一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末及其制备方法和应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810959157.5 (22)申请日 2018.08.22 (71)申请人 武汉桀升生物科技有限公司 地址 430075 湖北省武汉市东湖开发区高 新大道666号武汉国家产业基地项目 B、 C、 D区研发楼B1栋 (72)发明人 杨博 李健雄 张进军 (74)专利代理机构 武汉惠创知识产权代理事务 所(普通合伙) 42243 代理人 童思明 (51)Int.Cl. A61K 47/22(2006.01) A61K 31/355(2006.01) A61K 9/14(200。

2、6.01) A61P 3/02(2006.01) (54)发明名称 一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末及其制 备方法和应用 (57)摘要 本发明公开了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸 酯粉末及其制备方法和应用， 属于药品原料技术 领域。 制备方法包括： (1)熔融： 将原料蜡状聚乙 二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60融化； (2) 非极性溶剂溶解： 将融化后的原料与非极性溶剂 于30-60条件下搅拌混匀； (3)真空抽干： 在温 度10-30和真空度-0.06Mpa-0.098Mpa条件 下真空抽吸， 抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E 琥珀酸酯粉末。 本发明得到的聚乙二醇维生素E 琥珀酸酯粉末， 颗粒。

3、大小一致、 均匀， 流动性极 好。 其使用比蜡状产品更加方便， 在实际应用过 程中具有更加广泛的用途， 特别在药物增溶方 面， 尤其在在胶囊填充方面比蜡状产物更有优 势。 权利要求书1页 说明书4页 CN 109045302 A 2018.12.21 CN 109045302 A 1.一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末， 其特征在于， 以蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸 酯为原料制备， 其颗粒大小在10-100目占80%以上。 2.根据权利要求1所述的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末， 其特征在于， 以蜡状聚乙二 醇维生素E琥珀酸酯为原料， 经熔融、 非极性溶剂溶解和真空抽干后得到。 3.根据权利要求1所。

4、述的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末， 其特征在于， 以蜡状聚乙二 醇维生素E琥珀酸酯为原料， 经熔融、 非极性溶剂溶解、 一次真空抽干、 常压养晶和二次真空 抽干后得到； 其颗粒大小在60-100目占90%以上。 4.一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括： (1)熔融： 将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60融化； (2)非极性溶剂溶解： 将融化后的原料与非极性溶剂于30-60条件下搅拌混匀； (3)真空抽干： 在温度10-30和真空度-0.06Mpa-0.098Mpa条件下真空抽吸， 抽干溶 剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。 5.根据权利要。

5、求4所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤(1)中， 熔融时间为0.5-3.0h； 在步骤(2)中， 搅拌时间为0.5-3.0h。 6.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤(2)中， 所述非极性溶剂选自石 油醚、 正己烷、 环己烷、 乙醚、 异丙醚、 正丁醚、 戊烷和庚烷中的一种或几种， 所述非极性溶剂 与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量比为0.3-3.0:1。 7.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)包括： 301一次真空抽吸： 在温度10-30和真空度-0.06Mpa-0.098Mpa条件下真空抽吸至 物料出现浑浊时停止； 302常压养晶： 在温度20-3。

6、0和常压条件下养晶1-4h； 303二次真空抽吸： 在温度10-30和真空度-0.06Mpa-0.098Mpa条件下真空抽吸， 抽 干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 在301中： 真空度为-0.07Mpa- 0.08Mpa； 在303中： 真空度为-0.095Mpa-0.098Mpa。 9.根据权利要求4所述的制备方法， 其特征在于， 所述方法包括： (1)熔融： 将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60融化， 熔融时间为0.5- 3.0h； (2)非极性溶剂溶解： 将融化后的原料与非极性溶剂于30-60条件下搅拌混匀， 搅。

7、拌 时间为0.5-3.0h， 所述非极性溶剂选自石油醚、 正己烷、 环己烷、 乙醚、 异丙醚、 正丁醚、 戊烷 和庚烷中的一种或几种， 所述非极性溶剂与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量比为0.3- 3.0:1； (3)真空抽干： 在温度10-30和真空度-0.07Mpa-0.08Mpa条件下真空抽吸至物料出 现浑浊时停止； 再在温度20-30和常压条件下养晶1-4h； 最后在温度10-30和真空度- 0.095Mpa-0.098Mpa条件下真空抽吸， 抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。 10.一种如权利要求4-9任一项所述的制备方法得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末 的应用， 其特征在。

8、于， 作为胶囊药品的原料。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109045302 A 2 一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末及其制备方法和应用 技术领域 0001 本发明属于药品原料技术领域， 具体公开了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末 及其制备方法和应用。 背景技术 0002 聚乙二醇维生素E琥珀酸酯是水溶性的生育酚衍生物,它具有一定的表面活性剂 性质,可以作为增溶剂、 吸收促进剂、 乳化剂、 增塑剂以及脂溶性药物传递系统的载体。 另外 还可作为生育酚的营养补充剂,来治疗一些生育酚吸收障碍症。 0003 在聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的合成过程中， 由于其产品大多为蜡状固体， 决定了 在后。

9、续的应用中， 产品溶解、 混匀， 要花费大量的时间， 才能达到所有成分混匀的要求。 其本 身蜡状固体又不能通过简单的机械粉碎得到粉末状产品。 由于其本身为蜡状物， 其应用方 便性也受到了很大的限制， 市面上一些关于聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品配方的剂型主 要为液体和蜡状固体， 都有一定的局限性， 制备成水溶性的液态产品， 制备过程需要耗费大 量的时间。 而蜡状固体很难得制成别的剂型， 大大的限制了实际应用。 0004 基于以上情况， 寻找一种可以制备成粉末状产品的新方法， 即可以解决产品在应 用中的不足， 极大的降低产品应用时溶解的时间， 提高产品应用的效率。 制备的粉末状产品 可以与淀粉、 。

10、羟甲基纤维束、 硬脂酸镁等辅料中的一种或者几种按照一定的比例与主药混 合， 最终可以很容易的制备成胶囊、 丸剂以及片剂等一系列的产品， 应用前景更加广泛。 发明内容 0005 本发明实施例提供了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末， 其以蜡状聚乙二醇维 生素E琥珀酸酯为原料制备， 其颗粒大小在10-100目占80%以上。 0006 具体地， 以蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为原料， 经熔融、 非极性溶剂溶解和真 空抽干等后得到。 0007 优选地， 以蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯为原料， 经熔融、 非极性溶剂溶解、 一次 真空抽干、 常压养晶和二次真空抽干等后得到； 其颗粒大小在60-100目占90。

11、%以上。 0008 本发明提供了一种聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末的制备方法， 该方法包括： (1)熔融： 将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60融化； (2)非极性溶剂溶解： 将融化后的原料与非极性溶剂于30-60条件下搅拌混匀； (3)真空抽干： 在温度10-30和真空度-0.06Mpa-0.098Mpa条件下真空抽吸， 抽干溶 剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。 0009 进一步地， 在步骤(1)中， 熔融时间为0.5-3.0h； 在步骤(2)中， 搅拌时间为0.5- 3.0h。 0010 其中， 在步骤(2)中， 非极性溶剂选自石油醚、 正己烷、 环己烷、 乙醚、 异丙醚。

12、、 正丁 醚、 戊烷和庚烷等中的一种或几种， 优选为石油醚； 非极性溶剂与聚乙二醇维生素E琥珀酸 酯的重量比为0.3-3.0:1， 优选为1:1。 本实施例加入的非极性溶剂只能与产品部分混溶， 所 说 明 书 1/4 页 3 CN 109045302 A 3 以不需要像重结晶那样加大量溶剂。 0011 优选地， 步骤(3)包括： 301一次真空抽吸： 在温度10-30和真空度-0.06Mpa-0.098Mpa条件下真空抽吸至 物料出现浑浊时停止。 0012 302常压养晶： 在温度20-30和常压条件下养晶1-4h； 其中， 养晶是为了让得到的 产品颗粒度更加的均一， 不养晶也可以得到产品， 。

13、但是有可能得到的是蜡状产品， 也有可能 得到的是蜡状产品与粉末颗粒的一个混合体系， 造成颗粒大小不均， 进而使在产品的应用 方面效果大打折扣。 通过养晶可使产品颗粒大小在60-100目占90%以上。 0013 303二次真空抽吸： 在温度10-30和真空度-0.06Mpa-0.098Mpa条件下真空抽 吸， 抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末。 0014 优选地， 在301中： 真空度为-0 .07Mpa-0 .08Mpa； 在303中： 真空度为- 0.095Mpa-0.098Mpa； 在301和303中， 真空抽吸的温度优选为25。 0015 优选地， 本发明提供的方法包括： (1。

14、)熔融： 将原料蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯升温至30-60融化， 熔融时间为0.5- 3.0h； 更优选为： 温度为50， 时间为2h。 0016 (2)非极性溶剂溶解： 将融化后的原料与非极性溶剂于30-60条件下搅拌混匀， 搅拌时间为0.5-3.0h， 非极性溶剂选自石油醚、 正己烷、 环己烷、 乙醚、 异丙醚、 正丁醚、 戊烷 和庚烷中的一种或几种， 非极性溶剂与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的重量为0.3-3.0:1； 更 优选为： 温度为50， 时间为1h， 非极性溶剂为石油醚， 石油醚与聚乙二醇维生素E琥珀酸酯 的重量比为1:1。 0017 (3)真空抽干： 在温度10-30和真空度-。

15、0.07Mpa-0.08Mpa （前期真空度小便于 物料晶型出现， 并慢慢生长， 防止真空太高， 晶体还没出现就干了， 避免出现颗粒度大的蜡 状产品） 条件下真空抽吸至物料出现浑浊时停止； 再在温度20-30和常压条件下养晶1- 4h； 最后在温度10-30和真空度-0.095Mpa-0.098Mpa （后期真空度高， 是因为大部分都 形成了晶体， 必须高真空将溶剂抽干） 条件下真空抽吸， 抽干溶剂后得到聚乙二醇维生素E 琥珀酸酯粉末。 更优选为： 真空抽吸温度为25， 养晶温度为25， 养晶时间为3h。 0018 另外， 本发明还提供了前述制备方法得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末的应 用，。

16、 作为胶囊药品的原料 （主要用作增溶剂， 也可作为有效成分， 如补充维生素E） ， 当然也可 用于片剂和丸剂中。 粉末状的产品能更好地与其它原料混合， 不仅在胶囊填充方面比蜡状 产物更有优势， 而且溶解性也比蜡状产物更加好， 极大的提高了产品的生物利用度。 0019 本发明得到的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯粉末状产品， 粉末颗粒大小一致， 均匀， 流动性极好。 其制备方法经济环保， 无原料损失， 操作简单。 采用该方法得到的粉末使用比 蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯更加方便， 在实际应用过程中具有更加广泛的用途， 特别在 药物增溶方面， 粉末状的产品具有优良的流动性， 不仅在胶囊填充方面比蜡状产物更。

17、有优 势， 而且溶解性也比蜡状产物更加好， 极大的提高了产品的生物利用度。 具体实施方式 0020 为使本发明的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面对本发明实施方式作进一步 地详细描述。 说 明 书 2/4 页 4 CN 109045302 A 4 0021 实施例1 在250ml的三口烧瓶中， 加入50g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯， 缓慢升温到50， 并 在50搅拌1h， 加入50g石油醚 （沸程为60-90） ， 并在50搅拌2h。 0022 搅拌完毕， 将物料温度降到35， 此时开启真空浓缩， 并控制真空度为-0.07Mpa左 右， 直到温度慢慢降到25并维持。 0023 当烧瓶中物。

18、料变浑浊时， 移除真空， 在常压条件下， 25， 搅拌养晶3h。 养晶完毕， 控制温度为20-30， 真空度为-0.095Mpa-0.098Mpa， 直到将非极性溶剂抽干， 最后即 可以得到白色的粉末状的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品49.7g， 收率为99.4%。 其中， 60目 以下为1.7g， 60-80目为27.4g， 80-100目为18.5g， 100目以上为2.1g； 产品主要集中在60- 100目之间， 占92.4%。 0024 实施例2 在250ml的三口烧瓶中， 加入50g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯， 缓慢升温到50， 并 在40搅拌2h， 加入100g环己烷， 并在55搅。

19、拌1h。 0025 搅拌完毕， 将物料温度降到35， 此时开启真空， 并控制真空度为-0.08Mpa左右， 直到温度慢慢降到25并维持。 0026 当烧瓶中物料变浑浊时， 移除真空， 在常压条件下， 25， 搅拌养晶2h。 养晶完毕， 控制温度为20-30， 真空度为-0.095Mpa-0.098Mpa， 直到将非极性溶剂抽干， 最后即 可以得到白色的粉末状的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品50.0g， 收率为100%。 其中， 60目以 下为1.3g， 60-80目为31.1g， 80-100目为15.0g， 100目以上为2.6g； 产品主要集中在60-100 目之间， 占92.2%。 002。

20、7 实施例3 在1000ml的三口烧瓶中， 加入350g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯， 缓慢升温到50， 并在50搅拌1h， 加入350g石油醚 （沸程为60-90） ， 并在50搅拌1h。 0028 搅拌完毕， 将物料温度降到35， 此时开启真空， 并控制真空度为-0.08Mpa左右， 直到温度慢慢降到25并维持。 0029 当烧瓶中物料变浑浊时， 移除真空， 在常压条件下， 25， 搅拌养晶3h。 养晶完毕， 控制温度为20-30， 真空度为-0.095Mpa-0.098Mpa， 直到将非极性溶剂抽干， 最后即 可以得到白色的粉末状的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品350.0g， 收率为100。

21、%。 其中， 60目 以下为7.7g， 60-80目为131.8g， 80-100目为199.2g， 100目以上为11.3g； 产品主要集中在 60-100目之间， 占94.6%。 0030 从实施例1-3的产品可以看出， 该方法收率基本为100%， 对产品无损失； 同时得到 的产品， 颗粒均匀， 60-100目的产品占90%以上。 0031 对比例1 在1000ml的三口烧瓶中， 加入350g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯， 缓慢升温到50， 并在50搅拌1h， 加入350g石油醚 （沸程为60-90） ， 并在50搅拌1h。 搅拌完毕， 将物料 温度降到20-30， 真空度为-0.095M。

22、pa-0.098Mpa， 直到将非极性溶剂抽干， 最后即可 以得到聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品350.0g， 收率为100%。 其中， 10目以下为44.5g， 10-60 目为121.4g， 60-80目为145.7g， 80-100目为32.1g， 100目以上为6.3g； 产品主要集中在10- 100目之间， 占84.5%； 60-100目占50.8%， 产品分布范围明显变大， 颗粒度不均匀。 说 明 书 3/4 页 5 CN 109045302 A 5 0032 对比例2 取100g蜡状原料， 放入粉粹机中， 粉粹0.5min， 发现产品仍然为蜡状， 而且形成一团泥 状。 说明不能通过。

23、简单的物理粉粹达到要求。 0033 对比例3 取50g蜡状原料， 放入50g石油醚中搅拌溶解， 蒸干得到蜡状产品， 并不能得到粉状产 品。 0034 从对比例2和对比例3中可以看出， 采用常规的粉碎和常规蒸干 （重结晶也只能得 到蜡状产品） 并不能得到粉末状的产品。 从对比例1中可以看出， 经过养晶工序得到的产品 粒度更加均匀。 0035 应用例1 于250ml烧瓶中， 投入95g水， 开启搅拌， 升温到60-65， 取5g蜡状聚乙二醇维生素E 琥珀酸酯产品加入烧杯中， 保温计时， 最终产品完全溶入水中， 形成均一相的液态， 花费时 间53min。 0036 于250ml烧瓶中， 投入95g水。

24、， 开启搅拌， 升温到60-65， 取5g粉末状聚乙二醇维 生素E琥珀酸酯产品加入烧杯中， 保温计时， 最终产品完全溶入水中， 形成均一相的液态， 花 费时间17min。 0037 两者对比实验中粉末状产品比蜡状产品所花费的溶解时间更短， 说明其具有更好 的溶解性。 0038 应用例2 取100g蜡状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品与100g硬脂酸镁混合 （不加主药） ， 由于产 品为蜡状， 没法混匀， 最终没法制成胶囊产品。 0039 取100g粉末状聚乙二醇维生素E琥珀酸酯产品与100g硬脂酸镁混合 （不加主药） ， 由于两者均为粉末， 很好混匀， 而且流动性极好， 可以很容制成胶囊产品。 0040 以上所述仅为本发明的较佳实施例， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和 原则之内， 所作的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 4/4 页 6 CN 109045302 A 6 。