一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法.pdf

《一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法.pdf（9页完整版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)授权公告号 CN 102247367 B (45)授权公告日 2014.05.21 CN 102247367 B (21)申请号 201110135473.9 (22)申请日 2011.05.24 A61K 31/4422(2006.01) A61K 31/4184(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (73)专利权人 苏州东瑞制药有限公司 地址 215128 江苏省苏州市吴中区天灵路 22 号 (72)发明人 张海燕 马成孝 陈建东 陈志荣 姚清清 张国成 徐璞 赵建宗 王羽 刘清 (74。

2、)专利代理机构 南京苏科专利代理有限责任 公司 32102 代理人 孙立冰 CN 101247832 A,2008.08.20, 全文， 特别是 实施例 8. CN 1960712 A,2007.05.09, 全文， 特别是说 民书第 11 页 . CN 102008469 A,2011.04.13, 全文， 特别是 说明书第 3 6 页 . CN 102028670 A,2011.04.27, 说明书第 0019 0025 段 . (54) 发明名称 一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备 方法 (57) 摘要 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种稳 定的含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备。

3、方 法。其特征是 ： 替米沙坦和氨氯地平复方制剂含 分散于碱性基质的替米沙坦、 氨氯地平和药学上 可接受的载体， 其中药学上可接受的载体至少含 有无水磷酸氢钙。本发明的复方制剂制备工艺简 单， 无需分开制粒或制成双层片就能达到稳定， 降 低了生产成本。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 黄轶洁 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 (10)授权公告号 CN 102247367 B CN 102247367 B 1/1 页 2 1. 一种口服稳定的药物组合物， 由下列组分及其重量百分比组成 ： 并由。

4、以下方法制备得到 ： a) 将替米沙坦、 氢氧化钠、 葡甲胺、 微晶纤维素混合后混悬于水中， 喷雾干燥 ； b) 将苯磺酸氨氯地平与无水磷酸氢钙混合 ； c) 将 a 和 b 步骤得到的混合物与剩余辅料混合， 直接压片或灌装胶囊。 权 利 要 求 书 CN 102247367 B 2 1/7 页 3 一种含替米沙坦氨氯地平药物组合物及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种稳定的含替米沙坦氨氯地平药物组合物 及制备方法。 背景技术 0002 国内外高血压治疗的基本目标是实现血压达标， 降低长期心血管总危险， 而单一 的抗高血压药很难达到目标血压。钙通道阻滞剂和血管紧。

5、张素 II 受体拮抗剂的复方制剂 是近几年上市的新复方组合， 治疗的基本目标能实现血压达标， 并且降低长期心血管总危 险， 故对于含活性成分替米沙坦和氨氯地平固定组合产品治疗高血压越来越有市场的需 求。 0003 然而替米沙坦与氨氯地平皆为难以处理的化合物， 替米沙坦为难溶性的化合物， 为了使替米沙坦在体内有良好的生物利用度， 必须先将替米沙坦分散到碱性基质中， 来提 高替米沙坦的溶解度 ； 而氨氯地平与一些本身具有酸性或碱性的物质直接混合在一起会引 起稳定性变差， 氨氯地平的酯键容易水解。因此按常规的制剂技术不能解决其稳定性。 0004 目前在替米沙坦氨氯地平复方制剂中通过以下方法使氨氯地平。

6、稳定 ： 双层、 多层 或夹心片或制成不同颗粒 ( 或微丸 ) 灌装胶囊， 压片 ； 也可以做成相互分离的药盒， 或互不 接触的包心片， 主要方法有 ： 0005 (1) 分别制粒 0006 通过制剂技术设计不同组分分别制颗粒， 然后灌装胶囊或压片， 以克服氨氯地平 与碱性物料的不相容。 0007 如 CN201010108196.8 中公开了一种替米沙坦和氨氯地平复方制剂， 其由包含替 米沙坦的第一种微丸与包含氨氯地平的第二种微丸组成， 该制剂稳定性高。 虽然， 以上技术 可以提高氨氯地平在长期放置中的稳定性， 但是要分别制丸， 工艺繁琐。 0008 CN201010545163.X 公开了。

7、一种替米沙坦氨氯地平片的制备方法， 该申请将替米沙 坦与碱化剂溶于乙醇溶液中， 采用水浴加热蒸干得到颗粒， 再与药学上可接受的辅料混合 均匀制粒 ； 氨氯地平以聚维酮的乙醇溶液单独制粒， 两种颗粒再混合均匀后压片。 该专利的 制备工艺与制成单一颗粒等相比仍然比较复杂， 而且采用水浴加热蒸干很难实现工业化生 产。 0009 (2) 双层片 0010 在片剂中通过制剂技术设计不同组分在不同片层以克服氨氯地平与碱性替米沙 坦不相容， 如德国 Boehringer Ingelheim 申请了氨氯地平与替米沙坦双层片的国际专利 WO2006048208。是一种其包含调配成自溶解片剂基质立即释放的血管紧缩。

8、素 II 受体拮抗 剂替米沙坦的第一层及调配为自崩解或溶蚀片剂基质立即释放的钙离子通道阻断剂氨氯 地平的第二层， 两片层颗粒压制成双层片。 0011 双层片技术需要氨氯地平片层、 替米沙坦片层分别制粒， 然后在双层压片机上， 先 控制第一层压片， 再填充第二层压片， 工艺比较繁琐， 质量控制点多， 收率低， 而且制成片剂 说 明 书 CN 102247367 B 3 2/7 页 4 总片重较大， 患者的依存性差。 0012 无水磷酸氢钙(分子式CaHPO4)是以二水磷酸氢钙(分子式CaHPO4.2H2O)为原料， 采用高温煅烧法使其失去结晶水制备得到的。 具有水不溶性、 无引湿性的特点， 且流。

9、动性和 稳定性较好， 在药剂中多用作片剂、 胶囊剂的填充剂和吸收剂。 发明内容 0013 本发明公开了一种替米沙坦氨氯地平的组合物及制备方法， 制备工艺简单， 无需 制成双层片或分开制粒， 可以利用粉末直接压片或灌装胶囊。 0014 本发明技术人员发现在含有碱性基质的替米沙坦与氨氯地平的组合物中， 加入一 定比例的无水磷酸氢钙后， 无需将替米沙坦与氨氯地平单独制粒即可保证氨氯地平的稳定 性， 即无水磷酸氢钙具有增加氨氯地平稳定性的作用， 这样有利于制备工艺的简化， 无需分 开制粒或制成双层片， 降低了生产成本。 0015 所述的氨氯地平是氨氯地平游离体、 氨氯地平左旋体或氨氯地平药学上可接受的。

10、 盐。 0016 所述的氨氯地平药学上可接受的盐优选苯磺酸盐， 即苯磺酸氨氯地平。 0017 本发明在对该复方制剂的研究中一方面参考目前现有技术， 将替米沙坦分散到碱 性基质中， 以提高替米沙坦的溶解度 ； 另一方面， 发明人将氨氯地平与无水磷酸氢钙及其他 药用辅料和制得的替米沙坦混合压片或灌装胶囊， 惊讶地发现， 这样制备的组合物质量稳 定， 加速试验显示本发明制备的替米沙坦氨氯地平片杂质明显少于含有二水磷酸氢钙的片 剂或不含无水磷酸氢钙的片剂。 0018 在此基础上形成了本发明的技术方案 ： 0019 本发明的替米沙坦和氨氯地平复方制剂含分散于碱性基质的替米沙坦、 氨氯地平 和药学上可接受。

11、的载体， 其中药学上可接受的载体至少含有无水磷酸氢钙。 0020 碱性基质优选氢氧化钠、 氢氧化钾、 精氨酸、 葡甲胺中的一种或几种。 0021 碱性基质与替米沙坦的摩尔比优选 2 1 10 1。 0022 氨氯地平与无水磷酸氢钙的摩尔比优选13160， 更优选13130。 0023 上述药学上可接受的载体是无水磷酸氢钙和选自填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑剂 中的一种或几种。 0024 出于制备时混合物重量的考虑， 优选将替米沙坦分散在碱性基质中时添加填充 剂。 0025 本发明的复方制剂制备方法包括 ： 0026 a. 将替米沙坦、 碱性基质和填充剂混合后混悬于水中， 喷雾干燥 ； 00。

12、27 b. 将氨氯地平与无水磷酸氢钙混合 ； 0028 c.将a和b步骤得到的混合物与选自崩解剂、 粘合剂、 润滑剂中的一种或几种一起 混合， 0029 直接压片或灌装胶囊。 0030 本发明所述的替米沙坦氨氯地平组合物， 一般含有替米沙坦 10 至 160mg， 优选 20-80mg， 更优选 40-80mg， 含有氨氯地平或其左旋体 1-20mg， 优选 2.5-10mg。 0031 在制备组合物中可以添加药学上可接受的辅料， 如填充剂、 崩解剂、 粘合剂、 润滑 说 明 书 CN 102247367 B 4 3/7 页 5 剂等。还可添加表面活性剂、 助流剂或其他赋形剂和佐剂。 0032。

13、 填充剂优选乳糖、 蔗糖、 淀粉、 改性淀粉、 甘露醇、 山梨醇、 糊精衍生物 ( 如糊精、 麦 芽糖糊精 )、 纤维素衍生物 ( 例如微晶纤维素、 纤维素 )、 硫酸钙。更优选微晶纤维素。 0033 崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 淀粉、 羧甲基淀粉钠、 羟丙基淀粉、 微晶纤维素、 低取代羟丙基纤维素。更优选交联聚维酮。 0034 润滑剂优选硬脂酸、 硬脂酸钙、 硬脂酸镁、 氢化植物油、 巴西棕榈酸蜡、 滑石粉、 聚 乙二醇、 硬脂酰富马酸钠。更优选硬脂酸镁。 0035 合适的粘合剂包括聚乙烯吡咯烷酮、 糖粉、 淀粉、 羟丙甲纤维素、 羟丙基纤维素、 微 晶纤维素、 甲基纤维素。

14、、 乙基纤维素、 羧甲基纤维素及其钠盐、 明胶、 阿拉伯胶、 瓜尔胶、 黄耆 胶、 藻酸钠。 0036 合适的助流剂包括微粉硅胶、 滑石粉。 0037 还可添加其他赋形剂和佐剂包括酸碱试剂、 助溶剂、 抗氧剂、 着色剂、 芳香剂。 0038 较优选的组合物的配方如下 ： 0039 0040 上述优选的组合物配方制备方法如下 ： 0041 a) 将替米沙坦、 氢氧化钠、 葡甲胺和微晶纤维素混合后混悬于水中， 喷雾干燥 ； 0042 b) 将氨氯地平与无水磷酸氢钙混合 ； 0043 c) 将 a 和 b 步骤得到的混合物与交联聚维酮、 硬脂酸镁混合， 直接压片或灌装胶 囊。 0044 本发明中分散。

15、于碱性基质中的替米沙坦的制法为将替米沙坦与碱性基质、 填充剂 用水或醇溶解分散制成溶液或混悬液， 其中可以添加表面活性剂， 通过将溶液或混悬液冷 冻干燥、 或在流化床中包裹在载体上制粒、 或喷雾干燥、 或减压干燥等， 优选喷雾干燥或流 化床制粒方法。 0045 本发明所述的一种稳定的替米沙坦氨氯地平组合物的制备方法可以是把分散于 碱性基质中的替米沙坦， 氨氯地平或其左旋体或其可药用盐、 一种或多种稳定剂、 一种或多 种填充剂、 一种或多种崩解剂、 一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)通过筛网或 混合机器设备混合在一起， 然后加入一种或多种润滑剂再通过筛网或混合机器混合均匀， 然后把混合物。

16、通过压片机压成片剂或通过胶囊充填机灌装胶囊。 说 明 书 CN 102247367 B 5 4/7 页 6 0046 或者可以应用湿法制粒技术， 把本发明的含有分散于碱性基质中的替米沙坦， 氨 氯地平或其左旋体或其可药用盐、 一种或多种稳定剂、 一种或多种填充剂、 一种或多种崩解 剂、 一种或多种粘合剂以及其他赋形剂 ( 如果需要 ) 混合在一起， 通过制粒机， 把混合后的 粉末加入润湿剂 ( 如纯化水 ) 一起制粒， 制备的颗粒通过干燥、 整粒后， 加入润滑剂或其他 赋形剂 ( 如果需要 )， 混合均匀后压制成片剂或通过胶囊充填机灌装胶囊。 0047 还可以采用干法制粒技术， 把本发明的含有。

17、分散于碱性基质中的替米沙坦， 氨氯 地平或其左旋体或其可药用盐、 一种或多种稳定剂、 一种或多种填充剂、 一种或多种崩解 剂、 一种或多种粘合剂以及其他赋形剂(如果需要)混合在一起， 然后通过干法制粒机采用 大片法或轮压法制备得到颗粒， 加入润滑剂或其他赋形剂 ( 如果需要 )， 混合均匀后压制成 片剂或通过胶囊充填机灌装胶囊。 0048 应该理解 ： 在制备过程中， 各成分的加入顺序， 以及混合、 制粒方式上的改动， 按本 领域熟知的原理进行。另外压成的片子也可以按照本领域通知的包衣技术进行包衣。 具体实施方式 0049 实施例 1 0050 0051 制备方法 ： 将替米沙坦、 氢氧化钠、。

18、 葡甲胺、 微晶纤维混悬于适量水中喷雾干燥， 得 替米沙坦喷雾干燥物。将苯磺酸氨氯地平与无水磷酸氢钙先混合， 再加入替米沙坦喷雾干 燥物混合， 将硬脂酸镁加入上述混合物中， 混合均匀， 混合物压成片剂。 0052 实施例 2 0053 0054 制备方法 ： 将替米沙坦、 氢氧化钠、 葡甲胺、 微晶纤维混悬于适量水中喷雾干燥， 得 说 明 书 CN 102247367 B 6 5/7 页 7 替米沙坦喷雾干燥物。将苯磺酸氨氯地平与无水磷酸氢钙先混合， 再加入替米沙坦喷雾干 燥物混合， 加入硬脂酸镁上述混合物中， 继续混合， 得到的均匀混合物压成片剂。 0055 实施例 3 0056 0057 。

19、制备方法 ： 将替米沙坦、 氢氧化钠、 葡甲胺、 微晶纤维素 12mg 混悬于适量水中喷雾 干燥， 得替米沙坦喷雾干燥物。 将苯磺酸氨氯地平、 无水磷酸氢钙混合， 再加入交联聚维酮、 微晶纤维素 60mg、 替米沙坦喷雾干燥物混合， 最后加入硬脂酸镁继续混合， 得到的均匀混合 物压成片剂。 0058 实施例 4 0059 0060 制备方法同实施例 3. 0061 实施例 5 0062 将实施例 1-4 和下列对比例 1-3 制备得到的各片剂放入高湿 (75相对湿度 ) 条 件下， 放置 10 天， 于第 5 天和第 10 天取样， 用高效液相色谱法检查氨氯地平杂质 C 及其他 有关物质， 并。

20、与 0 天进行对照。试验结果见表 1。从表 1 中试验结果可知采用本发明的复 方制剂的有关物质明显比不加无水磷酸氢钙或加入二水磷酸氢钙的制剂低， 稳定性明显提 高。 说 明 书 CN 102247367 B 7 6/7 页 8 0063 对比例 1 0064 0065 制备方法 ： 将替米沙坦、 氢氧化钠、 葡甲胺、 微晶纤维素混悬于适量水中喷雾干燥， 得替米沙坦喷雾干燥物。将替米沙坦喷雾干燥物、 苯磺酸氨氯地平、 硬脂酸镁混合均匀， 混 合物压成片剂。 0066 对比例 2 0067 0068 制备方法 ： 将替米沙坦、 氢氧化钠、 葡甲胺、 微晶纤维素混悬于适量水中喷雾干燥， 得替米沙坦喷。

21、雾干燥物。将替米沙坦喷雾干燥物、 苯磺酸氨氯地平、 硬脂酸镁混合均匀， 混 合物压成片剂。 0069 对比例 3 0070 0071 制备方法将替米沙坦、 氢氧化钠、 葡甲胺、 微晶纤维混悬于适量水中喷雾干燥， 得 替米沙坦喷雾干燥物。将苯磺酸氨氯地平与磷酸氢钙 ( 二水 ) 先混合， 再加入替米沙坦喷 雾干燥物混合， 将硬脂酸镁加入上述混合物中， 混合均匀， 混合物压成片剂。 0072 表 1 试验结果 说 明 书 CN 102247367 B 8 7/7 页 9 0073 0074 实施例 6 0075 将实施例 1-4 制备得到的片剂通过双铝包装， 放入温度 40、 75相对湿度条件 下， 放置 3 个月， 于第 1、 2、 3 月取样， 用高效液相色谱法检查氨氯地平杂质 C 及其他有关物 质， 并与 0 天进行对照。试验结果见表 2。从表中试验结果可知采用本发明的药用组合物稳 定性良好。 0076 表 2 试验结果 0077 说 明 书 CN 102247367 B 9 。