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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410650876.0 (22)申请日 2014.11.14 A61K 9/52(2006.01) A61K 31/4545(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 扬州市三药制药有限公司 地址 225200 江苏省扬州市江都区宜陵镇国 泰路 51 号 (72)发明人 祝瑞章 李旭 徐园 谢文杰 (74)专利代理机构 苏州市中南伟业知识产权代 理事务所(普通合伙) 32257 代理人 李广 (54) 发明名称 一种克里唑。
2、替尼微球缓释胶囊制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种药物缓释胶囊制备方法， 尤 其涉及一种克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 依次包括以下步骤 ： 1) 将克里唑替尼溶于明胶液 中混合均匀， 制得含药明胶液 ； 2) 将乳化剂溶于 蓖麻油中混合均匀， 制得乳化溶剂 ； 3) 将含药明 胶液与乳化溶剂混合、 搅拌均匀后， 制得初乳 ； 4) 在搅拌的条件下， 在初乳中滴加饱和戊二醇甲苯 溶液， 得到固化乳 ； 5) 在离心条件下将固化乳破 碎为不大于 10m 的沉降球 ； 6) 将沉降球经过异 丙醇脱水处理、 乙醚清洗、 干燥后， 制得克里唑替 尼微球 ； 7) 将克里唑替尼微球制成胶囊。本发。
3、明 的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 既能平稳 血药浓度、 生物利用度高、 且制备工艺简单的克里 唑替尼微球缓释胶囊制备方法。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 (10)申请公布号 CN 104434880 A (43)申请公布日 2015.03.25 CN 104434880 A 1/1 页 2 1. 一种克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 其特征在于 ： 依次包括以下步骤 ： 1) 将克里唑替尼溶于明胶液中混合均匀， 制得含药明胶液 ； 2) 将乳化剂溶于蓖麻油中混合均匀， 制得乳化溶剂 ； 3) 将所述含药明胶。
4、液与乳化溶剂混合、 搅拌均匀后， 制得初乳 ； 4) 在搅拌的条件下， 在初乳中滴加饱和戊二醇甲苯溶液， 得到固化乳 ； 5) 在离心条件下将所述固化乳破碎为不大于 10m 的沉降球 ； 6) 将所述沉降球经过异丙醇脱水处理、 乙醚清洗、 干燥后， 制得克里唑替尼微球 ； 7) 将所述克里唑替尼微球制成胶囊。 2. 根据权利要求 1 所述的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 其特征在于 ： 所述明胶 液由质量比为 1:10 的明胶与蒸馏水混合制成。 3. 根据权利要求 1 所述的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 其特征在于 ： 所述乳化 剂为阿拉伯胶、 或者阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶。 4. 根。
5、据权利要求 1 所述的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 其特征在于 ： 所述初乳 中， 蓖麻油、 蒸馏水和乳化剂的质量之比为 4:2:1。 5. 根据权利要求 1 所述的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 其特征在于 ： 进一步的， 所述初乳与饱和戊二醇甲苯溶液的质量之比为 10 ： 1。 6. 根据权利要求 1 所述的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 其特征在于 ： 在离心条 件下将所述固化乳破碎为不大于 5m 的沉降球。 权 利 要 求 书 CN 104434880 A 2 1/3 页 3 一种克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物缓释胶囊制备方法， 尤其涉及。
6、一种克里唑替尼微球缓释胶囊 制备方法。 背景技术 0002 目前， 肺癌是恶性肿瘤死亡的首要原因， 约占世界所有癌症死亡人数的 1/3。非小 细胞肺癌(non-small cell lung cancer， NSCLC)在肺癌中约占80-90， 严重威胁人类 健康， 非小细胞型肺癌包括鳞状细胞癌、 腺癌、 大细胞癌， 与小细胞癌相比， 其癌细胞生长分 裂较慢， 扩散转移相对较晚。30 -40的非小细胞肺癌患者在确诊时已属于晚期而失去 手术机会。晚期非小细胞肺癌患者若不接受治疗， 中位生存期为 4-5 个月， 1 年生存率小于 10。 0003 非小细胞肺癌的治疗包括 ： 手术、 化疗、 放疗、。
7、 分子靶向治疗以及生物免疫治疗等 多种方法。治疗方法的选择主要根据病理类型、 分期以及患者身体状况等。随着研究的进 展， 治疗方法不断改进， 以及多学科综合治疗模式的开展， 非小细胞肺癌的治疗效果有了明 显的提高。对于 b 期、 期外的非小细胞肺癌， 临床治疗以外科手术治疗为主。铂类与第 三代细胞毒性药物的联合化疗方案， 是晚期非小细胞肺癌的常规治疗方案， 在一定程度上 延长了患者生存期(中位生存期为8-9个月， 一年生存率为30-40)， 改善了患者症状， 但即使加入贝伐单抗 ( 血管内皮细胞生长因子的单克隆抗体 )， 有效率仍然小于 30。一 线化疗失败后可使用二线化疗， 多西他赛、 培美。
8、曲塞的治疗可显著改善患者生存期， 但是患 者的预后仍然很差。放疗在早期非小细胞肺癌治疗中可以对肿瘤靶区高剂量照射， 对局部 晚期非小细胞肺癌的同步放疗、 化疗能明显提高局部控制率及生存率。放疗后癌细胞发生 不同程度的退变， 细胞发生肿胀， 癌细胞大片坏死、 变性， 但高剂量放疗有较多并发症。 0004 近年来， 随着医学分子生物学的发展， 分子靶向治疗日益受到临床重视， 已成为恶 性肿瘤治疗的新手段。目前非小细胞肺癌的靶向治疗主要包括 ： 针对表皮生长因子受体家 族的靶向治疗、 针对血管生成的靶向治疗、 针对信号传导途径的靶向治疗。其中， 针对表皮 生长因子受体家族的靶向治疗， 目前临床用药包。
9、括 ： 小分子酪氨酸激酶抑制剂 ( 吉非替尼、 厄洛替尼、 克里唑替尼)、 单克隆抗体(曲妥珠单抗、 西妥昔单抗)等。 目前克里唑替尼以其 显著的有效率成为第一个获得 FDA 批准进行期临床试验的 ALK 酪氨酸激酶受体抑制剂， 与传统的化疗药相比， 克里唑替尼具有更高的有效率、 更少的不良反应。 克里唑替尼是靶向 间叶组织上皮样变和 ALK 的双重小分子酪氨酸激酶受体抑制剂， 其在 NSCLC 中的作用靶点 为 ALK 酪氨酸激酶受体。克里唑替尼通过抑制 NSCLC 中的 ALK 激酶与 ATP 的结合， 以及二 者结合之后的自身磷酸化而抑制激酶的激活， 进而降低激酶活性， 起到抗肿瘤作用。。
10、 0005 临床需要一种既能平稳血药浓度、 生物利用度高、 且制备工艺简单的克里唑替尼 微球缓释胶囊。 发明内容 说 明 书 CN 104434880 A 3 2/3 页 4 0006 为解决上述技术问题， 本发明的目的是提供一种既能平稳血药浓度、 生物利用度 高、 且制备工艺简单的的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法。 0007 本发明的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 依次包括以下步骤 ： 0008 1) 将克里唑替尼溶于明胶液中混合均匀， 制得含药明胶液 ； 0009 2) 将乳化剂溶于蓖麻油中混合均匀， 制得乳化溶剂 ； 0010 3) 将所述含药明胶液与乳化溶剂混合、 搅拌均匀后， 制得。
11、初乳 ； 0011 4) 在搅拌的条件下， 在初乳中滴加饱和戊二醇甲苯溶液， 得到固化乳 ； 0012 5) 在离心条件下将所述固化乳破碎为不大于 10m 的沉降球 ； 0013 6) 将所述沉降球经过异丙醇脱水处理、 乙醚清洗、 干燥后， 制得克里唑替尼微球 ； 0014 7) 将所述克里唑替尼微球制成胶囊。 0015 进一步的， 所述明胶液由质量比为 1:10 的明胶与蒸馏水混合制成。 0016 进一步的， 所述乳化剂为阿拉伯胶、 或者阿拉伯胶与西黄蓍胶的混合胶。 0017 进一步的， 所述初乳中， 蓖麻油、 蒸馏水和乳化剂的质量之比为 4:2:1。 0018 进一步的， 所述初乳与饱和戊。
12、二醇甲苯溶液的质量之比为 10 ： 1。 0019 进一步的， 在离心条件下将所述固化乳破碎为不大于 5m 的沉降球。 0020 借由上述方案， 本发明至少具有以下优点 ： 既能平稳血药浓度、 生物利用度高、 且 制备工艺简单。 0021 上述说明仅是本发明技术方案的概述， 为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施， 以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。 具体实施方式 0022 下面结合实施例， 对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于 说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0023 本发明提供一种克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 依次包括以下步骤。
13、 ： 0024 1) 将克里唑替尼溶于明胶液中混合均匀， 制得含药明胶液 ； 0025 2) 将乳化剂溶于蓖麻油中混合均匀， 制得乳化溶剂 ； 0026 3) 将含药明胶液与乳化溶剂混合、 搅拌均匀后， 制得初乳 ； 0027 4) 在搅拌的条件下， 在初乳中滴加饱和戊二醇甲苯溶液， 得到固化乳 ； 0028 5) 在离心条件下将固化乳破碎为不大于 10m 的沉降球 ； 0029 6) 将沉降球经过异丙醇脱水处理、 乙醚清洗、 干燥后， 制得克里唑替尼微球 ； 0030 7) 将克里唑替尼微球制成胶囊。 0031 乳化剂的重要作用就是在乳滴的表面形成吸附乳化膜， 使乳剂稳定。乳化膜的强 度与乳。
14、化剂的结构和用量有关。 乳化剂的亲水基和亲油基都很大， 有利于乳剂的稳定 ； 同系 列乳化剂中直链结构的比支链结构的更易在乳滴表面形成紧密牢固的乳化膜。 但需在低温 保存的 O/W 型乳剂， 最好用含支链烃基或双键的乳化剂。 0032 乳化剂的用量与分散相的量和乳滴大小有关。若用量太少， 液滴界面不能达到饱 和吸附， 乳化膜密度则过小或不足以包裹乳滴 ； 用量过多， 乳化剂不能完全溶解。 本发明中， 初乳需要做成 W/O 型乳剂， 乳化剂的用量至少应高于其在油相的临界胶束浓度， 才能包围 水滴， 并且随温度升高， 乳化剂的用量增加。 说 明 书 CN 104434880 A 4 3/3 页 5。
15、 0033 乳化剂的另一作用是降低表面张力， 这是保持乳剂稳定的有利因素， 但不是决定 因素。使吸附乳化膜带电， 形成扩散双电层， 产生一定的 - 电位， 是乳化剂的又一重要作 用。离子表面活性剂的界面电位更为明显。O/W 型乳剂的油滴一般带负电， 而 W/O 型乳剂 的水滴一般带正电。 电斥力防止乳滴聚集， 乳滴吸附的乳化剂愈多， 以及乳化剂的电离度愈 大， - 电位愈高， 防止乳滴聚集的能力就愈强。 0034 本发明的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 明胶液由质量比为 1:10 的明胶与 蒸馏水混合制成。 0035 本发明的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 乳化剂为阿拉伯胶、 或者阿拉伯胶。
16、 与西黄蓍胶的混合胶。 0036 本发明的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 初乳中， 蓖麻油、 蒸馏水和乳化剂的 质量之比为 4:2:1。 0037 本发明的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 初乳与饱和戊二醇甲苯溶液的质量 之比为 10 ： 1。 0038 本发明的克里唑替尼微球缓释胶囊制备方法， 在离心条件下将固化乳破碎为不大 于 5m 的沉降球。 0039 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 并不用于限制本发明， 应当指出， 对于本技 术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明技术原理的前提下， 还可以做出若干改进和 变型， 这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 104434880 A 5 。