶液各 10l， 注入液相色谱仪， 测定， 即得。 0045 (3) 马钱酸检测方法 0046 照高效液相色谱法 (中国药典 2010 年版一部附录 VI D) 测定。 0047 色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以甲醇 -0.5 乙酸水 (25 75) 为流动相 ； 检测波长为 238nm。 0048 对照品溶液的制备精密称取马钱酸对照品适量， 加流动相制成每 1ml 含 0.5mg 的 溶液， 即得。 0049 供试品溶液的制备精密称取本品适量， 加流动相制成每 1ml 含 0.5mg 的溶液， 即 得。 0050 测定法分别精密吸取对照品溶。

16、液与供试品溶液各 10l， 注入液相色谱仪， 测定， 即得。 0051 4、 检测结果 ： 0052 表 1 光照试验结果 0053 0054 表 2 高温试验结果 0055 说 明 书 CN 103845354 A 5 4/12 页 6 0056 表 3 高湿试验结果 0057 0058 试验结论 ： 上述稳定性试验表明， 将龙胆苦苷与獐牙菜苦苷进行配伍， 高温、 高湿、 强光对于二者含量没有影响， 说明龙胆苦苷与獐牙菜苦苷二者在稳定性方面无互相作用。 0059 二、 药理试验例 0060 实施例 1 0061 对离体肝细胞凋亡的保护作用 0062 试验动物 ： 昆明种小鼠， 雄性， 4 周。

17、龄。 0063 试验药物 ： 0064 试验药物 1 组 ： 龙胆苦苷 30mg/kg。 0065 试验药物 2 组 ： 獐牙菜苦苷 30mg/kg。 0066 试验药物 3 组 ： 龙胆苦苷 27.2mg/kg， 獐牙菜苦苷 1.2mg/kg， 马钱酸 1.6mg/kg。 0067 试验药物 4 组 ： 龙胆苦苷 27.2mg/kg， 獐牙菜苦苷 1.6mg/kg， 马钱酸 1.2mg/kg。 0068 试验试剂 ： 甲醛 ； CoulterDNA-PrepReagentsKit 试剂盒 (DNA-PrepLPR 固定液、 DNA-Prepstain 染料 )。 0069 试验仪器 ： 自动。

18、平衡微型离心机 ； 流式细胞仪。 0070 试验方法 ： 将小鼠随机分组 ： 正常对照组， 模型组， 试验药物组。给药组每天尾静 脉注射给予相应药物， 给药量 30mg/kg， 正常对照组、 模型组每天尾静脉注射给予等容量生 理盐水， 连续 7d， 第 7 天给药前禁食 ( 自由饮水 )12h， 给药 2h 后， 脱颈椎处死动物。各取 2mm2mm1mm 左右小块肝左叶组织， 加 5ml 生理盐水， 在 200 目滤网上研磨， 并不断过滤， 吹打成单细胞， 4000r/min 离心 5min， 弃去上清液， 残液振匀， 取 10l 细胞液， 正常对照 组加 5mlNS， 其余各组各加 5ml1。

19、甲醛， 2 4冷藏 15min， 4000r/min 离心 5min， 弃去上 清液， 残液分别加 5ml 生理盐水清洗， 离心， 去上清液， 各管均洗 2 次， 弃去上清液， 残液加 说 明 书 CN 103845354 A 6 5/12 页 7 50lDNA-PrepLPR固定液， 振荡， 加450lDNA-Prepstain染料， 避光30min， 用流式细胞仪 检测。 0071 试验结果 ： 结果见表 4。 0072 表 4 对各组离体肝细胞周期和凋亡的影响 0073 0074 注 ： 与模型组比较 *P 0.01 ； 与试验 1 组比较 #P 0.05 ； 与试验 2 组比较 P 0。

20、.05。 0075 实施例 2 0076 对 CCl4致小鼠急性肝损伤的保护作用 0077 试验动物 ： KM 小鼠， 级别 ： 健康二级， 年龄 ： 6.50.5 周， 性别 ： 雌雄各半， 体重 ： 202g。 0078 试验药物 ： 0079 试验药物 1 组 ： 龙胆苦苷 30mg/kg。 0080 试验药物 2 组 ： 獐牙菜苦苷 30mg/kg。 0081 试验药物 3 组 ： 龙胆苦苷 27.0mg/kg， 獐牙菜苦苷 2.7mg/kg， 马钱酸 0.3mg/kg。 0082 试验药物 4 组 ： 龙胆苦苷 27.5mg/kg， 獐牙菜苦苷 2.4mg/kg， 马钱酸 0.1mg。

21、/kg。 0083 试验试剂 ： CCl4； 橄榄油。 0084 试验方法 ： 将小鼠按体重随机分组 ： 空白对照组， 模型组， 试验药物 1-4 组， 雌雄各 半。 各给药组按试验药物组别尾静脉给药， 空白对照组和模型组给予等体积的蒸馏水， 每天 1 次， 连续 7 天。第 6 日 20:00 撤食， 第 7 日 8:00 称重后尾静脉给药一次， 16:00 腹腔给予 0.1CCl4 10ml/kg， 空白对照组同法给予等体积的橄榄油， 第8日称重并取空腹血， 分离血 清， 测定各组血清 ALT 和 AST。 0085 试验结果 ： 结果见表 5。 0086 表 5 对 CCl4致小鼠急性肝。

22、损伤影响 0087 说 明 书 CN 103845354 A 7 6/12 页 8 0088 注 ： 与模型组比较 *P 0.01 ； 与试验 1 组比较 #P 0.05 ； 与试验 2 组比较 P 0.05。 0089 实施例 3 0090 对大鼠慢性肝损伤的保护作用 0091 试验动物 ： Wistar 大鼠， 雄性， 体重 ： 2002g。 0092 试验药物 ： 0093 试验药物 1 组 ： 龙胆苦苷 20mg/kg。 0094 试验药物 2 组 ： 獐牙菜苦苷 20mg/kg。 0095 试验药物 3 组 ： 龙胆苦苷 18mg/kg， 獐牙菜苦苷 1.0mg/kg， 马钱酸 1.。

23、0mg/kg。 0096 试验药物 4 组 ： 龙胆苦苷 18.7mg/kg， 獐牙菜苦苷 0.9mg/kg， 马钱酸 0.4mg/kg。 0097 试验试剂 ： CCl4； 橄榄油。 0098 试验方法 ： 将大鼠按体重随机分组 ： 正常组、 模型组、 试验药物组。除空白对照组 外， 其他各组皮下注射40CCl4橄榄油溶液5ml/kg， 以后每周皮下注射40CCl4橄榄油溶 液 3ml/kg 两次， 持续 6 周， 空白组给予相同体积的橄榄油。同时其余各组按照相同药剂量 每日尾静脉给药 1 次， 连续给药 6 周， 每周称重一次， 按照体重的变化调整给药量。末次给 药 24 小时后， 取动物。

24、的血样， 分离血清由全自动生化分析仪分别测定 ALT、 AST、 TP 和 Alb。 停药次日用股动脉放血处死的动物， 做大体和病理组织学检查。测定肝、 脾的重量和系数 ； 取出各组动物肝脏， 肝左叶常规脱水、 包埋和切片， HE 染色做组织学检查。 0099 试验结果 ： 结果见表 6、 表 7。 0100 表 6 不同药物对大鼠肝脏系数的影响 0101 说 明 书 CN 103845354 A 8 7/12 页 9 0102 注 ： 与模型组比较 *P 0.01， *P 0.05 ； 与试验 1 组比较 #P 0.05 ； 与试验 2 组比较 P 0.05。 0103 表 7 对大鼠血液生。

25、化指标及肝脏羟脯氨酸含量的影响 0104 0105 注 ： 与模型组比较 *P 0.01， *P 0.05 ； 与试验 1 组比较 #P 0.05 ； 与试验 2 组比较 P 0.05。 0106 实施例 4 0107 对大鼠胆汁分泌的影响 0108 试验动物 ： Wistar 大鼠， 级别 ： 健康二级， 年龄 ： 70.5 月， 性别 ： 雄性， 体重 ： 31030g。 0109 试验药物 ： 0110 试验药物 1 组 ： 龙胆苦苷 20mg/kg。 0111 试验药物 2 组 ： 獐牙菜苦苷 20mg/kg。 0112 试验药物 3 组 ： 龙胆苦苷 18mg/kg， 獐牙菜苦苷 1。

26、.0mg/kg， 马钱酸 1.0mg/kg。 0113 试验药物 4 组 ： 龙胆苦苷 18.7mg/kg， 獐牙菜苦苷 0.9mg/kg， 马钱酸 0.4mg/kg。 0114 试验试剂 ： 氨基甲酸乙酯 ( 乌拉坦 ) ； 氯化钠注射液。 0115 试验仪器 ： 电子天平 ； 鼓风干燥箱 ； 煤电两用手提式灭菌消毒器。 0116 试验方法 ： 大鼠禁食不禁水 12 小时， 腹腔注射 20乌拉坦溶液 (5ml/kg) 麻醉， 仰 位固定， 常规消毒， 在沿腹中线切开 2cm 的切口， 打开腹腔， 在十二指肠降部肠系膜中找到 白色有韧性的胆管， 分离胆管， 将靠近十二指肠的一端牢固结扎， 从胆。

27、管近十二指肠接口处 说 明 书 CN 103845354 A 9 8/12 页 10 用眼科剪向肝脏方向做一 V 型切口， 将毛细塑料管插入胆总管内， 可见有淡黄绿色胆汁流 出， 结扎固定塑料管， 用小烧杯收集胆汁。 0117 大鼠按体重随机分为空白对照组， 试验药物组。 手术后用止血钳夹闭腹腔， 用盐水 纱布覆盖， 待稳定20min后， 先收集30min胆汁， 然后各组大鼠尾静脉给药， 空白对照组给予 蒸馏水， 试验药物组给药量为 20mg/kg， 给药后每 30min 量取胆汁一次， 共 4 次， 记录各组大 鼠给药前后的胆汁体积， 计算给药后胆汁分泌百分率。 0118 0119 试验结果。

28、 ： 结果见表 8。 0120 表 8 对大鼠胆汁流量的影响 0121 0122 注 ： 与模型组比较 *P 0.01， *P 0.05 ； 与试验 1 组比较 #P 0.05 ； 与试验 2 组比较 P 0.05。 0123 实施例 5 0124 抗肝炎病毒作用 0125 试验动物 ： 北京鸭。 0126 试验药物 ： 0127 试验药物 1 组 ： 龙胆苦苷 204.0mg/kg， 獐牙菜苦苷 4.2mg/kg， 马钱酸 1.8mg/kg。 0128 试验药物 4 组 ： 龙胆苦苷 204.0mg/kg， 獐牙菜苦苷 4.2mg/kg， 马钱酸 1.8mg/kg， 异 甘草酸镁 1mg。 。

29、0129 试验试剂 ： DHBV-DNA 阳性鸭血清。 0130 试验仪器 ： 探针。 0131 试验方法 ： 取北京鸭， 经腿胫静脉注射DHBV-DNA阳性鸭血清， 每只0.3ml， 感染后7 天取血， 分离血清， 检测血清中DHBV-DNA含量。 鸭血清经检测DHBV呈阳性后， 将鸭随机分为 组 ： 病毒对照组、 试验药物组， 各组腹腔注射给予药物， 每天 2 次， 给药量 210mg/kg， 对照组 给予同体积生理盐水， 连续给药 10 天。分别与药物治疗后 5 天 (T5)、 10 天 (T10) 和停药后 3 天 (P3) 自鸭胫静脉取血， 分离血清， 按缺口翻译试剂盒说明书方法， 。

30、用 32P 标记 DHBV-DNA 探针， 并作鸭血清斑点杂交， 放射自显影膜片斑点， 酶标仪测定 OD 值 ( 滤光片为 490nm)， 计 说 明 书 CN 103845354 A 10 9/12 页 11 算血清 DHBV-DNA 光密度， 以杂交斑点 OD 值作为标本 DHBV-DNA 水平值。 0132 试验结果 ： 结果见表 9。 0133 表 9 在鸭体内对鸭肝炎病毒 DHBV-DNA 的影响 0134 0135 注 ： 与 T0 组比较 *P 0.01。 0136 二、 毒理学试验例 0137 试验例 1 0138 对小鼠的急性毒性试验 0139 试验动物 ： ICR 品系小鼠。

31、， 18-22g。 0140 试验药物 ： 0141 试验 1 组 ： 龙胆苦苷。 0142 试验 2 组 ： 龙胆苦苷 0.75g， 獐牙菜苦苷 0.15g， 马钱酸 0.10g。 0143 试验 3 组 ： 龙胆苦苷 0.90g， 獐牙菜苦苷 0.06g， 马钱酸 0.04g。 0144 试验 4 组 ： 龙胆苦苷 0.935g， 獐牙菜苦苷 0.005g， 马钱酸 0.06。 0145 试验方法 ： 取 ICR 小鼠， 实验前禁食不禁水约 15h， 均分为 25 组 ( 每试验药物组 6 组， 对照组 1 组 )。各组小鼠尾静脉给药， 试验 1 组至试验 4 组给药剂量均按剂量分别为 3。

32、00mg/kg、 450mg/kg、 900mg/kg、 1500mg/kg、 2100mg/kg、 2700mg/kg( 分别相当于拟临床用量 的 10、 15、 30、 50、 70、 90 倍 )， 对照组小鼠给予同体积蒸馏水。仔细观察并记录给药即刻至 7d 内小鼠出现的毒性反应与死亡情况 ； 采用 Bliss s 法计算 LD50。 0146 试验结果 ： 见表 10。 0147 表 10 不同试验组药物的 LD50 比较 0148 组别mg/kg 试验 1 组2809.94193.394 试验 2 组1664.92124.769 试验 3 组2345.34133.213 试验 4 组。

33、2011.41125.781 0149 试验结论 ： 上述急性毒性试验表明， 不含有獐牙菜苦苷和马钱酸的药物 ( 龙胆苦 说 明 书 CN 103845354 A 11 10/12 页 12 苷)LD50超过2500mg/kg， 而随着组合物中马钱酸的含量增加， 其LD50越来越小， 因此， 优选 组合物中马钱酸含量不超过 6。 0150 总结 ： 上述药效学试验和毒理学试验表明， 优选的本发明药物组合物中其中药物 组合物中龙胆苦苷重量含量为大于等于 90且小于 100， 獐牙菜苦苷重量含量大于 0 且 小于等于 4， 马钱酸重量含量大于 0 且小于等于 6。 0151 制备实施例 0152 。

34、实施例 1 0153 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 74g， 獐牙菜苦苷 4g， 马钱酸 2mg ； 加入甘 露醇 90g ； 制备成冻干粉针剂 1000 支。 0154 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0155 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0156 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0157 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0158 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0159 实施例 2 0160 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 72g， 獐牙菜苦苷 4g， 马钱酸 4g ； 加入甘 露醇 90g ；。

35、 制备成冻干粉针剂 1000 支。 0161 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0162 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0163 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0164 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0165 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0166 实施例 3 0167 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 79.0g， 獐牙菜苦苷 0.8g， 马钱酸 0.2g ； 加入甘露醇 90g ； 制备成冻干粉针剂 1000 支。 0168 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0169 上述所述的药物组合物在制。

36、备利胆药物中的应用。 0170 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0171 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0172 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0173 实施例 4 0174 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 315.0g， 獐牙菜苦苷 3.2g， 马钱酸 1.8g ； 加入乳糖 2150g， 低取代羟丙基纤维素 113g， 硬脂酸镁 10g， 制备成片剂 5000 片。 0175 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0176 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0177 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 01。

37、78 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0179 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0180 实施例 5 说 明 书 CN 103845354 A 12 11/12 页 13 0181 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 374g， 獐牙菜苦苷 2g， 马钱酸 24g ； 加入 乳糖 2146g， 低取代羟丙基纤维素 112g， 硬脂酸镁 11g， 制备成片剂 5000 片。 0182 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0183 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0184 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0185 上述所述的。

38、药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0186 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0187 实施例 6 0188 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 363g， 獐牙菜苦苷 36g， 马钱酸 1g ； 加入 乳糖 2146g， 低取代羟丙基纤维素 115g， 硬脂酸镁 13g， 制备成片剂 5000 片。 0189 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0190 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0191 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0192 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0193 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药。

39、物中的应用。 0194 实施例 7 0195 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 316.0g， 獐牙菜苦苷 3.2g， 马钱酸 0.8g， 制备成水针剂 5000 支。 0196 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0197 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0198 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0199 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0200 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0201 实施例 8 0202 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 396g， 獐牙菜苦苷 2g， 马钱酸 2g ； 制备成 水针剂 5。

40、000 支。 0203 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0204 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0205 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0206 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0207 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0208 实施例 9 0209 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 363g， 獐牙菜苦苷 36g， 马钱酸 1g ； 制备 成水针剂 5000 支。 0210 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0211 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0212 上述药物组合物在制备抗病。

41、毒药物中的应用。 0213 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0214 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 说 明 书 CN 103845354 A 13 12/12 页 14 0215 实施例 10 0216 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 362g， 獐牙菜苦苷 30g， 马钱酸 2g， 苦参 素 2g， 加入甘露醇 465g， 制备成冻干粉针剂 5000 支。 0217 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0218 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0219 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0220 上述所述的药物组合。

42、物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0221 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0222 实施例 11 0223 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 371g， 獐牙菜苦苷 20g， 马钱酸 1g， 苦参 素 8g， 加入甘露醇 452g， 制备成冻干粉针剂 5000 支。 0224 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0225 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0226 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0227 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0228 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0229 实施例 12 0230 一种药物组合物， 药物组合物中龙胆苦苷 396g， 獐牙菜苦苷 2g， 马钱酸 1g， 苦参素 1g， 加入甘露醇 446g， 制备成冻干粉针剂 5000 支。 0231 该药物组合物用于在制备治疗保肝药物中的应用。 0232 上述所述的药物组合物在制备利胆药物中的应用。 0233 上述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用。 0234 上述所述的药物组合物在制备治疗乙肝药物中的应用。 0235 上述所述的药物组合物在制备治疗肝癌药物中的应用。 0236 所述实施例包括但不限于上述。 说 明 书 CN 103845354 A 14 。