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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610968065.4 (22)申请日 2016.11.06 (71)申请人 成都先先先生物科技有限公司 地址 610000 四川省成都市武侯区顺和街 10号1幢1层21号 (72)发明人 付裕 (51)Int.Cl. A61K 31/40(2006.01) A61K 31/138(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (54)发明名称 一种治疗继发性高血压的药物复方制剂 (57)摘要 本发明公开了一种治疗继发性高血压的药 物复方制剂。 该复方制剂按重量份。
2、计主要由酒石 酸美托洛尔30150份和马来酸依那普利5090 的混合物为药用成份构成。 本发明提供了一种服 用方便、 使用安全的酒石酸美托洛尔与RAS抑制 剂的复方抗高血压制剂， 它重在全方位控制收缩 压， 当然必然带来舒张压的下降。 它既能解除ET 的缩血管效应， 也能解除AngII的缩血管效应， 同 时也解除了二者的病理性血管增殖效应， 针对了 目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液 因素， 具有最大限度的降低收缩压作用， 同时带 来降低舒张压的效果。 权利要求书1页 说明书7页 CN 106361746 A 2017.02.01 CN 106361746 A 1.一种治疗继发性高血压的。
3、药物复方制剂， 其特征在于， 按重量份计主要由酒石酸美 托洛尔30150份和马来酸依那普利5090份的混合物为药用成份构成。 2.根据权利要求1所述的一种治疗继发性高血压的药物复方制剂， 其特征在于， 所述复 方制剂还包括惰性固体10150份作为药物载体， 惰性固体与药用成份形成的掺合物构成 复方制剂。 3.根据权利要求2所述的一种治疗继发性高血压的药物复方制剂， 其特征在于， 所述惰 性固体为赋形剂、 崩解剂、 润滑剂、 助溶剂、 矫味剂、 粘合剂中的一种或上述多种以任意比例 构成的混合物。 4.根据权利要求1所述的一种治疗继发性高血压的药物复方制剂， 其特征在于， 所述复 方制剂还包括惰性。
4、液体300750份作为药物载体， 惰性液体与药用成份形成的掺合物构成 复方制剂。 5.根据权利要求4所述的一种治疗继发性高血压的药物复方制剂， 其特征在于， 所述惰 性液体为稀释剂、 湿润剂、 添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。 6.根据权利要求1至5任意一项所述的一种治疗继发性高血压的药物复方制剂， 其特征 在于， 所述复方制剂的剂型包括片剂、 胶囊剂、 粒剂、 混悬剂和糖浆剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106361746 A 2 一种治疗继发性高血压的药物复方制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗继发性高血压的药物复方制剂。 背景技术 0002 自从1。
5、995年Stern提出 “共同土壤” 学说以来， 人们对高血压、 冠心病、 肥胖、 2型糖 尿病、 血脂紊乱等疾病的发病原因有了更加深刻的认识， 从本质上讲， 这些疾病都是一个共 同病理基础上成长出来的不同的表现而已。 在治疗上， 这些疾病有共同的治疗措施和药物。 目前， 除了高血压病(继发性高血压)以外， 需要控制血压的疾病的发病率正在增多， 如2型 糖尿病、 慢性继发病、 冠心病、 脑卒中等， 其中心脑血管病已经成为第一位的死亡原因。 控制 血压对于这些疾病的治疗具有重要意义， 是共同的治疗措施。 0003 目前， 治疗高血压的药物主要有以下几类： 0004 1、 抑制血管收缩： 继发素-。
6、血管紧张素系统(RAS)抑制剂(包括ACEI和ARB)、 钙拮抗 剂、 血管扩张剂 0005 2、 抑制心肌收缩： 受体阻滞剂。 0006 3、 减少血容量： 利尿剂。 0007 其中应用最广泛的是RAS抑制剂， 因具有阻断血管紧张素II(AngII)的作用而产生 血管扩张， 达到降压目的， 尤其是对收缩压具有更大的降压效果。 降低收缩压对于防止心肌 梗死和脑出血比降低舒张压具有更大的意义。 但是并非所有的高收缩压型高血压都可以通 过RAS抑制剂的使用达到治疗目的， 因为引起血管收缩的因素不只AngII， 内皮素具有更强 的致高收缩压型高血压的能力。 0008 内皮素(ET)是1988年才发现。
7、的一种迄今为止最强大的缩血管物质， 其缩血管效应 是AngII的10倍， 是高血压重要的神经体液病因。 0009 酒石酸美托洛尔作为一类内皮素受体拮抗剂， 具有抗血管收缩作用而降压， 降压 效果体现在降低收缩压上， 同时， 酒石酸美托洛尔口服制剂是国家医保乙类药物， 作为一类 新的非肽类内皮素受体拮抗剂， 广泛用于动脉硬化、 冠心病、 脑血管病、 继发小球疾病、 肺动 脉高压、 糖尿病性血管病变、 脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少， 亦 可用于偏头痛、 血管性头痛的治疗。 发明内容 0010 本发明所要解决的技术问题是提供一种治疗继发性高血压的药物复方制剂。 0011 本发明。
8、解决上述问题所采用的技术方案是： 一种治疗继发性高血压的药物复方制 剂， 按重量份计主要由酒石酸美托洛尔30150份和马来酸依那普利5090份的混合物为 药用成份构成。 0012 进一步地， 所述复方制剂还包括惰性固体10150份作为药物载体， 惰性固体与药 用成份形成的掺合物构成复方制剂。 0013 所述惰性固体为赋形剂、 崩解剂、 润滑剂、 助溶剂、 矫味剂、 粘合剂中的一种或上述 说 明 书 1/7 页 3 CN 106361746 A 3 多种以任意比例构成的混合物。 赋形剂、 崩解剂、 润滑剂、 助溶剂、 矫味剂、 粘合剂包括了乳 糖、 淀粉、 糊精、 微晶纤维素、 聚维酮、 明胶、。
9、 微粉硅胶、 聚乙二醇等。 0014 所述复方制剂还包括惰性液体300750份作为药物载体， 惰性液体与药用成份形 成的掺合物构成复方制剂。 0015 所述惰性液体为稀释剂、 湿润剂、 添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的 混合物。 0016 本发明的抗高血压药复方制剂可按照工业上已知的方法制备， 即通过将酒石酸美 托洛尔和RAS抑制剂与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。 可以制成适合口服的复 方制剂， 适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、 粒剂、 胶囊剂、 混悬剂、 糖浆剂。 其中片剂、 粒剂、 胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。 例如糖粉、 淀粉、 吸收剂(例如糊 精)。
10、、 崩解剂(例如吐温-80)、 润滑剂(例如50乙醇)、 硬脂酸镁等。 其中混悬剂、 糖浆剂也可 以含有制工业上常用的载体和/或辅剂。 例如稀释剂(例如水、 蒸馏水、 乙醇、 聚乙二醇、 甘油 等)、 常用的添加剂(例如助悬液、 防腐剂、 矫味剂等)。 片剂、 粒剂可按干法或湿法制粒工艺 制备。 胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。 混悬剂和糖浆剂可 将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、 防腐剂等的稀释剂中制成水溶液， 所述稀释剂最 好为蒸馏水， 助悬剂最好为西黄蓍胶， 防腐剂最好为尼泊金乙、 丙脂， 糖浆中最好加入矫味 剂， 矫味剂为蔗糖。 0017 酒石酸美托洛尔的药理。
11、： 0018 本品为非肽类内皮素受体拮抗剂， 可拮抗内皮素引起的血管收缩、 升压及血管平 滑肌细胞增殖； 增加NO的合成， 松弛血管平滑肌； 抑制血小板聚集、 抗凝血、 改善血液流变学 特征。 本品亦可抑制胆固醇的合成， 降低血脂， 清除自由基， 防治脂质过氧化损伤； 影响补 体， 增强免疫机能， 并具有一定的镇痛、 解痉作用。 0019 酒石酸美托洛尔的毒理： 0020 急性毒性实验结果表明： 一级昆明种小鼠口服LD50为： 3580.1251.7mg/kg， 可信 限为95。 长期毒性研究结果表明： 通过对健康成年雄性狗隔日静注酒石酸美托洛尔300mg (连续30次)的长期毒性实验结果证明。
12、酒石酸美托洛尔毒性较小,可供临床使用。 生殖毒性 研究表明： 经过对Wistar种大鼠以腹腔注射和灌胃两种途径实验未见明显的胚胎毒作用和 致畸效应， 表明该药在致畸胎方面基本上是安全可靠的。 致癌性研究结果表明： 通过对酒石 酸美托洛尔对鼠伤寒沙门氏菌TA98、 TA100的诱变作用， 酒石酸美托洛尔骨髓微核试验和酒 石酸美托洛尔对小鼠骨髓细胞染色体畸变的影响试验， 表明本品无致癌性。 0021 酒石酸美托洛尔的药代动力学： 本品口服吸收血药峰时间为29分钟， 分布相半衰 期(t1/2 )为27分钟， 消除相半衰期(t1/2 )为5.5小时。 本品在体内分布较广， 除肝、 继发血 液中分布较多。
13、外， 在胃、 小肠脂肪中分布也较多， 本品排出主要从尿、 粪便中排出。 能透过胎 盘屏障。 0022 小鼠口服半数致死量(LD50)为3.2g/kg。 大鼠灌胃给药600mg/kg， 每天一次， 连续 给药3个月， 血液学和血液生化学指标检测结果均属正常， 主要脏器病理组织学检查未发现 药物引起的病理变化。 0023 马来酸依那普利是一种高组织亲和力的ACEI1。 药理(1)降压： 本品在肝内水解为 苯那普利拉， 成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂， 阻止血管紧张素I转换为血管紧 说 明 书 2/7 页 4 CN 106361746 A 4 张素II， 使血管阻力降低， 醛固酮分泌减少， 。
14、血浆继发素活性增高。 苯那普利拉还抑制缓激 肽的降解， 也使血管阻力降低， 产生降压作用。 (2)减低心脏负荷： 本品扩张动脉与静脉， 降 低周围血管阻力或心脏后负荷， 降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷， 也降低肺血管阻力， 从 而改善心排血量， 使运动耐量和时间延长。 2.毒理大鼠和小鼠持续口服苯那普利2年， 剂量 为每天150mg/kg， 未发现本品有致癌性。 (该剂量按mg/kg计算， 为人类最大用量的110倍； 按 mg/m2计算， 为人类最大用量的18倍和9倍)。 不论在细菌试验中， 还是在体外培养的哺乳动 物细胞试验中均未发现本品有致突变性。 雌、 雄大鼠口服苯那普利， 剂量为每天5。
15、0-150mg/ kg， 未发现本品影响生殖能力。 (该剂量按mg/kg计算， 为人类最大用量的37375倍； 按mg/ m2计算， 为人类最大用量的660倍)。 0024 由于RAS抑制剂可阻断血管紧张素II(AngII)的缩血管作用， 但不能阻断ET的缩血 管作用； 酒石酸美托洛尔可阻断ET的升血压作用而降压， 但不能拮抗AngII的缩血管效应， 因此需要联合用药才能更好地控制血压， 尤其是收缩压。 但至今未见有酒石酸美托洛尔和 其他降压药的复方制剂。 0025 综上所述， 本发明的有益效果是： 本发明提供了一种服用方便、 使用安全的酒石酸 美托洛尔与RAS抑制剂的复方抗高血压制剂， 它重。
16、在全方位控制收缩压， 当然必然带来舒张 压的下降。 它既能解除ET的缩血管效应， 也能解除AngII的缩血管效应， 同时也解除了二者 的病理性血管增殖效应， 针对了目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液因素， 具有 最大限度的降低收缩压作用， 同时带来降低舒张压的效果。 具体实施方式 0026 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明， 但本发明的实施方式不限于此。 0027 本实施例的复方口服制剂采用用制药工业已知方法制备， 各组分具体用量参见下 表： 0028 说 明 书 3/7 页 5 CN 106361746 A 5 0029 0030 采用酒石酸美托洛尔与马来酸依那普利两种口服药物。
17、同时混合服用进行的治疗 效果表明， 使用酒石酸美托洛尔和马来酸依那普利的效果均优于单用一种药物， 从而为研 制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。 0031 高血压大鼠模型的治疗效果验证： 0032 目的： 观察酒石酸美托洛尔联合马来酸依那普利的不同配比的复方制剂对DOCA (醋酸去氧皮质酮)高血压大鼠血压(BP)的影响， 以探讨复方中不同剂量搭配下的降压作 用。 0033 方法： SD大鼠96只， ， 体重180190g。 于无菌状态下切除右侧继发脏后， 每周二次 给予DOCA 5mg/只， sc， 并饲以1氯化钠溶液； 随机分为12组， 每组8只， 具体分组和处置情 况如表一。 0034。
18、 表一动物分组及药物配方、 给药方法 0035 说 明 书 4/7 页 6 CN 106361746 A 6 0036 0037 给药方法： 复方组药物用水稀释成稀糊状， 每日灌胃给药， po,qd(口服， 一天一 次)； 连续5周 0038 结果： 5周后， 测定各组动物的血压， 各组动物血压平均值及统计结果见表二、 表 三， 取P0.05为有显著差异； 取P0.01为有极显著性差异。 0039 表二各组动物收缩压的平均值及统计结果 0040 组别收缩压(mmHg) 模型组167.4 酒石酸美托洛尔组 130.5A 马来酸依那普利组 128.7A 复方一组158.4aJK 复方二组144.6。
19、AbJK 复方三组126.5ABC 复方四组146.2AbDJK 复方五组122.8ABCEjk 复方六组113.7ABCdEJK 复方七组132.8ABcefG 复方八组116.7ABbCdEfHJk 复方九组110.9ABCDEFGHiJK 0041 表三各组动物舒张压的平均值及统计结果 0042 组别舒张压(mmHg) 模型组135.8 酒石酸美托洛尔组 117.6A 马来酸依那普利组 100.2AJ 复方一组133.2JK 复方二组126.5abjK 复方三组98.7ABcCj 复方四组124.8AbDK 复方五组87.3ABCdEJK 复方六组73.3ABCDEFJK 说 明 书 5。
20、/7 页 7 CN 106361746 A 7 复方七组115.4ABceFGk 复方八组102.4ABCEFGhJ 复方九组67.6ABCDEFgHIJK 0043 注： 同模型组比较， aP0.05；AP0.01 0044 同酒石酸美托洛尔组比较， jP0.05；JP0.01 0045 同马来酸依那普利组比较， kP0.05；KP0.01 0046 同复方一组比较， bP0.05；BP0.01 0047 同复方二组比较， cP0.05；CP0.01 0048 同复方三组比较， dP0.05；DP0.01 0049 同复方四组比较， eP0.05；EP0.01 0050 同复方五组比较， f。
21、P0.05；FP0.01 0051 同复方六组比较， gP0.05；GP0.01 0052 同复方七组比较， hP0.05；HP0.01 0053 同复方八组比较， iP0.05；IP0.01 0054 表二及表三中， 各数据后有A或a标示的， 标明该组实验数据与模型组实验数据相 比较的统计分析结果， A表明该组实验数据与模型组实验数据相比较P0.01， a表明该组实 验数据与模型组实验数据相比较P0.05； BK、 bk标示的意义以此类推。 0055 根据表二及表三的结果可见： 0056 1、 当复方中酒石酸美托洛尔或马来酸依那普利其中的一个药量固定时， 随着另一 个药给药剂量的上升， 降压。
22、效果越好， 无论是舒张压或收缩压都是如此(P0.05或P 0.01)； 0057 2、 当复方中的一个成分的剂量与单用该药的剂量相同时， 复方的降压效果总是大 于单药的降压效果， 尤其是随着复方中另一成分用量增大时(P0.05或P0.01)。 0058 3、 当复方中两个药物均取单药剂量的半量时(复方五组)， 其降压效果优于其中任 一单一成分全量时的降压效果(酒石酸美托洛尔组或马来酸依那普利组， P0.01) 0059 4、 复方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和， 计算如 下： 0060 模型组-复方九组135.8-67.6(mmhg)68.2mmhg 0061 (模型组。
23、-酒石酸美托洛尔组)+(模型组-马来酸依那普利组)(135.8-117.6) mmhg+(135.8-100.2)mmhg53.8mmhg 0062 不良反应观察： 各组动物均未见死亡， 给药组与模型组比较未见明显的动物行为 差异， 动物处死后各主要脏器如心、 肝、 继发、 脑、 脾、 肺、 睾丸、 大小肠、 胃等均未见出血、 炎 变等急性病理学改变， 也未见其他病理学上的差异， 也未观察到明显的副作用。 0063 结论： 0064 当复方中酒石酸美托洛尔或马来酸依那普利其中的一个药量固定时， 随着另一个 药给药剂量的上升， 降压效果越好， 无论是舒张压或收缩压都是如此； 当酒石酸美托洛尔采 。
24、用最大剂量而马来酸依那普利采用最低剂量的复方(复方七组)的降压效果要弱于酒石酸 美托洛尔采用最低剂量而马来酸依那普利采用最大剂量的复方(复方三组)， 表明阿马来酸 依那普利在复方中起到更大的降压作用； 当酒石酸美托洛尔取最大量时， 随着马来酸依那 说 明 书 6/7 页 8 CN 106361746 A 8 普利的剂量增加(复方七、 八、 九组)， 降压效果增加， 直到酒石酸美托洛尔和马来酸依那普 利均取到最大剂量时(复方九组)， 降压效果最好。 反之亦然。 综合而言， 本复方对舒张压的 最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和。 0065 由此可见， 无论是酒石酸美托洛尔还是马来酸依那普利， 二者形成的复方可以达 到更大的降压效果， 优于各自的单方制剂； 而且复方制剂其不会带来额外的副作用或不良 反应， 也不会带来副作用和不良反应上的不同。 表明酒石酸美托洛尔和马来酸依那普利形 成的复方制剂不仅具有更大的降压作用， 而且在使用上是安全的。 0066 如上所述， 便可较好的实现本发明。 说 明 书 7/7 页 9 CN 106361746 A 9 。