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1、(10)申请公布号 CN 102525956 A (43)申请公布日 2012.07.04 CN 102525956 A *CN102525956A* (21)申请号 201110420628.3 (22)申请日 2011.12.15 A61K 9/19(2006.01) A61K 31/7056(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 苏州二叶制药有限公司 地址 215000 江苏省苏州市相城区黄埭镇东 桥安民路 (72)发明人 颜彦 顾丰 谢丽华 (54) 发明名称 一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺 (57) 摘要 本发明提供了一种克林霉素磷酸酯注射剂的。
2、 制备工艺， 其包括配制工艺以及冻干工艺。 所述克 林霉素磷酸酯注射剂包含克林霉素磷酸酯、 碱性 物质、 活性炭以及药学上可接受的载体。 本发明制 备的克林霉素磷酸酯注射剂克服了克林霉素磷酸 酯口服不吸收的缺点， 可用于肌肉注射、 静脉注射 或静脉滴注给药。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1. 一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺， 其包括配制工艺 ：（1） 氢氧化钠溶液的配 制 ： 取适量氢氧化钠， 加注射用水稀释， 并混合均匀， 备用 ；（2） 注射用。
3、水置配液罐中， 加入 处方量的氢氧化钠， 搅拌使溶解并混合均匀， 加入克林霉素磷酸酯， 搅拌使其完全溶解并混 合均匀 ；（3） 用氢氧化钠溶液调节 pH 值至 6.07.0， 补充注射用水至配制总量， 加入药用活 性炭搅拌， 过滤脱炭， 用微孔滤膜过滤 ；（4） 取样测定中间体含量和 pH 值， 分装于西林瓶中， 半加丁基胶塞， 装盘， 送入冻干箱， 插入温度传感器， 关闭箱门 ； 以及冻干工艺 ：（1） 开启冻干机， 启动压缩机， 给板层制冷， 设置导热油温度为， 开启冷 凝器阀， 给冷凝器制冷 ；（2） 预冻结束， 待冷凝器温度达 -60以后， 开启真空系统， 待前箱 真空度降至 30Pa。
4、 以下时， 开始升温升华干燥， 当导热油温度升至 35时， 保持导热油的温 度不变， 制品干燥温度约为 30时， 保持 24 个小时， 至制品温度与板层温度基本保持一 致， 关闭中隔阀前箱真空度无明显变化时， 压塞， 出箱， 轧盖， 灯检合格后包装即可。 2. 如权利要求 1 所述的制备工艺， 其中所述克林霉素磷酸酯注射剂包含克林霉素磷酸 酯、 碱性物质、 活性炭以及药学上可接受的载体。 3. 如权利要求 2 所述的制备工艺， 其中所述的碱性物质是氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸 钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠或碳酸氢钾。 4. 如权利要求 3 所述的制备工艺， 其中所述的碱性物质优选是氢氧化钠。 5.。
5、 如权利要求 2 所述的制备工艺， 其中所述药学上可接受的载体可以是注射用水、 橄 榄油、 丙二醇、 油酸乙酯等作为载体。 6. 如权利要求 5 所述的制备工艺， 其中所述药学上可接受的载体优选是注射用水。 权 利 要 求 书 CN 102525956 A 2 1/3 页 3 一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺 0001 技术领域 0002 本发明涉及医药领域， 具体涉及一种克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺。 背景技术 0003 克林霉素 （clindamycin） 是 1966 年由 Magerlein 首次以氯原子取代林可霉素分 子中第 7 位的羟基而得的半合成衍生物， 为第三代林可霉素类抗。
6、生素， 其抗菌活性强 （抗菌 作用较林可霉素强 4 8 倍） ， 原美国普强制药厂 （今为法玛西亚） 于 1975 年在全球首先上 市了该产品。 克林霉素抗菌谱广， 对革兰氏阳性需氧菌、 链球菌、 葡萄球菌具有抗菌活性， 对 多种厌氧菌、 衣原体、 支原体、 疟原虫和弓形虫也具有抗菌活性。克林霉素主要用于治疗金 黄色葡萄球菌等革兰氏阳性球菌和各种厌氧菌引起的感染。 临床常用于治疗扁桃体炎和咽 炎、 肺部感染、 骨关节感染等方面， 用治痤疮、 心内膜炎、 脓毒症、 口腔感染、 糖尿病及妇科感 染等也取得了很好效果。 克林霉素在治疗多种感染包括危及生命的重症感染方面取得了良 好疗效， 加之口服吸收。
7、优于林可霉素， 诱发腹泻等不良反应亦低于林可霉素， 已逐步取代了 后者而广泛运用于临床。 0004 克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物， 它在体外无抗菌活性， 进入体 内后迅速水解为克林霉素发挥抗菌活性。克林霉素磷酸酯抗菌谱广、 吸收快、 血药浓度高、 不良反应发生率低且轻微， 广泛应用于临床治疗各种感染性疾病。例如敏感菌所致的扁桃 体炎、 肺炎、 泌尿系统感染、 皮肤软组织感染、 骨髓炎、 败血症及手术感染等病症， 有较好的 应用前景。 0005 然而克林霉素磷酸酯存在着口服不吸收的缺点， 故必须肌肉注射、 静脉注射或静 脉滴注给药。因此开发克林霉素磷酸酯注射剂是急需解决的问题。 0。
8、006 注射剂是应用最广泛最重要的剂型之一， 它具有下列优点 ： 作用迅速可靠， 其药 液直接注入组织或血管， 无吸收过程或吸收过程很短， 因而血液浓度可迅速到达高峰发挥 作用。又因其不经过消化道， 不受 pH、 酶、 食物等影响， 无首过效应， 药物含量不易损失， 因 此疗效可靠， 可用于抢救危机病人。 适用于不宜口服的药物， 易被消化液破坏的药物或首 过效应显著的药物， 以及口服后不宜吸收或对消化道刺激性较大的药物， 均可设计制成注 射剂。适用于不能口服药物的病人 ， 如昏迷或不能吞咽的病人。可发挥局部定位的作 用， 如局麻药的使用和造影剂的局部造影。 同时注射剂的也存在研制和生产过程复杂。
9、 ； 安 全性及机体适用性差的缺点。为了用药安全， 生产厂家在生产过程中应严格遵照 GMP 规程， 严把质量关。运输过程中也要将药物存放在规定贮藏条件下。最后医护人员正确使用， 以 上行为均能防止危险的发生。 发明内容 0007 克林霉素磷酸酯存在着口服不吸收的缺点， 故必须肌肉注射、 静脉注射或静脉滴 说 明 书 CN 102525956 A 3 2/3 页 4 注给药。本发明的目的是提供一种制备克林霉素磷酸酯注射剂的工艺。 0008 进一步地， 所述的克林霉素磷酸酯注射剂中， 包含克林霉素磷酸酯、 碱性物质、 活 性炭以及药学上可接受的载体。 0009 术语 “药学上可接受” 指在合理医学。
10、判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组 织接触而无过度毒性、 刺激、 过敏反应等并与合理的效益 / 风险比相称。 0010 所述 “碱性物质” 可以是常见的碱， 如氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢 钠、 碳酸氢钾等。优选为氢氧化钠。 0011 所述 “药学上可接受的载体” 可以是注射用水、 橄榄油、 丙二醇、 油酸乙酯等作为载 体。 较优地， 采用注射用水作为载体， 必要时， 可采用无菌的等渗盐水溶液， 也可以含有必要 的抗氧剂、 稳定剂等。 0012 本发明提供的克林霉素磷酸酯注射剂的制备工艺包括以下步骤 ： 1. 配制工艺 （1） 氢氧化钠溶液的配制 ： 取适量氢氧化钠，。
11、 加注射用水稀释， 并混合均匀， 备用 ； （2） 注射用水置配液罐中， 加入处方量的氢氧化钠， 搅拌使溶解并混合均匀， 加入克林 霉素磷酸酯， 搅拌使其完全溶解并混合均匀 ； （3） 用氢氧化钠溶液调节 pH 值至 6.07.0， 补充注射用水至配制总量， 加入药用活性炭 搅拌， 过滤脱炭， 用微孔滤膜过滤 ； （4） 取样测定中间体含量和 pH 值， 分装于西林瓶中， 半加丁基胶塞， 装盘， 送入冻干箱， 插入温度传感器， 关闭箱门。 0013 2. 冻干工艺 （1） 开启冻干机， 启动压缩机， 给板层制冷， 设置导热油温度为， 开启冷凝器阀， 给冷凝 器制冷 ； （2） 预冻结束， 待冷。
12、凝器温度达 -60以后， 开启真空系统， 待前箱真空度降至 30Pa 以 下时， 开始升温升华干燥， 当导热油温度升至 35时， 保持导热油的温度不变， 制品干燥温 度约为 30时， 保持 24 个小时， 至制品温度与板层温度基本保持一致， 关闭中隔阀前箱真 空度无明显变化时， 压塞， 出箱， 轧盖， 灯检合格后包装即可。 0014 本发明制备的克林霉素磷酸酯注射剂克服了克林霉素磷酸酯口服不吸收的缺点， 可用于肌肉注射、 静脉注射或静脉滴注给药， 其有益效果在于 ： 单次静脉滴注 600mg 克林霉素磷酸酯， 血液中克林霉素立即达高峰， 浓度为 11.092.02mg/L， 8 小时血浓度为 。
13、1.690.35 mg/L ； 单次肌注 600mg 克林霉素磷酸酯， 血 液中克林霉素 1-2 小时达到高峰， 浓度为 5.921.45 mg/L， 8 小时血浓度为 2.510.91 mg/L， 有效血浓度可维持 8 小时以上。克林霉素磷酸酯给药后， 主要在肝内代谢， 并经胆汁 和粪便排泄。每 6 小时静脉滴注和肌肉注射 600mg， 胆汁中浓度可达 48-55mg/L， 部分经尿 排泄。静脉滴注 600mg， 8 小时排泄率分别为 11.721.33% 和 10.512.68%。 具体实施方式 0015 下面结合具体的实施例对本发明的方案作进一步描述。为表述方便， 述及的化合 物用其通用。
14、名表示。 0016 （一） 、 处方 说 明 书 CN 102525956 A 4 3/3 页 5 克林霉素磷酸酯 （按 C18H33ClN2O5S 计）600g 氢氧化钠42g 活性炭 4g 注射用水加至4000ml 制成1000 瓶 （二） 、 制备工艺 1、 配制工艺 1mol/L氢氧化钠溶液的配制 ： 取40g氢氧化钠， 加注射用水稀释至100ml， 并混合均匀， 备用。加入配制总量 65% 的注射用水置配液罐中， 加入处方量的氢氧化钠， 搅拌使溶解并混 合均匀， 加入克林霉素磷酸酯， 搅拌使其完全溶解并混合均匀， 用 1mol/L 氢氧化钠溶液调 节 pH 值至 6.07.0， 补充。
15、注射用水至配制总量， 加入 0.1% 药用活性炭搅拌 30 分钟， 过滤脱 炭， 用 022m 的微孔滤膜过滤， 取样测定中间体含量和 pH 值， 分装于 10ml 西林瓶中， 半 加丁基胶塞， 装盘， 送入冻干箱， 插入温度传感器， 关闭箱门。 0017 2、 冻干工艺 开启冻干机， 启动压缩机， 给板层制冷， 设置导热油温度为 -45， 并保持 23 小时， 开 启冷凝器阀， 给冷凝器制冷。预冻结束， 待冷凝器温度达 -60以后， 开启真空系统， 待前 箱真空度降至 30Pa 以下时， 开始升温升华干燥， 当导热油温度升至 35时， 保持导热油的 温度不变， 制品干燥温度约为 30时， 保持 24 个小时， 至制品温度与板层温度基本保持一 致， 关闭中隔阀前箱真空度无明显变化时， 压塞， 出箱， 轧盖， 灯检合格后包装即可。 0018 应当说明的是， 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并不用于限制本发明的 范围， 凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、 等同的替换和改进等， 均应包含在 本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 102525956 A 5 。