替加环素药物组合物及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610715986.X (22)申请日 2016.08.24 (71)申请人 江苏豪森药业集团有限公司 地址 222069 江苏省连云港市经济技术开 发区东晋路9号 (72)发明人 吕慧 庄须国 姜涛 (74)专利代理机构 南京众联专利代理有限公司 32206 代理人 顾进 (51)Int.Cl. A61K 9/19(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61K 31/65。

2、(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (54)发明名称 替加环素药物组合物及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及替加环素组合物及制备方法。 具 体而言， 本发明涉及一种稳定的替加环素组合物 及提高组合物稳定性的制备方法。 这些组合物包 含替加环素1份、 乳糖0.55份、 盐酸0.150.35 份、 维生素C 0.0250.5份。 其制备过程为： 先将 乳糖和维生素C用注射用水溶解， 活性炭吸附后 过滤脱炭， 溶液冷却后加入替加环素， 混匀， 加入 盐酸后定容。 药液滤芯过滤后灌装于西林瓶中， 灌装、 半加塞、 装盘冻干， 冻干阶段包括预冻阶 段、 退火阶段、 升华阶段、 。

3、后干燥阶段。 采用上述 组合物及制备方法所得的成品质量稳定， 操作方 法简便， 成本低， 易于工业化生产。 权利要求书1页 说明书8页 CN 106176636 A 2016.12.07 CN 106176636 A 1.替加环素药物组合物， 其特征在于， 由替加环素、 乳糖、 维生素C和盐酸按下述重量配 比组成， 其中， 替加环素1份、 乳糖0.55份， 盐酸0.150.35份， 维生素C 0.0250.5份。 2.根据权利要求1所述替加环素药物组合物， 其特征在于， 所述乳糖为0.53份， 优选 0.52份， 更优选12份。 3.根据权利要求1所述替加环素药物组合物， 其特征在于， 所述盐。

4、酸为0.150.3份， 优 选0.20.3份。 4.根据权利要求1所述替加环素药物组合物， 其特征在于， 维生素C的用量为乳糖用量 的5%10%。 5.根据权利要求1所述替加环素药物组合物， 其特征在于， 所述组合物是冻干粉针剂。 6.替加环素药物组合物的制备方法包括以下步骤： （1） 将乳糖和维生素C用注射用水溶解， 活性炭吸附后过滤脱炭， 溶液冷却后加入替加 环素， 混匀至替加环素溶解， 加入盐酸后定容， 得替加环素溶液； （2） 药液过滤后灌装于西林瓶中， 半加塞， 冻干。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 替加环素溶解温度在2025。 8.根据权利要求6所述的制备方法，。

5、 其特征在于， 冻干工艺包括预冻阶段、 退火阶段、 升 华阶段和后干燥阶段。 9.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 冻干工艺包括以下步骤： a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； b、 以每小时3035的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； c、 当制品温度降至-45以下时， 保温23小时； d、 将隔板温度升至-10-20， 保温13小时； e、 再将隔板温度降至-45， 保温12小时； f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； g、 将隔板温度升至-10-20， 保持616小时； h、 将隔板温度升至010， 保持46小时； i、 将隔板温度升至152。

6、0， 保持46小时； j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 10.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 冻干工艺包括以下步骤： a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； b、 以每小时33的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； c、 当制品温度降至-45以下时， 保温2.5小时； d、 将隔板温度升至-15， 保温1.5小时； e、 再将隔板温度降至-45， 保温1.5小时； f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； g、 将隔板温度升至-15， 保持12小时； h、 将隔板温度升至5， 保持5小时； i、 将隔板温度升至18， 保持5小时； 。

7、j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106176636 A 2 替加环素药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种替加环素的药物组合物及其制备方法。 背景技术 0002 替加环素属于新一类抗生素， 是甘氨酰四环素类抗生素获得批准的第一个产品， 英文名称为Tigecycline， 化学名称为(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-(叔丁基 氨基)乙酰胺基-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四 苯-2-甲酰胺，。

8、 结构式如下： 0003 0004 替加环素的作用机制与四环素类抗生素相似， 都是通过与细菌30S核糖体结合， 阻 止转移RNA的进入， 使得氨基酸无法结合成肽链， 最终起到阻断细菌蛋白质合成， 限制细菌 生长。 但替加环素与核糖体的结合能力是其它四环素类药物的5倍。 说明本品抗细菌耐药性 的能力优于其它四环素类药物。 临床研究数据表明， 替加环素具有广谱抗菌的作用， 包括革 兰氏阳性菌、 革兰氏阴性菌和厌氧菌； 且能有效地对抗耐药性细菌尤其是耐甲氧西林的金 黄色葡萄球菌(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus简称MRSA)感染。 另据 ECCM。

9、ID所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示， 替加环素对大多数常见的包括 耐药菌株在内的分离病原菌(除铜绿假单胞菌外)的感染具有很好的疗效。 基于此， 替加环 素毫无疑问地将成为超级抗生素。 0005 目前市场上替加环素终端上市品种为冻干粉针剂。 但是研究中发现替加环素在溶 液状态中易发生差向异构化和氧化降解， 由于替加环素的不稳定性， 在冻干粉针的制备过 程中多采用加入抗氧剂或在低氧、 低温等条件下生产。 0006 专利CN101401812B为替加环素冻干制剂专利， 其中以无水亚硫酸钠(0.10.3份) 做为抗氧剂， 28下制备替加环素冻干形式的药用组合物。 然而注射剂中加入抗氧化剂。

10、 一般存在临床用药的安全性， FDA非活性成分数据库(http:/www.accessdata.fda.gov/ scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm)公布的亚硫酸钠在静脉给药中最大使用量为0.2(可 理解为0.2份)， 且有接触性皮肤炎和过敏症报道( methodfuliaoView&flId80)。 而在放大生产中需使用特殊的制冷设备将高温灭菌的注 射用水(一般70)冷却至28， 需要付出非常大的能源消耗和时间(冷凝)成本。 0007 专利CN101198315A为替加环素冻干制剂专利， 其中通过氮气喷射将WFI水中(注射 用水)的氧含量降低且保持在小于或等于0.5。

11、ppm， 同时将温度保持在约28进行替加 环素药液的配制。 该方法采用特殊设备， 操作复杂， 不利于生产放大， 且同样存在较高的能 源消耗和时间成本， 给操作人员带来额外的工作负担。 说 明 书 1/8 页 3 CN 106176636 A 3 0008 专利CN201510503944.5发现通过筛选乳糖和替加环素的比例、 盐酸和替加环素的 比例、 药液的配制温度以及优化冻干工艺可以改善替加环素制剂外观、 提高其稳定性和复 溶速度， 但替加环素制剂稳定性仍然需要提高。 并且， 替加环素在制备过程中处于较强酸性 条件， 容易产生差向异构体。 0009 因此， 获得一种成品质量稳定， 操作方法简。

12、便， 成本低， 易于工业化生产的替加环 素组合物及合适制备工艺是制剂领域技术人员所面临的急迫问题。 发明内容 0010 本发明的目的在于解决上述技术问题， 通过处方筛选和制备工艺优化提供一种新 的替加环素药物组合物。 0011 为此， 本发明提供一种稳定的替加环素药物组合物及其制备方法， 所述药物组合 物由替加环素、 乳糖、 盐酸和维生素C按下述重量配比组成， 其中， 替加环素1份、 乳糖0.55 份， 盐酸0.150.35份、 维生素C 0.0250.5份， 维生素C的用量为乳糖用量的510。 其中， 盐酸为1.0mol/L的水溶液。 0012 优选地， 所述乳糖为0.53份。 0013 优。

13、选地， 所述乳糖为0.52份。 0014 优选地， 所述盐酸为0.150.3份。 0015 优选地， 所述盐酸为0.20.3份。 0016 优选地， 所述替加环素组合物是冻干粉针剂。 0017 替加环素药物组合物的制备方法包括以下步骤： 0018 (1)将乳糖用注射用水溶解， 活性炭吸附后过滤脱炭， 溶液冷却后加入替加环素， 混匀至替加环素溶解， 加入盐酸后定容， 得替加环素溶液； 0019 (2)药液经两级除菌滤芯过滤后灌装于西林瓶中， 半加塞， 装盘冻干。 0020 优选地， 所述药物组合物中替加环素溶液具有20mg/ml的浓度。 0021 优选地， 冻干后的西林瓶中有50mg的替加环素。。

14、 0022 优选地， 替加环素溶解温度在2025。 0023 冻干工艺包括预冻阶段、 退火阶段、 升华阶段和后干燥阶段， 主要包括以下步骤： 0024 a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； 0025 b、 以每小时3035的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； 0026 c、 当制品温度降至-45以下时， 保温23小时； 0027 d、 将隔板温度升至-10-20， 保温13小时； 0028 e、 再将隔板温度降至-45， 保温12小时； 0029 f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； 0030 g、 将隔板温度升至-10-20， 保持616小时； 0031 h。

15、、 将隔板温度升至010， 保持46小时； 0032 i、 将隔板温度升至1520， 保持46小时； 0033 j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 0034 优选的， 冻干工艺包括以下步骤： 0035 a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； 说 明 书 2/8 页 4 CN 106176636 A 4 0036 b、 以每小时33的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； 0037 c、 当制品温度降至-45以下时， 保温2.5小时； 0038 d、 将隔板温度升至-10-20， 保温1.5小时； 0039 e、 再将隔板温度降至-45， 保温1.5小时； 0040 f、。

16、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； 0041 g、 将隔板温度升至-15， 保持12小时； 0042 h、 将隔板温度升至5， 保持5小时； 0043 i、 将隔板温度升至18， 保持5小时； 0044 j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 0045 在经过大量的研究后， 我们惊奇的发现本发明可以改善替加环素制剂外观、 提高 其稳定性和复溶速度， 并显著提高替加环素冻干粉针复溶后的可见异物合格率。 进一步的， 本发明所提供的替加环素的组合物及其制备方法， 其稳定性优于现有制剂， 安全性高， 并且 制备工艺简单、 方便可行， 重复性好， 生产成本较低， 很。

17、容易实现工业化大生产， 从而可以产 生可观的经济和社会效益。 具体实施方式 0046 下面将结合具体实施例， 对本发明的实施方案进行详细描述。 下面实施例仅用于 说明本发明， 而不应视为限定本发明的范围。 0047 实施例1 0048 0049 称取12.5g乳糖和0.625g维生素C加入200ml注射用水搅拌溶解； 取针用活性炭 0.3g, (用量约为溶液体积的0.15， w/v)， 用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中， 50 60保温搅拌15min后过滤脱炭。 脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20)加至500ml； 称取处方量的替加环素25g， 量取500g注射用水不断润湿替加环素后加。

18、入上述溶液中， 边加 边搅拌； 称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的 溶液中， 边加边搅拌； 用已冷却的注射用水(水温20)补加至1.25L。 药液经两级除菌滤芯 过滤后灌装于西林瓶中， 每瓶灌装约2.5ml， 半加塞， 冻干。 采用的冻干工艺如下： 0050 a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； 0051 b、 以每小时30的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； 0052 c、 当制品温度降至-45以下时， 保温2小时； 0053 d、 将隔板温度升至-20， 保温1小时； 0054 e、 再将隔板温度降至-45， 保温1小时； 0055 。

19、f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； 0056 g、 将隔板温度升至-20， 保持16小时； 说 明 书 3/8 页 5 CN 106176636 A 5 0057 h、 将隔板温度升至0， 保持4小时； 0058 i、 将隔板温度升至15， 保持6小时； 0059 j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 0060 实施例2 0061 0062 称取25g乳糖和2.5g维生素C加入200ml注射用水搅拌溶解； 取针用活性炭0.3g, (用量约为溶液体积的0.15， w/v)， 用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中， 5060 保温搅拌15min后过滤脱炭。

20、。 脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20)加至500ml； 称取 处方量的替加环素25g， 量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中， 边加边搅 拌； 称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液 中， 边加边搅拌； 用已冷却的注射用水(水温20)补加至1.25L。 药液经两级除菌滤芯过滤 后灌装于西林瓶中， 每瓶灌装约2.5ml， 半加塞， 冻干， 采用的冻干包括以下步骤： 0063 a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； 0064 b、 以每小时33的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； 0065 c、 当制品温度降至-45以下时。

21、， 保温2.5小时； 0066 d、 将隔板温度升至-15， 保温1.5小时； 0067 e、 再将隔板温度降至-45， 保温1.5小时； 0068 f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； 0069 g、 将隔板温度升至-15， 保持12小时； 0070 h、 将隔板温度升至5， 保持5小时； 0071 i、 将隔板温度升至18， 保持5小时； 0072 j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 0073 实施例3 0074 0075 称取50g乳糖和4.0g维生素C加入200ml注射用水搅拌溶解； 取针用活性炭0.3g, (用量约为溶液体积的0.15， w。

22、/v)， 用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中， 5060 保温搅拌15min后过滤脱炭。 脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20)加至500ml； 称取 处方量的替加环素25g， 量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中， 边加边搅 拌； 称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液 中， 边加边搅拌； 用已冷却的注射用水(水温20)补加至1.25L。 药液经两级除菌滤芯过滤 说 明 书 4/8 页 6 CN 106176636 A 6 后灌装于西林瓶中， 每瓶灌装约2.5ml， 半加塞， 冻干， 采用的冻干工艺包括以下步骤： 0076 a。

23、、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； 0077 b、 以每小时35的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； 0078 c、 当制品温度降至-45以下时， 保温3小时； 0079 d、 将隔板温度升至-10， 保温3小时； 0080 e、 再将隔板温度降至-45， 保温2小时； 0081 f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； 0082 g、 将隔板温度升至-10， 保持8小时； 0083 h、 将隔板温度升至10， 保持5小时； 0084 i、 将隔板温度升至20， 保持4小时； 0085 j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 0086 实施例4 0。

24、087 0088 称取75g乳糖和3.75g维生素C加入200ml注射用水搅拌溶解； 取针用活性炭0.3g, (用量约为溶液体积的0.15， w/v)， 用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中， 5060 保温搅拌15min后过滤脱炭。 脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20)加至500ml； 称取 处方量的替加环素25g， 量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中， 边加边搅 拌； 称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液 中， 边加边搅拌； 用已冷却的注射用水(水温20)补加至1.25L。 药液经两级除菌滤芯过滤 后灌装于西林瓶中， 每。

25、瓶灌装约2.5ml， 半加塞， 冻干， 采用的冻干工艺包括以下步骤： 0089 a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； 0090 b、 以每小时33的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； 0091 c、 当制品温度降至-45以下时， 保温2.5小时； 0092 d、 将隔板温度升至-15， 保温1.5小时； 0093 e、 再将隔板温度降至-45， 保温1.5小时； 0094 f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； 0095 g、 将隔板温度升至-15， 保持12小时； 0096 h、 将隔板温度升至5， 保持5小时； 0097 i、 将隔板温度升至18， 保持5小。

26、时； 0098 j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 0099 实施例5-7 说 明 书 5/8 页 7 CN 106176636 A 7 0100 0101 称取25g乳糖和1.5g维生素C加入200ml注射用水搅拌溶解； 取针用活性炭0.3g, (用量约为溶液体积的0.15， w/v)， 用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中， 5060 保温搅拌15min后过滤脱炭。 脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20)加至500ml； 称取 处方量的替加环素25g， 量取500g注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中， 边加边搅 拌； 称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射。

27、用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液 中， 边加边搅拌； 用已冷却的注射用水(水温20)补加至1.25L。 药液经两级除菌滤芯过滤 后灌装于西林瓶中， 每瓶灌装约2.5ml， 半加塞， 采用以下不同冻干工艺冻干， 详见下表： 0102 0103 实施例8 0104 0105 称取25g乳糖和3.75g维生素C加入200ml注射用水搅拌溶解； 取针用活性炭0.3g, (用量约为溶液体积的0.15， w/v)， 用少量注射用水润湿后加入到乳糖溶液中， 5060 保温搅拌15min后过滤脱炭。 脱炭后的溶液用冷却的注射用水(水温20)加至500ml； 称取 处方量的替加环素25g， 量取500g。

28、注射用水不断润湿替加环素后加入上述溶液中， 边加边搅 拌； 称取6.25g盐酸加入200ml已冷却的注射用水稀释后加入上述含乳糖和替加环素的溶液 中， 边加边搅拌； 用已冷却的注射用水(水温20)补加至1.25L。 药液经两级除菌滤芯过滤 后灌装于西林瓶中， 每瓶灌装约2.5ml， 半加塞， 冻干， 采用的冻干包括以下步骤： 说 明 书 6/8 页 8 CN 106176636 A 8 0106 a、 将分装药液的瓶子摆入冷冻干燥机内； 0107 b、 以每小时33的速率将冷冻干燥剂隔板温度降至-45以下； 0108 c、 当制品温度降至-45以下时， 保温2.5小时； 0109 d、 将隔板。

29、温度升至-15， 保温1.5小时； 0110 e、 再将隔板温度降至-45， 保温1.5小时； 0111 f、 开始抽真空， 当真空度达1020Pa以下， 开始升温； 0112 g、 将隔板温度升至-15， 保持12小时； 0113 h、 将隔板温度升至5， 保持5小时； 0114 i、 将隔板温度升至18， 保持5小时； 0115 j、 压塞、 破空， 出料， 即得替加环素冻干粉针剂。 0116 替加环素制剂稳定性比较 0117 考察上述实施例的样品， 进行加速稳定性(温度402， 相对湿度755) 考察。 用HPLC对替加环素进行分析， 所用分析柱ODS C18柱， 柱温： 30， 流速：。

30、 1.0ml/min， 检 测波长： 248nm， 流动相A： (磷酸氢二胺2.6g， 加940ml水使溶解， 加入0.1mol/L乙二胺四乙酸 二钠溶液10ml， 调节pH值至7.8)-乙腈(950:50)； 流动相B： (磷酸氢二胺2.6g， 加490ml水使 溶解， 加入0.1mol/L乙二胺四乙酸二钠溶液10ml， 调节pH值至7.8)-乙腈(500:500)； 梯度洗 脱程序如下: 0118 时间(min)040485055 流动相A()7628287676 流动相B()2472722424 0119 考察替加环素药物组合物的加速稳定性情况， 结果见表1。 0120 表1加速稳定性6M的考察结果 0121 0122 考察替加环素药物组合物复溶效果， 结果见表2。 说 明 书 7/8 页 9 CN 106176636 A 9 0123 表2加速稳定性6M复溶效果的考察结果 0124 0125 通过表1和表2的比较可以发现， 本发明实施例制备的替加环素冻干制剂， 稳定性、 外观以及复溶效果等均得到了显著地提高， 并且制备工艺简单， 无需添加抗氧化剂， 安全性 较高， 适合工业化生产。 说 明 书 8/8 页 10 CN 106176636 A 10 。