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1、(10)授权公告号 CN 102247369 B (45)授权公告日 2012.11.21 CN 102247369 B *CN102247369B* (21)申请号 201110237741.8 (22)申请日 2011.08.18 A61K 31/4439(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 9/24(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (73)专利权人 天津市嵩锐医药科技有限公司 地址 300250 天津市河东区泰兴路泰兴公寓 14 号楼 1 门 102 (72)发明人 张昊 CN 101249。
2、078 A,2008.08.27, WO 2010/022944 A1,2010.03.04, 说明书全 文 . EP 2345408 A2,2011.07.01, 权利要求 1-4. WO 02098352 A2,2002.12.12, US 2010172983 A1,2010.07.08, Sohita Dhillon, et alnaproxen/ esomeprazole fixed-dose combination: for the treatment of arthritic symptoms and to reduce the risk of gastric ulcers.Dr。
3、ugs Aging .2011, 第 28 卷 ( 第 3 期 ),237-248. 药讯快递 .Vimovo（PN400） 申请用于关节 炎. 临床合理用药 .2009,第2卷(第13期),11. (54) 发明名称 复方萘普生埃索美拉唑药物组合物及其制备 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种复方萘普生埃索美拉唑药 物组合物及其制备方法， 其所述的药物组合物是 由作为速释层的含有埃索美拉唑速释颗粒 （1） 和 作为缓释层的含有萘普生缓释颗粒 （2）混合均 匀， 压制而成的双层片 ； 其中萘普生为基本上无 定形的形式 ； 该药物组合物的处方简单， 稳定性 良好， 适合长期贮藏 ； 本发明的复。
4、方萘普生埃索 美拉唑缓释片有效实现了使萘普生和埃索美拉唑 在体内药效同步协调的目的， 疗效有明显提高， 并 显著降低了不良反应， 减少每日用药次数， 减低了 用药成本， 也提高了患者用药的顺应性， 并能控制 药物的血药浓度， 有较高生物利用度， 具有重要的 经济价值和社会意义。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 潘晓娇 权利要求书 2 页 说明书 13 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 13 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种复方萘普生埃索美拉唑药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物是由作为 速。
5、释层的含有埃索美拉唑速释颗粒 （1） 和作为缓释层的含有萘普生缓释颗粒 （2） 压制成的 双层片， 复方萘普生埃索美拉唑药物组合物中速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 由如下重量配 比的主辅料组成 ： 复方萘普生埃索美拉唑片单位处方 1000 片， 其中 ： 速释颗粒 （1） 含有 ： 埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计 20-40g 乳糖 50-100g 葡甲胺 15- 30g 氢氧化钠 0.5-1g 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 缓释颗粒 （2） 含有 ： 萘普生 375-500g 聚乙二醇 6000 100-150g 羟丙甲纤维素 K15M 100-200g 6% 聚维酮 。
6、K30 的 80% 乙醇溶液 适量。 2. 如权利要求 1 所述的复方萘普生埃索美拉唑药物组合物， 其特征在于， 所述的复方 萘普生埃索美拉唑中速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 由如下重量配比的主辅料组成 ： 复方萘普生埃索美拉唑片单位处方 1000 片， 其中 ： 速释颗粒 （1） 含有 ： 埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计 20g 乳糖 50g 葡甲胺 15g 氢氧化钠 0.5g 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 缓释颗粒 （2） 含有 萘普生 375g 聚乙二醇 6000 100g 羟丙甲纤维素 K15M 150g 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量。 3. 。
7、如权利要求 1 所述的复方萘普生埃索美拉唑药物组合物， 其特征在于， 所述的复方 萘普生埃索美拉唑中速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 由如下重量配比的主辅料组成 ： 复方萘普生埃索美拉唑片单位处方 1000 片， 其中 ： 速释颗粒 （1） 含有 ： 埃索美拉唑镁 以埃索美拉唑计 20g 乳糖 100g 葡甲胺 30g 氢氧化钠 1g 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 权 利 要 求 书 CN 102247369 B 2 2/2 页 3 缓释颗粒 （2） 含有 ： 萘普生 500g 聚乙二醇 6000 100g 羟丙甲纤维素 K15M 200g 6% 聚维酮 K30 的 8。
8、0% 乙醇溶液 适量。 4. 权利要求 1-3 所述复方萘普生埃索美拉唑药物组合物的制备方法， 是埃索美拉唑镁 以埃索美拉唑计与辅料混合制成速释颗粒 （1） ， 作为速释层， 用亲水凝胶骨架材料聚乙二醇 6000 将半处方量的萘普生制成固体分散体后粉碎成适宜粒度的颗粒再与另外半处方量的 萘普生与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀后采用粘合剂制成适宜粒度的颗粒混合制成 缓释颗粒 （2） ， 作为缓释层 ； 以常规方法制成双层片 ： 其特征在于， 所述的速释颗粒 （1） 的制 备步骤是 ： 将处方量的埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计过 100 目筛， 然后将埃索美拉唑镁以 埃索美拉唑计与处方量的葡甲胺。
9、和氢氧化钠混合均匀后， 再加入乳糖充分混匀， 以 6% 聚维 酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混合， 制成适合制粒的软材， 过 20 目筛 制湿颗粒， 在 40干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 制得颗粒 （1） ； 所述的缓释颗粒 （2） 的制 备步骤是 ： 将萘普生采用喷雾干燥方式制得无定型形式， 备用 ； 将聚乙二醇 6000 于 80熔 融， 加入半处方量的萘普生， 剧烈搅拌至均匀， 然后用冰水骤冷成固体， 过 20 目筛， 将颗粒 于 0-4冰箱中放置 2 小时， 再过 20 目筛， 即得粒度均匀的固体分散体 ； 将处方量的羟丙 甲纤维素过 100 目筛，。
10、 然后加入半处方量的萘普生使其充分混合均匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混合， 制成适合制粒的软材， 过 20 目筛制湿颗粒， 在 45-55干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 将固体分散体颗粒与该颗粒混合均匀制得颗粒 （2） ， 将速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 采用常规制备方法压制成双层片。 权 利 要 求 书 CN 102247369 B 3 1/13 页 4 复方萘普生埃索美拉唑药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药领域， 具体的说涉及一种复方萘普生埃索美拉唑药物组合物及其 制备方法。 背景技术 0002 萘普生。
11、 0003 英文名为 ： Naproxen ； 0004 化学名为 ： (+)-(S)-2- 甲基 -6- 甲氧基 -2- 萘乙酸 ； 0005 理化性质 ： 白色或类白色结晶性粉末， 几乎无臭。可在脂类物质中溶解， 在 低 pH 值水中几乎不溶 ， 并可自由在高 pH 值可溶于水。该物质在 pH7.4 辛醇 / 水分配系数的萘 普生 1.6 至 1.8 ； 0006 熔点 ： 153 ； 0007 化学式 ： C14H14O3； 0008 分子量 ： 230.259 g/mol ； 0009 CAS 号 ： 22204-53-1 ； 0010 化学结构 ： 。 0011 萘普生属于非甾体类抗。
12、炎镇痛药， 具有较强的抗炎镇痛效果， 1976 年， 萘普生以 Naprosyn 为名开始在美国作为处方药销售。 1980年， 萘普生钠以Anaprox的名称在美国上 市。它在世界各地基本上都是作为处方药销售。FDA 于 1994 年批准萘普生钠作为 OTC 上 市， 商品名为 Aleve。在澳大利亚， 低剂量小包装的萘普生那名列 SUSDP 之上， 临床上适用 用于各种原因引起的发热及疼痛的治疗， 并常用于治疗风湿性关节炎、 骨关节炎、 强直性脊 椎炎、 肌腱炎、 神经痛、 通风等症， 尤其适用于上述疾病的急性发作期， 另外也可用于原发性 痛经及中小手术后的止痛。静脉注射后 15 分钟血浆浓。
13、度达到峰值， 半衰期为 12-14 小时。 该药对炎性疼痛的治疗效果优于对创伤性疼痛的治疗。但普通的萘普生制剂需一日口服 2-3 次， 一次 0.2-0.3g， 服药次数频繁， 服用剂量也大， 不仅不方便， 而且优于需要浓度起伏 很大， 产生所谓 “峰谷” 现象， 即需要浓度高时， 可能产生副作用， 甚至中毒， 需要浓度低时， 可能会降低治疗浓度以下， 也就不生产药物疗效， 而且这样的口服药制剂在进入胃部后， 对 胃粘膜有一定的损伤作用， 引起胃肠道不适。 0012 中国专利 CN02112765.4 公开了一种萘普生缓释胶囊制剂的生产方法。本发明采 用在萘普生原料药中加入羟丙甲纤维素、 海藻。
14、酸钠、 丙烯酸 3 号树脂， 混合均匀， 将丙烯酸 3 号树脂、 乙基纤维素、 邻苯二甲酸二乙酯溶于乙醇， 再将二者混合均匀制粒， 经干燥后加滑 说 明 书 CN 102247369 B 4 2/13 页 5 石粉装胶囊。 0013 中国专利 CN02137348.5 涉及一种萘普生钠缓释片剂的制备方法。本发明采用高 分子物质羟丙甲纤维素 (HPMC) 作为骨架材料， 以萘普生钠为活性成分， 加入一定量的释放 速度调节剂， 经科学设计制得镇痛、 抗炎制剂萘普生钠缓释片。 0014 中国专利 CN200510116713.5 公开了多形貌超细萘普生药物颗粒制备方法， 采 用反应结晶法， 其技术特。
15、征在于 ： (1) 在氢氧化钠水溶液中加入或不加入表面活性剂， 然后再加入萘普生药物， 配制成含有 0.150.9g/100ml 的萘普生药物溶液， 表面活性剂 为聚乙烯基吡咯烷酮或聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯， 表面活性剂在溶液中的浓度为 0.56.0g/100mL ； (2) 以 0.5mL/min 的速度滴加或一次性加入的盐酸溶液 ； (3) 结晶温度在 5 25 ； (4) 得到纳米级或微米级的萘普生药物颗粒， 形貌为六边形片状、 棒状、 球状、 花 瓣状、 针状、 立方体或絮状。 0015 中国专利 CN200810106515.4 涉及一种含有 (S)-(+)- 萘普生及其药用盐的组。
16、合 物， 它是以 (S)-(+)- 萘普生或其药用盐与盐酸伪麻黄碱、 磷酸可待因中的一种或两种为活 性成分， 与药用载体混合形成的组合物。 该组合物可制成口服制剂， 包括普通片、 分散片、 咀 嚼片、 缓释片、 胶囊、 颗粒剂等固体制剂。 0016 埃索美拉唑镁三水合物 0017 英文名为 ： Esomeprazole magnesium trihydrate ； 0018 化学名为 ： 二 (5- 甲氧基 -2-(S)-(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲 基 亚磺酰基 -1H- 苯并咪唑 -1- 基 ) 镁盐三水合物 ； 0019 理化性质 ： 它迅速在酸性介质中降解。
17、， 但它在碱性条件下稳定。在 pH 值 6.8 （缓冲区） 中在 25 19 小时， 在 37 8 小时。 0020 化学式 ： C34H42MgN6O9S2 0021 分子量 ： 767.2 0022 CAS 号 ： 217087-09-7 ； 0023 化学结构 ：。 0024 埃索美拉唑镁是奥美拉唑的 S- 异构体， 通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分 泌， 为避细胞中脂质泵的特异性抑制剂。 用用胃食管反流性疾病 ； 糜烂性反流性食管炎的治 疗， 已经治愈的食管炎患者放置复发的长期维持治疗， 还用于与适当的抗菌疗法联合用药 根除胃溃疡、 十二指肠溃疡并防止其复发。 0025 中国专利 C。
18、N200810111831.0 公开了埃索美拉唑镁滴丸的剂型， 解决了片剂的生 物利用度低的不足， 也阐述了其长期贮存中容易产生不稳定的现象， 即老化现象， 使长期室 温贮存条件下药物有关物质增多， 减少生物利用度， 抵消滴丸的优越性。 0026 中国专利 CN200810228898.2 本发明公开了一种可以治疗胃食管反流性疾病的管 埃索美拉唑镁埃索美拉唑镁注射液。 说 明 书 CN 102247369 B 5 3/13 页 6 0027 埃索美拉唑是奥美拉唑的 S 异构体， 是第一个可用于临床的质子泵抑制剂 （PPI） 单一异构体。它具有奥美拉唑消旋体所不具备的药物学和临床优点。与奥美拉唑。
19、相比， 埃 索美拉唑具有较高和较一致的生物利用度， 血浆浓度时间曲线下面积亦较大。埃索美拉唑 对壁细胞酸性环境有较高的特异性， 并在此环境中聚集、 活化和共价性抑制质子泵。 人体其 他部位的质子泵达不到埃索美拉唑聚集和活化所需要的酸度。埃索美拉唑是第一个 PPI 单 一异构体， 其生物利用度高于奥美拉唑。埃索美拉唑抑制酸分泌的作用亦比其他临床可以 得到的 PPI 显著， 因此， 其具有临床优势。 0028 2010 年 5 月 5 日消息美国食品药品监督管理局 （FDA） 已批准一种同时含有延 释肠溶型萘普生 （naproxen） 和速释型埃索美拉唑镁 （esomeprazole magnes。
20、ium） 的混合剂 量片剂 （商品名为 Vimovo， 生产商为阿斯利康和 Pozen 公司） 。 0029 作用机理 ： 质子泵抑制剂类固醇消炎药 0030 药理作用 ： 是一种NSAID加一种质子泵抑制剂的缓释配方。 口服后， 埃索美拉唑是 第一次发表在胃和萘普生被释放后在小肠。随着每日两次给药， 萘普生量达到约 4-5 天稳 定状态。 0031 临床试验 ： 两项随机， 双盲研究， 进行比较胃溃疡的患者服用此产品的发病率或肠 溶萘普生。受试者， 这些单位预计需要每天 NSAID 的条件为至少 6 个月治疗， 若他们在 50 岁了， 已经在过去 5 年的历史， 地理标志或十二指肠溃疡。这些。
21、研究表明， 商品名 Vimovo20 分之 500 每天两次大幅度降低了 6 个月累积的胃溃疡发病率相比， 肠溶萘普生 500 毫克， 每 日两次。 0032 这种非甾体抗炎药 （NSAID） / 质子泵抑制剂的复方制剂适用于缓解骨关节 炎 （osteoarthritis） 、 类 风 湿 性 关 节 炎 （rheumatoid arthritis）和 强 直 性 脊 椎 炎 （ankylosing spondylitis） 的体征和症状， 同时在易感患者中可降低因 NSAID 引起的胃溃 疡风险。骨关节炎常用诸如萘普生之类的 NSAID 进行治疗， 大约有 2700 万美国人患有此 病。 根。
22、据阿斯利康公司所发布的消息称， 有50%之多的NSAID长期使用者伴有胃肠道溃疡的 风险。阿斯利康的首席医疗专家 Howard Hutchinson 博士在一份公司新闻发布稿中说到， “通过一种单独的药丸， Vimovo 可提供一种有效的疼痛缓解剂和一种嵌入式的 质子泵抑制 剂 ， 以用于治疗伴有 NSAID 相关性胃溃疡风险的关节炎患者。 ” 0033 FDA 此次的批准是基于来自 PN400-301 和 PN400-302 两项为期 6 个月的关键性研 究的数据， 这些数据显示， 与每天给予 2 次 500mg 肠溶型萘普生相比， 每天 2 次使用萘普生 / 埃索美拉唑延释片可降低内镜检查。
23、下的胃溃疡的发生率 （分别为 4.1% 比 23.1%， 和 7.1% 比 24.3% ； 两项研究的 P 值均小于 0.001） 。已报告的与使用萘普生 / 埃索美拉唑相关的最 常见不良事件 （5%） 包括糜烂性胃炎、 消化不良、 胃炎、 腹泻、 胃溃疡、 上腹痛和恶心。 0034 该品种在我国没有行政保护， 国内尚无该制剂的生产、 销售。 临床数据显示出该复 方制剂在临床应用的中显著的优越性。 国外上市样品， 采用将萘普生制成片芯， 将埃索美拉 唑定量喷洒在片芯外面， 制备工艺复杂， 国内实现难度大， 设备要求高， 成本增加。 0035 为了克服上述缺陷， 特决定立题研究一种新的制备处方及。
24、制备工艺， 满足国内临 床用药需求， 填补空白。 发明内容 说 明 书 CN 102247369 B 6 4/13 页 7 0036 在此处键入技术领域描述段落。本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条 件， 在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺， 已适于大规模的工业化生产的前 提下， 有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺， 能够生产出复方萘普生埃索美拉唑 药物组合物， 使复方萘普生埃索美拉唑药物组合物具有良好的生物利用度和药品稳定性。 0037 本发明的优点和效果在于生产方法简单易行， 成本低， 制得的制剂在服药后能够 很快达到有效血药浓度， 并且使血药浓度保持平稳， 减少服用剂。
25、量， 减小副作用。人体生物 利用度试验结果表明， 萘普生峰浓度和谷浓度变化范围比普通制剂小， 波动幅度小， 波动速 率为普通制剂的一半。 0038 本发明的目的在于提供一种复方萘普生埃索美拉唑药物组合物及其制备方法， 它 能够克服已有技术的不足， 可有效地控制药物血药浓度， 使药物浓度稳定， 并具有较高的生 物利用度， 可提高临床疗效， 减少服药次数， 能达到持续稳定的临床效果， 还能提高依从性， 降低不良反应。 0039 本发明的目的提供一种复方萘普生埃索美拉唑药物组合物， 其特征在于， 制成 1000 片的配方组成如下 ： 0040 速释颗粒 （1） 含有 ： 0041 埃索美拉唑镁 20。
26、-40g（以埃索美拉唑计） 0042 乳糖 50-100g 0043 葡甲胺 15- 30g 0044 氢氧化钠 0.5-1g 0045 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 0046 缓释颗粒 （2） 含有 ： 0047 萘普生 375-500g 0048 聚乙二醇 6000 100-150g 0049 羟丙甲纤维素 K15M 100-200g 0050 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量。 0051 本发明的目的提供一种复方萘普生埃索美拉唑药物组合物， 其特征在于， 所述的 复方萘普生埃索美拉唑中速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 由如下重量配比的主辅料组成优选。
27、 为 ： 0052 复方萘普生埃索美拉唑片单位处方 1000 片， 其中 ： 0053 速释颗粒 （1） 含有 ： 0054 埃索美拉唑镁 20g（以埃索美拉唑计） 0055 乳糖 50g 0056 葡甲胺 15g 0057 氢氧化钠 0.5g 0058 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 0059 缓释颗粒 （2） 含有 0060 萘普生 375g 0061 聚乙二醇 6000 100g 0062 羟丙甲纤维素 K15M 150g 说 明 书 CN 102247369 B 7 5/13 页 8 0063 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量。 0064 本发明的目的。
28、提供一种复方萘普生埃索美拉唑药物组合物， 其特征在于， 所述的 复方萘普生埃索美拉唑中速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 由如下重量配比的主辅料组成优选 为 ： 0065 复方萘普生埃索美拉唑片单位处方 1000 片， 其中 ： 0066 速释颗粒 （1） 含有 ： 0067 埃索美拉唑镁 20g（以埃索美拉唑计） 0068 乳糖 100g 0069 葡甲胺 30g 0070 氢氧化钠 1g 0071 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 0072 缓释颗粒 （2） 含有 ： 0073 萘普生 500g 0074 聚乙二醇 6000 100g 0075 羟丙甲纤维素 K15M 2。
29、00g 0076 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量。 0077 本发明的另一目的提供复方萘普生埃索美拉唑药物组合物的制备方法， 是埃索美 拉唑镁以埃索美拉唑计与辅料混合制成速释颗粒 （1） ， 作为速释层， 用亲水凝胶骨架材料聚 乙二醇 6000 将半处方量的萘普生制成固体分散体后粉碎成适宜粒度的颗粒再与另外半处 方量的萘普生与缓释材料羟丙甲纤维素K15M混合均匀后采用粘合剂制成适宜粒度的颗粒混 合制成缓释颗粒 （2） ， 作为缓释层 ； 以常规方法制成双层片 ： 其特征在于， 所述的速释颗粒 （1） 的制备步骤是 ： 将处方量的埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计过 100 目筛， 然。
30、后将埃索美拉 唑镁以埃索美拉唑计与处方量的葡甲胺和氢氧化钠混合均匀后， 再加入乳糖充分混匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混合， 制成适合制粒的软材， 过 20 目筛制湿颗粒， 在 40干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 制得颗粒 （1） ； 所述的缓释颗粒 （2） 的 制备步骤是 ： 将萘普生采用喷雾干燥方式制得无定型形式， 备用 ； 将聚乙二醇 6000 于 80 熔融， 加入半处方量的萘普生， 剧烈搅拌至均匀， 然后用冰水骤冷成固体， 过 20 目筛， 将颗 粒于 0-4冰箱中放置 2 小时， 再过 20 目筛， 即得粒度均匀的固体分散体 ；。
31、 将处方量的羟丙 甲纤维素过 100 目筛， 然后加入半处方量的萘普生使其充分混合均匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混合， 制成适合制粒的软材， 过 20 目筛制湿颗粒， 在 45-55干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 将固体分散体颗粒与该颗粒混合均匀制得颗粒 （2） ， 将颗粒 （1） 和颗粒 （2） 采用常规制备方法压制成双层片。 0078 本发明所述的复方萘普生埃索美拉唑药物组合物， 其特征在于， 包装于防潮材料 例如铝箔发泡罩或聚丙烯管及 HDPE 瓶中。 0079 以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。 0080 根据临床用药特点及对。
32、两种药物释放速度的特殊要求， 我们对萘普生和埃索美拉 唑的理化性质进行分析和研究。 0081 萘普生口服后在胃中释药， 导致胃局部浓度较高， 引起灼烧等不良反应， 而且萘普 生代谢较快， 镇痛作用时间较短。 口服后在体内还存在需要浓度的峰谷现象， 在峰浓度时出 说 明 书 CN 102247369 B 8 6/13 页 9 现恶心、 呕吐等不良反应。为了有效控制药物的血药浓度， 使血药浓度稳定， 并具有较高的 生物利用度， 提高临床疗效， 减少服用次数， 达到持续稳定的镇痛效果， 降低不良反应， 宜将 萘普生制备成缓释制剂， 使其持续释放。 0082 埃索美拉唑镁三水合物在酸性介质中迅速降解，。
33、 但它在碱性条件下稳定， 在 pH 值 6.8（缓冲区） 中在 25情况下 19 小时保持稳定特性， 在 37情况下 8 小时保持稳定特性。 在辅料选择上考虑碱性辅料。 0083 首先， 我们对两种原料与辅料进行相容性试验， 考察各原料的稳定性情况。 选取萘 普生、 埃索美拉唑镁三水合物分别与辅料氢氧化钠、 葡甲胺按一定比例混合， 取一定量， 照 药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法， 分别在 4500LX500LX 光照条件下、 60高 温的恒温箱中及 25相对湿度 92.5%5%（KNO3 饱和溶液） 的恒温箱放置 10 天， 考察外观 性状及有关物质， 结果见下表 ： 0084 008。
34、5 0086 由以上试验结果表明， 萘普生与碱性辅料按一定比例混合置于影响因素条件下， 与单独放置的萘普生原料相比较， 有关物质明显增加， 不稳定 ； 埃索美拉唑镁三水合物与碱 性辅料按一定比例混合置于影响因素条件下， 与单独放置的埃索美拉唑镁三水合物原料相 比较， 有关物质未见明显增加， 能有效抑制光照、 高温、 高湿条件下原料降解， 较为稳定 ； 综 上考虑到制剂稳定性选择双层片制备工艺。 0087 在对原辅料相容性有关研究的基础上， 设计以下几种基本合理的处方， 以便展开 说 明 书 CN 102247369 B 9 7/13 页 10 筛选和优化。 0088 埃索美拉唑速释颗粒 （1）。
35、 处方筛选 0089 0090 制备工艺 ： 0091 处方 1 ： 将处方量的埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计过 100 目筛， 然后将埃索美拉唑 镁以埃索美拉唑计与处方量乳糖充分混匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分 批加入并搅拌混合， 制成适合制粒的软材， 过20目筛制湿颗粒， 在40干燥得干颗粒， 过20 目筛整粒， 调节压片机， 压片。 0092 处方 2 ： 将处方量的埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计过 100 目筛， 然后将埃索美拉唑 镁以埃索美拉唑计与处方量的葡甲胺和氢氧化钠混合均匀后， 再加入乳糖充分混匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘。
36、合剂， 分批加入并搅拌混合， 制成适合制粒的软材， 过 20 目 筛制湿颗粒， 在 40干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 调节压片机， 压片。 0093 考察各处方相关参数 ： 0094 考察项测定结果 0095 0096 溶出曲线测定结果 0097 0098 由以上试验结果可知 ： 处方 1 及处方 2 溶出趋势基本一致， 在 45 分钟达到最大溶 出量， 在没有碱性辅料环境下试制处方 1 性状为黄色片， 有关物质明显增大， 在碱性辅料环 境下试制的处方 2 各考察指标均符合规定， 故我们选择处方 2 进一步筛选和优化。 0099 萘普生缓释颗粒 （2） 处方筛选 0100 首先选择经过。
37、气流粉碎、 未经过喷雾干燥及喷雾干燥的原料， 进行萘普生处方试 制。 0101 说 明 书 CN 102247369 B 10 8/13 页 11 0102 制备工艺 ： 将聚乙二醇 6000 于 80熔融， 加入半处方量的萘普生， 剧烈搅拌至均 匀， 然后用冰水骤冷成固体， 过20目筛， 将颗粒于0-4冰箱中放置2小时， 再过20目筛， 即 得粒度均匀的固体分散体 ； 将处方量的羟丙甲纤维素K15M过100目筛， 然后加入半处方量的 萘普生使其充分混合均匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混 合， 制成适合制粒的软材， 过20目筛制湿颗粒， 在45-。
38、55干燥得干颗粒， 过20目筛整粒， 将 固体分散体颗粒与该颗粒混合均匀， 压制成适宜硬度的片剂。考察各处方相关参数 ： 0103 考察项测定结果 0104 0105 释放曲线测定结果 0106 0107 由以上试验结果可知 ： 处方 3- 处方 5 休止角、 性状、 硬度、 脆碎度均无明显差异的 情况下， 处方5的释放趋势明显优于处方3和处方4， 故我们选择处方5进一步筛选和优化。 0108 复方萘普生埃索美拉唑片得制备 0109 埃索美拉唑速释颗粒 （1） 0110 0111 将处方量的埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计过 100 目筛， 然后将埃索美拉唑镁以埃 说 明 书 CN 10224736。
39、9 B 11 9/13 页 12 索美拉唑计与处方量的葡甲胺和氢氧化钠混合均匀后， 再加入乳糖充分混匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混合， 制成适合制粒的软材， 过 20 目筛制湿 颗粒， 在 40干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 制得速释颗粒 （1） 。 0112 萘普生缓释颗粒 （2） 0113 0114 制备工艺 ： 将聚乙二醇 6000 于 80熔融， 加入半处方量的萘普生， 剧烈搅拌至均 匀， 然后用冰水骤冷成固体， 过20目筛， 将颗粒于0-4冰箱中放置2小时， 再过20目筛， 即 得粒度均匀的固体分散体 ； 将处方量的羟丙甲纤维素。
40、K15M过100目筛， 然后加入半处方量的 萘普生使其充分混合均匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混 合， 制成适合制粒的软材， 过20目筛制湿颗粒， 在45-55干燥得干颗粒， 过20目筛整粒， 将 固体分散体颗粒与该颗粒混合均匀， 制得缓释颗粒 （2） 。 0115 将速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 分别测定含量后， 根据结果计算片重， 采用常规方 法制备双层片。 将复方萘普生埃索美拉唑片置于玻璃平皿中 , 分别在 4500LX500 LX 光 照、 60 2、 25相对湿度 75%5%（NaCl 饱和溶液） 的恒温箱下放置 10 天 , 。
41、于 0、 5、 10 天取样检测 ： 0116 0117 以上试验结果可知， 萘普生埃索美拉唑片在 25相对湿度 75%5%（NaCl 饱和溶 液） 的恒温箱放置5天取样测定， 吸湿增重为5.9%大于5%， 不符合规定， 不进行其他项测定， 制剂在贮藏过程中注意防潮。采用防潮性能更好的包装材料进行包装， 避免在贮藏过程中 的质量差异 ； 萘普生埃索美拉唑片在 4500LX500 LX 光照、 60 2的恒温箱中放置 10 天， 各检测指标均符合规定， 处方稳定。 故模拟大生产规模， 以每批次1万片， 放大生产3批。 0118 说 明 书 CN 102247369 B 12 10/13 页 13。
42、 0119 经试验证明 ： 产品处方工艺简单可行， 经三批产品以上市包装在 40 2， 相对 湿度 75%5% 的加速试验条件下放置 6 个月及长期试验条件放置 6 个月， 结果表明， 质量比 较稳定符合生产要求。 0120 附图说明 0121 图 1 复方萘普生埃索美拉唑片工艺流程图。 具体实施方式 0122 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明， 但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。 0123 实施例 1 0124 复方萘普生埃索美拉唑片单位处方 1000 片， 其中 ： 0125 速释颗粒 （1） 含有 ： 0126 埃索美拉唑镁 20g（以埃索美拉唑计） 0127 乳糖 。
43、50g 0128 葡甲胺 15g 0129 氢氧化钠 0.5g 0130 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 0131 缓释颗粒 （2） 含有 0132 萘普生 375g 0133 聚乙二醇 6000 100g 0134 羟丙甲纤维素 K15M 150g 0135 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液 适量 0136 制备步骤 ： 0137 1. 将处方量的埃索美拉唑镁以埃索美拉唑计过 100 目筛， 然后将埃索美拉唑镁以 埃索美拉唑计与处方量的葡甲胺和氢氧化钠混合均匀后， 再加入乳糖充分混匀， 以 6% 聚维 酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混合。
44、， 制成适合制粒的软材， 过 20 目筛制 湿颗粒， 在 40干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 制得颗粒 （1） ； 0138 2. 所述的缓释颗粒 （2） 的制备步骤是 ： 将萘普生采用喷雾干燥方式制得无定型形 式， 备用 ； 将聚乙二醇 6000 于 80熔融， 加入半处方量的萘普生， 剧烈搅拌至均匀， 然后用 冰水骤冷成固体， 过 20 目筛， 将颗粒于 0-4冰箱中放置 2 小时， 再过 20 目筛， 即得粒度均 匀的固体分散体 ； 将处方量的羟丙甲纤维素过 100 目筛， 然后加入半处方量的萘普生使其 充分混合均匀， 以 6% 聚维酮 K30 的 80% 乙醇溶液为粘合剂， 分批加入并搅拌混合， 制成适合 制粒的软材， 过 20 目筛制湿颗粒， 在 45-55干燥得干颗粒， 过 20 目筛整粒， 将固体分散体 颗粒与该颗粒混合均匀制得颗粒 （2） ； 0139 3. 将速释颗粒 （1） 和缓释颗粒 （2） 测定含量 ； 0140 4. 根据含量测定结果， 调节装量， 压制双层片 ； 说 明 书 CN 102247369 B 13 11/13 页 14 0141 5. 包装， 入库， 即得。 0142 实施例 2 0143 复方萘普生埃索美拉唑片单位处方 1000 片， 其中 ： 0144 速。