2-氨基-2-芳基乙醇和新中间体的制备方法 本发明涉及制备新的2-氨基-2-芳基乙醇及其制备中用到的新中间体的新方法。
已知2-氨基-2-芳基乙醇及其衍生物可以用诸如NaBH4/BF3或LiAlH4等复合金属氢化物还原相应的取代芳族氨基酸或其酯、肟醚或羟基肟来得到(例如参见EP 322982，Z.Anorg.Allg.Chemie1970，376，296-302或ComprehensiveOrganic Synthesis，第8卷，64页以后)。但是，在工业规模上使用这些金属氢化物的可能性有限，因为一方面，它们极其昂贵，另一方面，这类反应需要相当可观的安全费用。
还已知道，某些胺可以通过用贵金属催化剂(例如铑或钯催化剂)进行催化氢化得到，反应在酸(例如乙酸、硫酸或盐酸)存在或不存在下进行(见J.Org.Chem.27，2209，1962；J.Org.Chem.28，2797，1963；J，Org.Chem.48，2520(1983))。但是，这些方法的缺点是，它们不能受限制地使用。例如，使用铑做为催化剂，2-二氢茚酮肟不能还原成相应的胺(参见Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Vol.IV，1c，p.251-252)。钯催化剂也不能普遍使用，因为卤代芳族化合物中的卤素会被还原去除。
本发明涉及
(1)一种制备式(I)的2-氨基-2-芳基乙醇的方法其中Ar代表芳基或杂芳基，它们均可是未取代的，或者是有相同或不同的单取代到五取代基，取代基可以是：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、未取代或取代的环烷氧基或未取代或取代的苯基，
所述的方法包括在稀释剂和碱存在下用阮内镍或阮内钴将式(II)的α-羟基酮肟催化加氢其中Ar的意义同上；
(2)式(Ia)表示的新的2-氨基-2-芳基乙醇其中R代表以下基团其中X代表卤素、烷基或烷氧基，Y代表卤代烷氧基或卤素取代了地环烷氧基，m代表数字0、1或2，n代表数字1或2；
(3)式(IIa)表示的新的α-羟基酮肟其中Ar1代表芳基或杂芳基，它们均可有相同或不同的单取代到五取代基，可以作为取代基的有：卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、未取代或取代的环烷氧基或有一到多个相同或不同取代基的苯基，但化合物1-(4-甲氧苯基)-2-羟基-乙酮肟和1-(5-溴-2-噻吩基)-2-羟基-乙酮肟除外(KhimiyaiTekhnol，Elementoorg.poluprodukovi Polimerov，Volgograd(1984)20-4，摘自：Ref，Zh Khim，1985，文摘号9Zh241；化学学报(1983)，41(4)380-4，CODEN：HHHPA4；ISSN：0567-7351)。
根据本发明的方法(1)以很高的产率得到了高纯度的式(I)的2-氨基-2-芳基乙醇，这是完全出乎意料的，因为已知在用铂催化剂或阮内镍催化剂进行的酮肟催化氢化中会形成羟基肟[Houben-Weyl；Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Vol.IV，1C，part 1，P251；JACS，59，715(1937)和Chem.Ber.88，38(1955)]。相反，在上面(1)中叙述的制备式(1)2-氨基-2-芳基乙醇的本发明方法则可以广泛应用，因此代表了重要的技术进步。
利用本发明的方法，优选制备这样的式(1)化合物，其中Ar在各种情形均代表有相同或不同的一到五个取代基的苯基，或者是有相同或不同的一到三个取代基的噻吩基、吡啶基或嘧啶基，作为取代基的可以是：氟、氯、溴、C1-C6烷基C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、未取代的或被卤素或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷氧基，以及未取代的或者是被一到五个相同或不同的以下基团取代的苯基：氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或者未取代的或被卤素或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷氧基。
利用本发明的方法，特别优选制备这样的式(1)化合物，其中Ar在每种情形代表有相同或不同的一到三个取代基的苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，作为取代基的可以是：氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的C3-C6环烷氧基，以及未取代的或被一个到三个相同或不同的以下取代基取代的苯基：氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或未取代的或被卤素取代的C3-C6环烷氧基。
利用本发明的方法，最优选的是制备这样的式(I)化合物，其中Ar代表有相同或不同的一或二个取代基的苯基，作为取代基的可以是：氟、氯、溴、未取代的或被氟和/或氯取代的C1-C4烷基、未取代的或被氟和/或氯取代的C1-C4烷氧基未取代的或被一个或多个氟和/或氯取代的C3-C6环烷氧基，以及未取代的或被以下一个或两个相同或不同基团取代的苯基：氟、氯、溴、未取代的或被氟和/或氯取代的C1-C4烷基、未取代的或被氟和/或氯取代的C1-C4烷氧基、未取代的或被一个或多个氟和/或氯取代的C3-C6环烷氧基。
上面列出的一般基团定义或在优选范围内指定的基团定义适用于式(I)的末端产物，并相应地适用于每种情形的制备中所需的起始物和/或中间体。
这些基团定义可以在各自的范围内和优选范围内以任何方式彼此组合。
例如，如果使用4-二氟甲氧基-ω-羟基乙酰苯的肟作为起始物、氢气和阮内镍作为催化剂，则本发明方法的反应进程可用下式表示：
在(1)中规定的本发明方法中作为制备式(1)化合物的起始物使用的α-羟基酮肟一般由式(II)定义。在式(II)中，Ar优选或特别优选代表上面在叙述式(I)的化合物时对于优选或特别优选的Ar已经指定的那些含义。
一些式(II)的α-羟基酮肟是已知的(例如，见J.Chem.Technol.Biotechnol，54(1)，19-26(1992))。
但是，上面在(3)中规定的并由式(IIa)定义的α-羟基酮肟仍是未知的，它们同样是本发明的目标化合物。
Ar1优选代表有一到五个相同或不同取代基的苯基，或是在每种情形里代表有一到三个相同或不同取代基的噻吩基、吡啶基或嘧啶基，可以作为取代基的有：氟、氯、溴、C2-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、未取代的或被卤素或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷氧基、以及未取代的或被一到五个相同或不同的以下基团取代的苯基：氟、氯、溴、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或者未取代的或被卤素或C1-C6烷基取代的C3-C6环烷氧基。
Ar1特别优选代表有一到三个相同或不同取代基的苯基、噻吩基、吡啶基或嘧啶基，可以作为取代基的有：氟、氯、溴、C2-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、未取代的或被卤素取代的环烷氧基，以及被一个到三个相同或不同的以下基团取代的苯基：氟、氯、溴、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或者未取代的或被卤素取代的C1-C4卤代烷氧基。
Ar1特别优选代表被一个或二个相同或不同的取代基取代的苯基，可以作为取代基的有：氟、氯、溴、C2-C4烷氧基、被氟和/或氯取代的C1-C4烷氧基、未取代的或被一个或多个氟和/或氯取代的C3-C6环烷氧基，以及被一个或两个相同或不同的以下基团取代的苯基：氟、氯、溴、C1-C4烷基、未取代的或被氟和/或氯取代的C1-C4烷氧基、未取代的或被一个或多个氟和/或氯取代的C3-C6环烷氧基。
这些定义中均将化合物1-(4-甲氧苯基)-2-羟基乙酮肟和1-(5-溴-2-噻吩基)-2-羟基乙酮肟(KhimiyaiTekhnol，Elementoorg，Poluproduktovi Polimerov，Volgograd(1984)20-4，摘自：Ref.Zh.，Khim，1985，摘要号9 Zh241；化学学报(1983)，41(4)，380-4，CODEN：HHHPA4；ISSN：0567-7351)排除在外。
已知的式(II)新化合物可以由相应的ω-羟基酮的羟基胺盐酸盐按照通常已知的方法以常规方式得到(见制备实施例)。
例如，ω-羟基酮通过相应的ω-氯代酮与甲酸的盐反应得到，而ω-氯代酮本身则可通过取代的苯与氯乙酰氯在氯化铝存在下的Friedel-Crafts酰化反应得到(参见制备实施例)。
(1)中提到的方法在阮内镍或阮内钴存在下进行。它们是熟知的催化剂，在Houben-Weyl的Methoden der OrganischenChemie[有机化学方法]，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Vol.4/1c(Reductions)p18以后有介绍。
(1)中提到的本发明的方法最好在稀释剂存在下进行。
在反应条件下呈惰性的所有常规的有机溶剂均可作为稀释剂使用。这包括醇类，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或异丁醇；烃类，例如，苯、甲苯、二甲苯、乙烷、环己烷；醚类，例如，乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲醚、叔戊基甲醚，1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和二噁烷。
但是，在反应条件下使用水和上面指出的一种稀释剂的混合物也可能有利。
在实施(1)中所述的本发明方法时，反应温度可以在相当宽的范围内变化。一般来说，采用15℃至180℃之间的温度，优选温度在30℃与120℃之间。
(1)中所述的本发明方法在氢存在下进行，一般是在压力下进行，氢气的压力在1至150巴之间，优选在15和100巴之间。
(1)中所述的本发明方法在碱性反应条件下进行，优选在氨存在下进行。如果合适，可以以气态或液态形式使用。
每摩尔式(II)的α-羟基酮肟使用1到100当量、优选5到50当量的氨和1％到150％重量、优选10％至60％重量的阮内镍或阮内钴。
后处理可以用常规方法进行，例如滤掉催化剂并减压除去溶剂。这样得到的粗产品可以用重结晶或色谱法纯化。氨基醇也可以通过形成它们的盐(例如盐酸盐)来纯化。
上面(2)中规定的2-氨基-2-芳基乙醇一般由式(Ia)定义。对于此化学式，在m＝2或n＝2时，基团x或y分别可以相同或不同。
在式(Ia)的基团R中
x优选代表氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，
Y优选代表C1-C4卤代烷氧基或卤素取代的C3-C6环烷氧基，
n优选代表数字1，
m优选代表0或1。
在特别优选的式(Ia)化合物中，R代表基团，其中y代表氟和/或氯取代的C1-C4烷氧基或者氟和/或氯取代的C3-C6环烷氧基，n代表数字1。
在特别优选的式(Ia)化合物中，R代表基团，其中Y代表以下基团：
-OCHF2，-OCClF2，-OCF2CHFCl，-OCF2CH2F，-OCF2CHF2，-OCF2CCl3，
-OCF2CHFCF3，-OCH2CF3，-OCH2CF2CHF2，-OCH2CF2CF3，或n代表数字1。
式(Ia)的2-氨基-2-芳基乙醇是新化合物和本发明的目标化合物。它们可以用本发明的方法(1)得到。
用本发明方法制备的式(1)的2-氨基-2-芳基乙醇可以作为制备农药的起始物使用(参见EP 432661)。
制备实施例
实施例1
将9.8g(0.045摩尔)的2-羟基-1-(4-二氟甲氧基-苯基)乙酮肟在100ml甲醇、25ml的液态氨和5g的阮内镍中于50℃氢化，氢气压力为60-70巴，直到不再吸收氢为止。在将该混合物冷却后，卸去压力，过滤，减压除去该溶剂。留下的深色油缓慢结晶。
得到7.8g(理论值的84.5％)的2-氨基-2-(4-二氟甲氧苯基)乙醇，纯度＞99％(用气相色谱法)，熔点为54-57℃。
按照类似的方式和关于制备的一般说明，得到列在下面表1中的式(I)的化合物：
表1起始物的制备：
实施例(II-1)
将5.9g(0.02摩尔)的4-三氟甲氧苯基-ω-羟基乙酰苯加到50ml二甲氧基乙烷中，加入5ml的水，接着加入2.1g(0.025摩尔)乙酸钠和1.7g(0.025摩尔)的羟胺盐酸盐，在室温下搅拌该混合物12小时，将该混合物倒在冰水上，过滤。
产量5.9g(理论值的88％)。熔点150-157℃(E/Z＝25∶75)
按照与实施例II-1相似的方法并根据关于制备的一般说明，得到列在下面表2中的式(II)化合物ω-羟基乙酰苯的制备实施例
将6.75g(0.0215摩尔)的4-三氟甲氧苯基-ω-氯乙酰苯悬浮在乙醇/水中，加入9.2g(0.1358摩尔)甲酸钠。将该混合物加热至沸12小时，基本上蒸走乙醇，将该混合物用水稀释并过滤。
得到6.5g浅棕色晶体(理论值的90％)，熔点：为165℃。ω-氯乙酰苯的制备实施例
将7g(0.0525摩尔)氯化铵加到50ml 1，2-二氯乙烷中。在5至10℃下逐滴加入5.9g(0.0525摩尔)氯乙酰氯，然后在-10℃下分批加入11.9g(0.05摩尔)4-三氟甲氧基联苯。将该混合物在室温下再搅拌12小时，该反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。分离出该有机相，用碳酸氢钠溶液冼一次，用水洗二次，干燥并浓缩。
得到了14.3g的粗产物，将其倒在硅胶柱上(流动相：二氯甲烷)精制。得到6.85克浅棕色晶体，熔点：74-76℃。产率：理论值的38.5％。