萘普生和甜菜碱药物组合物及其制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510511292.X (22)申请日 2015.08.19 A61K 31/205(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/00(2006.01) (71)申请人 北京蓝丹医药科技有限公司 地址 101111 北京市大兴区北京经济技术开 发区科创六街 88 号院 6 号楼 3 单元 (E3)201 室 (72)发明人 滑锟 其他发明人请求不公开姓名 (54) 发明名称 萘普生和甜菜碱药物组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种可抑制胃溃疡的萘普生。

2、药 物组合物及其制备方法。本发明所解决的技术问 题是提供具有胃肠道保护作用的萘普生和甜菜碱 药物组合物， 其包含萘普生和甜菜碱， 萘普生的重 量份为1份， 甜菜碱的重量份为0.5-16份。 本发明 还提供了萘普生和甜菜碱药物组合物制剂， 为临 床安全有效的应用萘普生提供了一种新的选择。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 CN 106466308 A 2017.03.01 CN 106466308 A 1/1 页 2 1.一种具有胃肠道保护作用的萘普生和甜菜碱药物组合物， 其包含萘普生和甜菜碱， 萘普生的重量份为 1 。

3、份， 甜菜碱的重量份为 0.5-16 份。 2.根据权利要求 1 所述的萘普生和甜菜碱药物组合物， 其特征在于， 萘普生的重量份 为 1 份， 甜菜碱的重量份为 1-8 份。 3.根据权利要求 2 所述的萘普生和甜菜碱药物组合物， 其特征在于， 萘普生的重量份 为 1 份， 甜菜碱的重量份为 2 份。 4.根据权利要求1至3任一权利要求所述的萘普生和甜菜碱药物组合物， 其特征在于， 所述的萘普生选自萘普生及其药学上可接受的盐类。 5.根据权利要求1至3任一权利要求所述的萘普生和甜菜碱药物组合物， 其特征在于， 甜菜碱选自天然来源的甜菜碱、 合成的甜菜碱及其药学上可接受的盐类。 6.根据权利要求。

4、 1 至 5 任一权利要求所述的萘普生和甜菜碱药物组合物制剂， 其特征 在于， 所述的制剂为口服制剂。 7.根据权利要求 6 所述的萘普生和甜菜碱药物组合物制剂， 其特征在于， 所述的口服 制剂为片剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 口服液。 权 利 要 求 书 CN 106466308 A 2 1/5 页 3 萘普生和甜菜碱药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 尤其涉及一种可抑制胃溃疡的萘普生药物组合物及其 制备方法。 背景技术 0002 萘普生是一种非甾体抗炎药， 具有抗炎、 解热、 镇痛作用， 临床应用广泛， 用于缓解 轻至中毒疼痛。 然而萘普生也有胃肠道副作用， 。

5、会引起胃黏膜损伤， 长期使用会导致消化性 溃疡的发生。因此， 使用一种胃肠道保护药物避免或减轻胃黏膜损伤十分必要。 0003 甜菜碱可以作为营养饲料添加剂， 降低饲料的生产成本。 同时， 甜菜碱对人体心血 管类、 神经类、 肝脏类和高半胱氨酸尿症等疾病有一定的治疗作用， 用于抗肿瘤 , 降血压 , 抗消化性溃疡及胃肠功能障碍 , 治疗肝脏疾病， 可以作为备选药物使用。甜菜碱用于治疗 高半胱氨酸尿症， 早在 1996 年于美国上市， 并于 2007 年在欧盟上市。 0004 专利文献 CN200980148763 公开了一种 NSAIDs 与二糖混合物用以减轻由 NSAIDs 引起的消化道黏膜损。

6、伤。但其工艺复杂， 步骤多， 需要控制的参数相对较多。 0005 目前尚未见萘普生和甜菜碱联合使用的相关报道。 萘普生与甜菜碱的联用提供了 一种简单的组合物及制备方法。 发明内容 0006 本发明的目的在于， 提供一种萘普生甜菜碱药物组合物及其制备方法。 0007 所述的萘普生甜菜碱药物组合物中， 萘普生的重量份为 1 份， 甜菜碱的重量份为 0.5 16 份。 0008 优选为萘普生的重量份为 1 份， 甜菜碱的重量份为 1 8 份。 0009 最优选为萘普生的重量份为 1 份， 甜菜碱的重量份为 2 份。 0010 上述萘普生和甜菜碱组合物制成的制剂， 剂型为片剂、 颗粒剂、 胶囊剂、 口。

7、服液等。 0011 发明人经过一系列考察， 萘普生与甜菜碱联用， 不会损害萘普生的抗炎效果， 并且 能显著抑制由萘普生引起的胃黏膜损伤。 0012 在研究过程中， 发明人意外发现， 在萘普生与甜菜碱联合用药过程中， 萘普生的生 物利用度有明显的提高。 具体实施方式 0013 实施例 1 0014 甜菜碱不同的用量对萘普生引起的消化道黏膜损伤的抑制效果 0015 1. 实验物质 0016 萘普生 ( 浙江新华制药股份有限公司 )， 甜菜碱 ( 上海诺辰生物技术有限公司 )。 0017 2. 动物 0018 购入 8 周龄的雄性 Wistar 大鼠， 重量在 220-250g。将大鼠放入温度 20。

8、 26、 说 明 书 CN 106466308 A 3 2/5 页 4 湿度 30 70的饲育箱中， 使其自由地取食饲料以及通过了水过滤器的自来水而进行饲 育。在经过 7 天的预备饲育后， 以 10 只为一组进行试验。实验前 24 小时绝食， 1 小时前断 水。 0019 3 方法 0020 取雄性 Wistar 大鼠随机分为 6 组， 分别连续给予下述样品 6 天， 药物均以羧甲基 纤维素钠(1)作为分散介质。 连续给药6天以后处死大鼠， 取胃组织， 用生理盐水冲洗干 净， 用 Guth 法计数溃疡。按 Guth 标准记分规则如下 ： 斑点糜烂记 1 分 ； 糜烂长度 3mm 记 5 分 ；。

9、 宽度 1mm 时分值 2。结果如表 2。 0021 4. 试验结果 0022 所得到的并用甜菜碱的组群的溃疡记分的结果如表 2 所示。 0023 表 1 不同甜菜碱用量溃疡记分结果 0024 0025 0026 由表 2 可知， 甜菜碱用量在 55mg/kg 1760mg/kg 范围内， 保护作用呈剂量依赖 性 ； 在 220mg/kg 880mg/kg 范围内， 对胃肠道保护做用达到平台期。当甜菜碱的用量达到 1760mg/kg 时， 个别大鼠出现烦躁症状的不良反应。 0027 实施例 2 0028 萘普生联用甜菜碱能够提高萘普生在大鼠体内的生物利用度 0029 1. 实验物质 0030 。

10、萘普生， 甜菜碱。 0031 2. 动物 0032 购入 8 周龄的雄性 Wistar 大鼠， 重量在 220-250g。将大鼠放入温度 20 26、 湿度 30 70的饲育箱中， 使其自由地取食饲料以及通过了水过滤器的自来水而进行饲 育。在经过 7 天的预备饲育后， 以 10 只为一组进行试验。实验前 24 小时绝食， 1 小时前断 水。 0033 3 方法 0034 取雄性 Wistar 大鼠随机分为 2 组， 空腹单剂量口服萘普生组 (110mg/kg) 及萘普 生联用甜菜碱组(萘普生(110mg/kg)+甜菜碱(220mg/kg)。 用药前24h空腹给药后0.25h、 0.5h、 1h。

11、、 2h、 4h、 8h 及 12h 分别取静脉血 0.5ml 立即用离心机分离出血清置 -40冰箱内保 说 明 书 CN 106466308 A 4 3/5 页 5 存待测， 两次实验间隔 1 周。 0035 血清浓度测定 ： 取血清样品 0.1ml 置于 1ml 塑料离心管中加用乙腈配制的吲哚美 辛内标液 0.1ml(10g/ml) 后， 置超声清洗器中水浴超声处 0.5min， 高速离心 (15000rpm， 10min)， 取上清液 20l。HPLC 分析方法 ： 色谱柱 ： Dikma Diamonsil C18(4.6mm250mm， 5m) ； 流动相 ： 乙腈-0.02mol/。

12、L磷酸二氢钾溶液(用H3PO4调pH 3.8)(85:15) ； 检测波长 ： 221nm ； 流速 ： 1.0mL/min ； 柱温 ： 30 ； 进样量 ： 20L。 0036 4. 试验结果 0037 单剂量口服萘普生组 ( 组 1) 及萘普生联用甜菜碱组 ( 组 2)， 用 3P97 软件自动迭 代拟合， 计算药代动力学参数。 结果表明 ： 平均血药浓度-时间的数据拟合结果符合一室开 放模型， 药代动力学参数结果如表 3 所示。 0038 表 2 药代动力学参数结果 0039 0040 应用新药设计程序 NDST5.0 对 AUC0- 进行方差分析和双单侧 t 检验， 评价两者的 生物。

13、利用度。结果显示两组间有显著差异 (P0.05)， 萘普生联用甜菜碱组相对生物利用度 优于萘普生组。 0041 实施例 3 0042 萘普生甜菜碱片剂的制备 0043 处方 ： 0044 表 3 萘普生甜菜碱片剂 0045 0046 制备工艺 ： 0047 根据处方称量原辅料用量。 将甜菜碱、 微晶纤维素混合， 过80目筛。 加入2HPMC 说 明 书 CN 106466308 A 5 4/5 页 6 制软材， 用 20 目筛制粒后， 置 60干燥， 直到含水量低于 3， 过 20 目筛， 再将淀粉、 萘普生 混合， 加入 2 HPMC 制软材， 用 20 目筛制粒后， 置 60干燥， 直到含。

14、水量低于 3， 过 20 目 筛， 将两份颗粒充分混合后， 加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混匀， 压片， 即得。 0048 实施例 4 0049 处方 ： 0050 表 4 萘普生甜菜碱胶囊剂 0051 0052 0053 制备工艺 ： 0054 根据处方称量原辅料用量。 将甜菜碱、 微晶纤维素混合， 过80目筛。 加入2HPMC 制软材， 用 20 目筛制粒后， 置 60干燥， 直到含水量低于 3， 过 20 目筛， 再将淀粉、 萘普生 混合， 加入 2 HPMC 制软材， 用 20 目筛制粒后， 置 60干燥， 直到含水量低于 3， 过 20 目 筛， 将两份颗粒充分混合后， 加入交联羧。

15、甲基纤维素钠混匀， 灌装成胶囊。 0055 实施例 5 0056 处方 ： 0057 表 5 萘普生甜菜碱颗粒剂 0058 0059 制备工艺 ： 0060 根据处方称量原辅料用量。将萘普生、 甜菜碱充分混合， 过 80 目筛。加入蔗糖混 合均匀， 再加入 3 PVP 制软材， 过 18 目筛制粒， 将湿丸放入热风循环干燥箱中 60干燥， 说 明 书 CN 106466308 A 6 5/5 页 7 过 20 目筛， 分装即得。 0061 以上详细描述了本发明的优选实施方式。但是， 本发明并不限于上述实施方式中 的具体细节， 在本发明的技术构思范围内， 可以对本发明的技术方案进行多种简单变型。 这 些简单变型均属于本发明的保护范围， 如萘普生可以按等摩尔替换成萘普生钠盐。 0062 另外需要说明的是， 在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征， 在不矛 盾的情况下， 可以通过任何方式进行组合。 为了避免不必要的重复， 本发明对各种可能的组 合方式不再另行说明。 0063 此外， 本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合， 只要不违背本发 明的思想， 其同样应当视为本发明所公开的内容。 说 明 书 CN 106466308 A 7 。