帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 102274164 B (45)授权公告日 2014.07.02 CN 102274164 B (21)申请号 201110241546.2 (22)申请日 2011.08.22 A61K 9/00(2006.01) A61K 31/519(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61P 25/18(2006.01) (73)专利权人 长春健欣生物医药科技开发有限 公司 地址 130012 吉林省长春市高新区蔚山路 2499 号科技园大厦 A 座 7 层 729 室 (72)发明人 李又欣 王乐希 赵晓雷 刘喜明 王丹 孙凤英 (74)专利代理机构。

2、 吉林长春新纪元专利代理有 限责任公司 22100 代理人 陈宏伟 CN 101584652 A,2009.11.25, CN 1822816 A,2006.08.23, WO 2011042453 A1,2011.04.14, WO 2011067220 A1,2011.06.09, CN 101932327 A,2010.12.29, CN 1684670 A,2005.10.19, (54) 发明名称 帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝 胶剂 (57) 摘要 本发明为用于帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的 注射用缓释凝胶剂， 由帕潘立酮或帕潘立酮衍生 物和聚丙交酯 - 乙交酯， 二甲基亚砜组。

3、成， 本发明 缓释凝胶突释小， 载药量高， 大大降低了给药系统 中聚合物和有机溶剂的用量， 不仅降低了生产成 本， 更重要的是可有效改善注射部位的不适， 长效 缓释的剂型更有利于提高患者的顺应性， 为精神 病的临床治疗提供了一种有价值的选择。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 吴铁生 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 附图6页 (10)授权公告号 CN 102274164 B CN 102274164 B 1/1 页 2 1. 一种帕潘立酮或帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂， 其。

4、特征在于是由以下原料按 质量份数比制成的 ： 帕潘立酮或帕潘立酮衍生物 1 20， 聚丙交酯 - 乙交酯 3 5， 二甲基亚砜 9 20 ； 其中， 帕潘立酮衍生物为 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧啶 -9- 基异丁氧基甲酸 酯 或 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧 代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧啶 -9- 基正戊氧基甲酸酯 ； 聚丙交酯 - 乙交酯的分子量在 20。

5、,000-150,000 道尔顿之间 ； 聚丙交酯 - 乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在 95:5 - 5:95 之间。 2. 根据权利要求 1 所述帕潘立酮或帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法， 其特征在于 ： 将聚丙交酯 - 乙交酯加入二甲基亚砜中溶解， 再将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶解或 分散于此连续相中， 制得。 3. 根据权利要求 1 所述帕潘立酮或帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法， 其特征在于 ： 将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶解或分散于二甲基亚砜中， 再加入聚丙交酯 - 乙交 酯， 涡旋使充分混匀， 制得。 4. 根据权利要求 1 所述帕潘立酮或帕潘立酮衍生物的注。

6、射用缓释凝胶剂的生产方法， 其特征在于 ： 是将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物和聚丙交酯 - 乙交酯混匀后， 加入到二甲基亚砜涡旋 使充分混匀， 制得。 权 利 要 求 书 CN 102274164 B 2 1/7 页 3 帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂 技术领域 0001 本发明提供一种帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶， 具有长效缓释、 较高载药量和较低药物突释特点， 同时还提供了其制备方法。属于医学制药技术领域。 背景技术 0002 帕潘立酮是 2006 年美国食品药品管理局批准用于治疗精神分裂症的新药， 该药 已上市的缓释片剂每日给药一次， 通过药物渗透泵系统给药。但其绝对。

7、生物利用度仅为 28%， 使其每日用量大大增加， 导致系统前副作用的增加。 另外， 复杂的剂型也导致产品成本 和价格高， 提高了治疗成本。 对帕潘立酮长期缓释制剂的开发将大大提高生物利用度， 避免 中断给药引起的治疗失败， 但目前尚未有长期缓释制剂上市。 0003 由通式 （）所示的帕潘立酮衍生物是帕潘立酮的前体药物 （公开的专利号 CN 200710098304.6） ， 在体内可迅速， 完全转变为帕潘立酮， 经主要药效学初步研究、 药代特性 和安全性早期评价及成药特征等研究已优选出十多个具有良好成药性的化合物， 生物利用 度均高于已上市的帕潘立酮口服缓释片。将帕潘立酮前体药物制成长期缓释制。

8、剂， 在治疗 中有利于增强患者的依从性， 其缓释凝胶剂的开发可作为常规微球制剂的替代剂型， 将大 大降低患者的治疗成本。 0004 可注射缓释凝胶剂与传统缓释给药系统相比， 工艺简单， 成本低， 不仅可作为疏水 性药物的载体， 又同时适用于亲水性药物。 其中， 溶剂去除型原位胶凝系统是将药物和水不 溶性聚合物溶解于与水互溶的生物相容性有机溶剂， 制成可注射的溶胶， 当该溶胶被注射 到体内时， 有机溶剂与体液发生交换， 聚合物原位沉淀形成药物贮库。 该剂型可解决许多溶 解度小， 不稳定药物制成缓释制剂的问题。 目前， 制约该药物缓释系统的难题在于 ： 一方面， 有机溶剂的应用可带来潜在的注射部位。

9、副反应， 需在保证制剂可注射流动性的前提下， 尽 量降低溶剂的用量 ； 另一方面， 该给药系统突释较大， 为了抑制药物突释， 通常要降低载药 量， 或者增加聚合物 / 有机溶剂的比例， 从而降低了注射流动性， 同时增加了聚合物在患者 体内消除的负担。 由此， 如何在突释控制和提高载药量之间取得平衡， 同时降低有机溶剂的 用量， 将大大提高该给药系统的临床应用性。尽管已有文献报道了一种利培酮缓释凝胶注 射剂及其制备方法 （公开专利号CN200910053425.8） ， 其载药量为50%时， 15d的释放达80%， 其载药量为 9.3%-22.5% 时， 体内实验结果显示一周内 Cmax/Cmi。

10、n 14。因而， 如何解决载 药量与突释之间的平衡， 有效降低有机溶剂和聚合物的用量， 仍是本领域尚待解决的一个 关键难题。 发明内容 0005 本发明提供一种帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂， 能够将药物使 用频率从一天一次或多次降低至一周、 二周甚至一个月一次， 从而极大地减轻广大患者的 痛苦， 提高其生活质量。 0006 本发明进一步提供了帕潘立酮及帕潘立酮衍生物缓释凝胶剂的制备方法， 适用于 说 明 书 CN 102274164 B 3 2/7 页 4 工业化生产。 0007 本发明的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂， 其特征在于 ： 0008 该缓释凝胶剂由帕潘立。

11、酮 （） 或如下通式 （） 所示的帕潘立酮衍生物， 以及聚丙 交酯 - 乙交酯， 二甲基亚砜组成， 0009 0010 （） 0011 0012 （） 0013 其中， 手性中心 (*) 可以是 R 或 S 或 RS( 外消旋混合物 )， R 为含 1 至 20 个 C 原子 的脂肪烷氧基或含 6 至 20 个 C 原子的芳香基或芳香烷氧基 ； R 优选 ： 异丁氧基， 正戊氧基， 苯氧基， 苯基。 0014 所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂， 其特征在于是由以下原 料按质量份数比制成的 ： 0015 帕潘立酮或帕潘立酮衍生物 1 20， 聚丙交酯 - 乙交酯 3 5， 二甲基。

12、亚砜 9 20。 0016 所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂， 其特征在于 ： 聚丙交 酯 - 乙交酯的分子量在 20,000-150,000 道尔顿之间。 0017 所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂， 其特征在于 ： 聚丙交 酯 - 乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在 （955） ：（595） ， 优选 （4075） ：（6025） 。 0018 所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法， 其特征在于 ： 0019 将二甲基亚砜加入聚丙交酯 - 乙交酯中溶解， 再将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶 解或分散于此连续相中， 制得。 0020 所述帕潘立酮。

13、及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法， 其特征在于 ： 0021 将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物溶解或分散于二甲基亚砜中， 再加入聚丙交酯 - 乙 交酯， 涡旋使充分混匀， 制得。 0022 所述帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的注射用缓释凝胶剂的生产方法， 其特征在于 ： 说 明 书 CN 102274164 B 4 3/7 页 5 0023 是将帕潘立酮或帕潘立酮衍生物和聚丙交酯 - 乙交酯混匀后， 加入到二甲基亚砜 涡旋使充分混匀， 制得。 0024 本发明的其他内容和优点通过以下详细叙述可以进一步明确。 0025 本发明所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物缓释凝胶， 从保持缓释效果、 生物降解 。

14、性和抑制突施能力看， 聚丙交酯 - 乙交酯的质量份数当在 3 5。用量过少， 会影响缓释效 果， 引起突释 ； 用量过多， 将延长体内消除周期， 增加患者负担。 0026 本发明的缓释凝胶中， 只要能够实现缓释的目的， 活性药物的含量没有特别限制， 但是从保证足够长时间的有效血药浓度的缓释效果和保证缓释效果的平衡角度来说， 优选 活性药物质量份数为120。 如果药物含量过低， 要保持合适的药物血液浓度， 必须增加凝 胶的注射量， 给患者带来痛苦 ； 反之， 药物含量过高， 则有可能引起突释， 带来副作用。 0027 本发明的缓释凝胶中， 可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的生物相容性有机溶 剂的。

15、用量只要保证可降解药用辅料能够完全溶解， 以及凝胶制剂的注射流动性， 就没有限 制， 介于有机溶剂用于人体的安全性， 及改善注射部位的不适， 应尽量减少有机溶剂用量， 优选比例为 9 20。 0028 可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的有机溶剂应具备生物相容性， 并与水可混 溶， 对聚丙交酯 - 乙交酯具有良好的溶解性， 具体说例如二甲基亚砜、 N- 甲基吡咯烷酮等以 及由它们所组成的混合溶剂等。优先的， 可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的生物相容 性有机溶剂选自二甲基亚砜。 0029 本发明所述的治疗精神疾病的方法是采用上述本发明的帕潘立酮及帕潘立酮衍 生物缓释凝胶注射剂给予需要上述治疗的患。

16、者来进行的。 给药方式只要是可以使用注射剂 的， 可以不拘使用。例如肌肉注射、 皮下注射、 皮内注射等。从给药方便角度来说， 优选肌肉 注射给药及皮下注射给药。 0030 本发明缓释凝胶的作用机理是当其注射入体内以后， 凝胶中的水溶性有机溶剂与 注射部位体液发生交换， 凝胶中水不溶性高分子辅料随即沉淀， 形成药物贮库， 因为可生物 降解树脂如聚丙交酯 - 乙交酯可以被机体逐步降解为水和二氧化碳， 凝胶中所包含的药物 被逐步释放出来， 随血液循环逐步扩散， 由此实现缓释和长效。 0031 本发明缓释凝胶经比格犬药动学考察， 经皮下注射后， 可持续释放 4 周， 并维持 1 周的有效治疗浓度， 1。

17、周内Cmax/Cmin小于3， 经体内外相关性模型考察， 本发明缓释凝胶可 达到 50% 载药量， 1 天突释 10% 以下， 载药量可提高至 50%。药效学研究结果显示， 本发明缓 释凝胶经小鼠皮下单次给药后， 对 MK801 诱导的小鼠精神分裂模型可产生一个月以上的有 效抑制， 抑制作用具有统计学意义。 0032 采用本发明的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的缓释凝胶， 可以实现以较低成本和较 低剂量达到治疗目的， 减小毒副作用， 因此有望极大地改善精神疾病患者的生活质量， 同时 减少每日按时定量给药所需花费的人力物力。 0033 本发明的积极效果在于 ： 采用可协同抑制药物突释的可生物降解药用高。

18、分子辅料 和可加速上述药用高分子辅料原位沉淀的生物相容性有机溶剂作为帕潘立酮及帕潘立酮 衍生物的载药体系， 制成注射用缓释凝胶制剂， 可将 1 天内药物突释控制在 5%-15%， 降低了 有机溶剂用量， 改善了注射部位不适等副反应， 降低了聚合物用量， 减小了人体消除负担， 同时降低了工业生产成本， 注射一次可以维持一月或更长时间， Cmax/Cmin 处于稳态水平， 说 明 书 CN 102274164 B 5 4/7 页 6 药效学研究显示， 可持续一个月以上显著抑制作用。工艺简单， 造价低， 对于精神病患者无 疑是一个极好的福音。 附图说明 0034 图 1 是实施例 1 所得的缓释凝胶。

19、在比格犬体内的平均药时曲线 ； 0035 图 2 是实施例 2 所得的缓释凝胶在比格犬体内的平均药时曲线 ； 0036 图 3 是实施例 3 所得的缓释凝胶在比格犬体内的平均药时曲线 ； 0037 图 4 是实施例 4 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图 ； 0038 图 5 是实施例 5 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图 ； 0039 图 6 是实施例 6 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图 ； 0040 图 7 是实施例 7 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图 。

20、； 0041 图 8 是实施例 4 和 8 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的首日累积释放折 线图 ； 0042 图 9 是实施例 9 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图 ； 0043 图 10 是实施例 10 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图 ； 0044 图 11 是实施例 11 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图 ； 0045 图 12 是实施例 12 所得的缓释凝胶在 PH7.4 的模拟释放液中的累积释放率的折线 图。 具体实施方式 0046 以下将通过实施例来进一步说明本发明。

21、所述的帕潘立酮及帕潘立酮衍生物缓释 凝胶的制备方法和缓释效果， 但以下实施例不对本发明构成任何限制。 0047 以下实施例中缓释凝胶的体外释放的含药浓度采用高效液相色谱法 （HPLC） 测定， 方法按照文献方法， 例如可以按照如现代应用药学杂志， 1993， 10 （1） ， 51-52 ； 中国医药工业 杂志， 1999， 30（8） ， 363-365 等所公开者。血药浓度测定采用 LC-MS 法， 例如可以按照药物 分析杂志， 2005， 25(7)， 795-798 所公开。 0048 实施例 1 0049 将0.4g的聚丙交酯-乙交酯 （丙交酯:乙交酯=75:25， 分子量105,0。

22、00） 溶于2.0ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮 0.1g， 使均匀分散， 制备得载药量 20% 的缓释凝胶。 0050 将本缓释凝胶对比格犬进行体内释放试验。按帕潘立酮 0.37 mg/kg 给药， 用 1ml 一次性注射器于皮下注射， 在 1 到 30 日内取血， HPLC-MS-MS 检测， 药时曲线见附图 1， 结果 说 明 书 CN 102274164 B 6 5/7 页 7 证明本发明缓释凝胶可在体内持续释放至少 1 周以上。 0051 实施例 2 0052 将0.4g的聚丙交酯-乙交酯 （丙交酯:乙交酯=50:50， 分子量44,000） 溶于1.6ml。

23、 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。 加入帕潘立酮0.17g， 使均匀分散， 制备得载药量约 为 30% 的缓释凝胶。 0053 将本缓释凝胶对比格犬进行体内释放试验。按帕潘立酮 0.37 mg/kg 给药， 用 1ml 一次性注射器于皮下注射， 在 1 到 30 日内取血， HPLC-MS-MS 检测， 药时曲线见附图 2， 结果 证明本发明缓释凝胶可在体内持续释放至少 2 周以上。 0054 实施例 3 0055 将0.4g的聚丙交酯-乙交酯 （丙交酯:乙交酯=50:50， 分子量113,000） 溶于1.6ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮 0.4g， 使均匀分。

24、散， 制备得载药量约 为 30% 的缓释凝胶。 0056 将本缓释凝胶对比格犬进行体内释放试验。按帕潘立酮 0.37 mg/kg 给药， 用 1ml 一次性注射器于皮下注射， 在 1 到 30 日内取血， HPLC-MS-MS 检测， 药时曲线见附图 3， 结果 证明本发明缓释凝胶可在体内持续释放至少 1 个月以上。 0057 实施例 4 0058 称取帕潘立酮0.10g， 使均匀分散于1.6ml二甲基亚砜中， 将0.4g的聚丙交酯-乙 交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =50:50， 分子量 113,000） 溶于此混悬液， 涡旋振荡使高分子完全溶 解， 制备得载药量约为 20% 的缓释凝胶。 0。

25、059 实施例 5 0060 将帕潘立酮 0.17g， 与 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =50:50， 分子量 113,000） 混合均匀， 加入 1.6ml 二甲基亚砜， 涡旋振荡使高分子完全溶解， 制备得载药量约 为 30% 的缓释凝胶。 0061 实施例 6 0062 将0.4g的聚丙交酯-乙交酯 （丙交酯:乙交酯=50:50， 分子量113,000） 溶于1.6ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。 加入帕潘立酮0.27g， 使均匀分散， 制备得载药量约 为 40% 的缓释凝胶。 0063 实施例 7 0064 将0.4g的聚丙交酯-乙交酯 （丙交酯:。

26、乙交酯=50:50， 分子量113,000） 溶于1.6ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。 加入帕潘立酮0.40g， 使均匀分散， 制备得载药量约 为 50% 的缓释凝胶。 0065 实施例 8 0066 将0.4g的聚丙交酯-乙交酯 （丙交酯:乙交酯=50:50， 分子量113,000） 溶于1.6ml N- 甲基吡咯烷酮中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入帕潘立酮 0.1g， 使均匀分散， 制备得载药 量约为 20% 的缓释凝胶。 0067 实施例 9 0068 将 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =50:50， 分子量 39,000）溶于 1.6ml 二甲基。

27、亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 说 明 书 CN 102274164 B 7 6/7 页 8 啶 -9- 基异丁氧基甲酸酯 0.1g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 20% 的缓释凝胶。 0069 实施例 10 0070 将 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =50:50， 分子量 113,000）溶 于 1.6ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯。

28、并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 啶 -9- 基异丁氧基甲酸酯 0.1g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 20% 的缓释凝胶。 0071 实施例 11 0072 将 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =75:25， 分子量 105,000）溶 于 1.6ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 啶 -9-。

29、 基正戊氧基甲酸酯 0.1g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 20% 的缓释凝胶。 0073 实施例 12 0074 将 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =75:25， 分子量 105,000）溶 于 2.0ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 啶 -9- 基正戊氧基甲酸酯 0.27g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 40% 的缓释凝胶。 0075 实施例 13 0076 将 0.4g 。

30、的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =75:25， 分子量 105,000）溶 于 2.0ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 啶 -9- 基苯氧基甲酸酯 0.1g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 20% 的缓释凝胶。 0077 实施例 14 0078 将 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =75:25， 分子量 105,000）溶 于 2.0ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶。

31、解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 啶 -9- 基苯氧基甲酸酯 0.4g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 50% 的缓释凝胶。 0079 实施例 15 0080 将 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =75:25， 分子量 105,000）溶 于 2.0ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9。

32、- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 啶 -9- 基苯甲酸酯 0.1g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 20% 的缓释凝胶。 0081 实施例 16 0082 将 0.4g 的聚丙交酯 - 乙交酯 （丙交酯 : 乙交酯 =75:25， 分子量 105,000）溶 于 2.0ml 二甲基亚砜中， 在涡旋振荡条件下溶解。加入 3-2-4-(6- 氟 -1,2- 苯并异恶 唑 -3- 基 )-1- 哌啶基 乙基 -2- 甲基 -4- 氧代 -6,7,8,9- 四氢 - 吡啶并 1,2- 嘧 啶 -9- 基苯甲酸酯 0.4g ， 使均匀分散， 制备得载药量约为 50% 的缓释凝胶。 0083 试验例。

33、 0084 帕潘立酮缓释凝胶的体内药代实验， 采用实施例 1-3 的凝胶， 实验动物为比格犬。 0085 帕潘立酮及帕潘立酮衍生物的缓释凝胶的体外释放试验， 采用实施例 4-12 的凝 说 明 书 CN 102274164 B 8 7/7 页 9 胶， 依据实施例 1-3 的实验结果建立体内外相关性体外评价标准， 模拟体内条件进行释放 试验。 0086 根据本发明采用一定 pH 值 （pH7.4） 的缓冲溶液 （磷酸钠缓冲溶液） ， 药物释放行为 与体内类似， 因此虽然其环境与人体内环境不完全相同， 但是大致认为可以表现体内的释 放模式。 0087 实验仪器 ： 恒温振荡器、 离心机。 008。

34、8 实验条件 ： 温度 ： 370.5， 转速 ： 100rpm。 0089 实验方法 ： 精密称取含药约1的缓释凝胶， 置于容积为50 ml的具盖塑料离心管 底部， 加 35 ml 释放介质 （pH=7.4 磷酸钠缓冲溶液） 置于恒温振荡器中， 保持一定的温度和 转速， 按时取样。 0090 取样方法 ： 离心管在 3000 rpm 条件下离心 5min， 精确吸取 20 ml 溶液， 同时向离 心管中再补加 20ml 的释放介质， 取出液用 HPLC 检测。 0091 1 天内取样时间点 （小时） ： 0、 1、 3、 6、 8、 12， 其中第 0 小时是指给药当天的给药前的 药物浓度。。

35、 0092 1 天后取样时间点 （天） ： 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12、 14、 16、 18、 20、 22、 24、 26、 28、 30、 32、 34、 36、 44、 48、 52、 56。 0093 实施例 1-3 的缓释凝胶比格犬体内平均药时曲线见附图 1-3。 0094 实施例 4-7 的缓释凝胶在 pH7.4 的条件下体外释放效果图分别见附图 4-7。 0095 实施例 4 和 8 的缓释凝胶在 pH7.4 的条件下首日释放效果图见附图 8。 0096 实施例 9-12 的缓释凝胶在 pH7.4 的条件下体外释放效果图分别见附图 9-12。 说 明 书 CN 102274164 B 9 1/6 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102274164 B 10 2/6 页 11 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 102274164 B 11 3/6 页 12 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 102274164 B 12 4/6 页 13 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 102274164 B 13 5/6 页 14 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 102274164 B 14 6/6 页 15 图 11 图 12 说 明 书 附 图 CN 102274164 B 15 。