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一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂及其制备工艺.pdf

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文档编号：8340836

上传时间：2020-05-16

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710000247.7 (22)申请日 2017.01.02 (71)申请人佛山市腾瑞医药科技有限公司地址 528000 广东省佛山市禅城张槎一路 127号1座2层P12 (72)发明人王雪峰 (51)Int.Cl. A61K 9/48(2006.01) A61K 31/513(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (54)发明名称一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂及其制备。

2、工艺 (57)摘要本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.51g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g250g；聚甘油油酸酯30g60g；中链甘油三酸酯50g100g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.02g 0.05g。本发明的琥珀酸曲格列汀软胶囊，可以显著提高溶出度，具有良好的稳定性，产品外观质量良好。权利要求书2页说明书5页 CN 106580913 A 2017.04.26 CN 106580913 A 1.一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸。

3、曲格列汀原料0.51g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g250g；聚甘油油酸酯30g60g；中链甘油三酸酯50g100g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.02g0.05g。 2.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g240g；聚甘油油酸酯40g50g；中链甘油三酸酯60g90g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.03g0.04g。 3.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g；。

4、2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。 4.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；聚甘油油酸酯48g；中链甘油三酸酯78g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。 5.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊的处方为：明胶140mg180mg；甘油70mg100mg；黄氧化铁0.1mg0.4mg；二氧化钛1mg3mg。 6.如权利要求5所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊的处方为：明胶160mg；甘油80mg；黄氧化铁0.29mg；二氧化钛2mg。 7.如权利要求5所述。

5、的软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊的处方为：明胶152mg；甘油92mg；黄氧化铁0.35mg；权利要求书 1/2 页 2 CN 106580913 A 2 二氧化钛2.5mg。 8.制备权利要求17中任一琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂的工艺，包括以下步骤：（1）制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌均匀后降至室温，得到内容物；（2）制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，。

6、然后加入明胶并加热升温至6080；继续搅拌至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；（3）制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶囊。 9.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温至40后加入琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。 10.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述含药软胶囊的囊皮水分为8%12%。权利要求书 2/2 页 3 CN 106580913 A 3 一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂及其制备工艺技术领。

7、域 0001 本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂及其制备工艺。背景技术 0002 曲格列汀（Trelagliptin succinate），由武田和Furiex研发，于2015年3月7日上市，商品名： Zafatek。曲格列汀是一种超长效二肽基肽酶IV （DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，从而控制血糖水平，每周口服一次，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次， Zafatek的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。 0003 曲格列汀是一种每周一次的。

8、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）和糖尿病依赖性促胰岛素多肽（GIP）的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。 0004 世界卫生组织2011年的的报告指出全世界有约3.5亿人患有糖尿病，据报道，中国就有超过1亿糖尿病患者。 DPP-IV抑制剂是一类新型糖尿病药物，已上市包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，其中首个上市的西他列汀年销售额超过40亿美元，其他同类药物由于同质性尚未有突出表现，。

9、而曲格列汀作为首个可以实现每周一次给药的小分子糖尿病药物，有望在激烈竞争中有突出表现 2013年糖尿病治疗相关全球医疗花费达 5480 亿美元，占全球医疗支出的11.6%，预计到2035 年，与糖尿病相关的全球医疗花费将达到 6273亿美元。根据 IMS统计，全球糖尿病药物市场规模在 2012 年突破 400 亿美元，达到了 424亿美元，增长率达到了 8.2%，高于全球药物市场增速，在全球药品市场中排第四位。随着全球糖尿病患者人数及发病率的不断攀升以及新药研发的不断推进，糖尿病用药市场规模将逐年扩容。发明内容 0005 本发明的目的是提供一种琥珀酸曲格列汀。

10、软胶囊制剂。 0006 为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.51g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g250g；聚甘油油酸酯30g60g；中链甘油三酸酯50g100g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.02g0.05g。 0007 本发明的一个优选方案中，内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；说明书 1/5 页 4 CN 106580913 A 4 辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g240g；聚甘油油酸酯40g50g；中链甘油三酸酯60g90g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.03g0.04。

11、g。 0008 本发明的一个优选方案中，内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。 0009 本发明的一个优选方案中，内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；聚甘油油酸酯48g；中链甘油三酸酯78g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。 0010 本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：明胶140mg180mg；甘油70mg100mg；黄氧化铁0.1mg0.4mg；二氧化钛1mg3mg。 0011 本发明的一个优选方案中，。

12、软胶囊的处方为：明胶160mg；甘油80mg；黄氧化铁0.29mg；二氧化钛2mg。 0012 本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：明胶150mg；甘油90mg；黄氧化铁0.35mg；二氧化钛2.5mg。 0013 本发明的另一个目的是提高一种制备琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂的工艺，包括以下步骤： (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌均匀后降至室温，得到内容物； (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后。

13、加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至6080；继续搅拌至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；说明书 2/5 页 5 CN 106580913 A 5 (3)制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶囊。 0014 本发明的一个优选方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温至40后加入琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。 0015 本发明的一个优选方案中，含药软胶囊的囊皮水分为812。 0016 本发明的聚甘油油酸酯购买于法国嘉法狮的产品聚甘油。

14、油酸酯。 0017 综上所述，本发明具有以下优点：本发明的琥珀酸曲格列汀软胶囊，可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度，提高主药在前时间段的溶出效率；具有良好的稳定性，产品外观质量良好。其次本发明通过对组分的优化选择，降低了丙二醇对主药迁移、稳定性、溶出度和生物利用性的不良影响。具体实施方式 0018 实施例1 琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。 0019 软胶囊处方：明胶160mg；甘油80mg；黄氧化铁0.29mg。

15、；二氧化钛2mg。 0020 制备方法： (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物； (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60，静置24h后备用； (3)制丸：软胶囊机进行调试后对。

16、喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30， RH50以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在 812时，停止干燥。 0021 实施例2 琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；聚甘油油酸酯50g；中链甘油三酸酯72g； 2,6-二叔丁基对甲酚0.038g。 0022 软胶囊处方：明胶160mg；。

17、甘油80mg；说明书 3/5 页 6 CN 106580913 A 6 黄氧化铁0.25mg；二氧化钛2.2mg。 0023 制备方法： (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物； (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa。

18、使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60，静置24h后备用； (3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30， RH50以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在 812时，停止干燥。 0024 实施例3 琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：琥珀酸曲格列汀原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯250g；聚甘油油酸酯55g；中链甘。

19、油三酸酯85g；软胶囊处方：明胶161mg；甘油85mg；黄氧化铁0.27mg；二氧化钛2mg。 0025 制备方法： (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物； (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温6。

20、0，静置24h后备用； (3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30， RH50以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在812时，停止干燥。 0026 实施例4 琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：琥珀酸曲格列汀原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯290g；聚甘油油酸酯80g；中链甘油三酸酯90g；丁。

21、基羟基茴香醚BHA0.035g。说明书 4/5 页 7 CN 106580913 A 7 0027 软胶囊处方：明胶160mg；甘油85mg；黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。 0028 制备方法： (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和丁基羟基茴香醚BHA继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物； (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70；继续搅拌1h至明胶。

22、完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60，静置24h后备用； (3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30， RH50以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在 812时，停止干燥。 0029 实施例5 琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：琥珀酸曲格列汀原料0。

23、.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；聚甘油油酸酯46g；中链甘油三酸酯75g；焦亚硫酸钠0.036g。 0030 软胶囊处方：明胶160mg；甘油85mg；黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。 0031 制备方法： (1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和焦亚硫酸钠，继续搅拌 1h至均匀后降至室温，得到内容物； (2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70；继续。

24、搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60，静置24h后备用； (3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30， RH50以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在812时，停止干燥。说明书 5/5 页 8 CN 106580913 A 8 。

摘要
申请专利号：	CN201710000247.7	申请日：	20170102
公开号：	CN106580913A	公开日：	20170426
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	A61K9/48,A61K31/513,A61K47/14,A61K47/10,A61P3/10	主分类号：	A61K9/48,A61K31/513,A61K47/14,A61K47/10,A61P3/10
申请人：	佛山市腾瑞医药科技有限公司
发明人：	王雪峰
地址：	528000 广东省佛山市禅城张槎一路127号1座2层P12
优先权：	CN201710000247A
专利代理机构：		代理人：
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内容摘要

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5~1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g；聚甘油油酸酯30g~60g；中链甘油三酸酯50g~100g；2,6‑二叔丁基对甲酚0.02g~0.05g。本发明的琥珀酸曲格列汀软胶囊，可以显著提高溶出度，具有良好的稳定性，产品外观质量良好。

权利要求书

1.一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5~1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g~250g；聚甘油油酸酯30g~60g；中链甘油三酸酯50g~100g；2,6-二叔丁基对甲酚0.02g~0.05g。 2.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g~240g；聚甘油油酸酯40g~50g；中链甘油三酸酯60g~90g；2,6-二叔丁基对甲酚0.03g~0.04g。 3.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g；2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。 4.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于：所述内容物处方为：琥珀酸曲格列汀原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；聚甘油油酸酯48g；中链甘油三酸酯78g；2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。 5.如权利要求1所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊的处方为：明胶140mg~180mg；甘油70mg~100mg；黄氧化铁0.1mg~0.4mg；二氧化钛1mg~3mg。 6.如权利要求5所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊的处方为：明胶160mg；甘油80mg；黄氧化铁0.29mg；二氧化钛2mg。 7.如权利要求5所述的软胶囊制剂，其特征在于，所述软胶囊的处方为：明胶152mg；甘油92mg；黄氧化铁0.35mg；二氧化钛2.5mg。 8.制备权利要求1~7中任一琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂的工艺，包括以下步骤：（1）制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌均匀后降至室温，得到内容物；（2）制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至60℃~80℃；继续搅拌至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；（3）制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶囊。 9.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温至40℃后加入琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。 10.如权利要求8所述的制备工艺，其特征在于：所述含药软胶囊的囊皮水分为8%~12%。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及到一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂及其制备工艺。

背景技术

曲格列汀（Trelagliptin succinate），由武田和Furiex研发，于2015年3月7日上市，商品名：Zafatek。曲格列汀是一种超长效二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，从而控制血糖水平，每周口服一次，而市场上同类DPP-4抑制剂需要每天口服一次，Zafatek的用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。

曲格列汀是一种每周一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖尿病依赖性促胰岛素多肽（GIP）的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要的作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。

世界卫生组织2011年的的报告指出全世界有约3.5亿人患有糖尿病，据报道，中国就有超过1亿糖尿病患者。DPP-IV抑制剂是一类新型糖尿病药物，已上市包括西他列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等，其中首个上市的西他列汀年销售额超过40亿美元，其他同类药物由于同质性尚未有突出表现，而曲格列汀作为首个可以实现每周一次给药的小分子糖尿病药物，有望在激烈竞争中有突出表现

2013年糖尿病治疗相关全球医疗花费达 5480 亿美元，占全球医疗支出的11.6%，预计到2035 年，与糖尿病相关的全球医疗花费将达到 6273亿美元。根据 IMS统计，全球糖尿病药物市场规模在 2012 年突破 400 亿美元，达到了 424亿美元，增长率达到了 8.2%，高于全球药物市场增速，在全球药品市场中排第四位。随着全球糖尿病患者人数及发病率的不断攀升以及新药研发的不断推进，糖尿病用药市场规模将逐年扩容。

发明内容

本发明的目的是提供一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂。

为达上述目的，本发明的一个实施例中提供了一种琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂，包括软胶囊和内容物，内容物处方为：

琥珀酸曲格列汀原料0.5～1g；

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯200g～250g；

聚甘油油酸酯30g～60g；

中链甘油三酸酯50g～100g；

2,6-二叔丁基对甲酚0.02g～0.05g。

本发明的一个优选方案中，内容物处方为：

琥珀酸曲格列汀原料0.5g；

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g～240g；

聚甘油油酸酯40g～50g；

中链甘油三酸酯60g～90g；

2,6-二叔丁基对甲酚0.03g～0.04g。

本发明的一个优选方案中，内容物处方为：

琥珀酸曲格列汀原料0.5g；

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；

聚甘油油酸酯45g；

中链甘油三酸酯75g；

2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。

本发明的一个优选方案中，内容物处方为：

琥珀酸曲格列汀原料1g；

辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯235g；

聚甘油油酸酯48g；

中链甘油三酸酯78g；

2,6-二叔丁基对甲酚0.04g。

本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：

明胶140mg～180mg；

甘油70mg～100mg；

黄氧化铁0.1mg～0.4mg；

二氧化钛1mg～3mg。

本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：

明胶160mg；

甘油80mg；

黄氧化铁0.29mg；

二氧化钛2mg。

本发明的一个优选方案中，软胶囊的处方为：

明胶150mg；

甘油90mg；

黄氧化铁0.35mg；

二氧化钛2.5mg。

本发明的另一个目的是提高一种制备琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂的工艺，包括以下步骤：

(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌均匀后降至室温，得到内容物；

(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至60℃～80℃；继续搅拌至明胶完全溶解；明胶溶解后开启真空使胶液脱气，脱气完毕后降温；

(3)制丸：使用软胶囊剂将内容物填充至软胶囊内部，定型、干燥，得到含药软胶囊。

本发明的一个优选方案中，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温至40℃后加入琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚。

本发明的一个优选方案中，含药软胶囊的囊皮水分为8％～12％。

本发明的聚甘油油酸酯购买于法国嘉法狮的产品聚甘油油酸酯。

综上所述，本发明具有以下优点：

本发明的琥珀酸曲格列汀软胶囊，可以显著提高溶出5分钟的累积溶出度，提高主药在前时间段的溶出效率；具有良好的稳定性，产品外观质量良好。其次本发明通过对组分的优化选择，降低了丙二醇对主药迁移、稳定性、溶出度和生物利用性的不良影响。

具体实施方式

实施例1

琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：

琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯220g；

聚甘油油酸酯45g；中链甘油三酸酯75g；

2,6-二叔丁基对甲酚0.035g。

软胶囊处方：

明胶160mg；甘油80mg；

黄氧化铁0.29mg；二氧化钛2mg。

制备方法：

(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；

(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；

(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。

实施例2

琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：

琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；

聚甘油油酸酯50g；中链甘油三酸酯72g；

2,6-二叔丁基对甲酚0.038g。

软胶囊处方：

明胶160mg；甘油80mg；

黄氧化铁0.25mg；二氧化钛2.2mg。

制备方法：

(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和2,6-二叔丁基对甲酚，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；

(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；

(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。

实施例3

琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：

琥珀酸曲格列汀原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯250g；

聚甘油油酸酯55g；中链甘油三酸酯85g；

软胶囊处方：

明胶161mg；甘油85mg；

黄氧化铁0.27mg；二氧化钛2mg。

制备方法：

(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；

(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；

(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。

实施例4

琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：

琥珀酸曲格列汀原料1g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯290g；

聚甘油油酸酯80g；中链甘油三酸酯90g；

丁基羟基茴香醚BHA0.035g。

软胶囊处方：

明胶160mg；甘油85mg；

黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。

制备方法：

(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和丁基羟基茴香醚BHA继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；

(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；

(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。

实施例5

琥珀酸曲格列汀软胶囊制剂内容物处方：

琥珀酸曲格列汀原料0.5g；辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯225g；

聚甘油油酸酯46g；中链甘油三酸酯75g；

焦亚硫酸钠0.036g。

软胶囊处方：

明胶160mg；甘油85mg；

黄氧化铁0.28mg；二氧化钛2mg。

制备方法：

(1)制备内容物：取处方量的辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚甘油油酸酯和中链甘油三酸酯搅拌均匀，升温到40℃后加入处方量的琥珀酸曲格列汀原料药和焦亚硫酸钠，继续搅拌1h至均匀后降至室温，得到内容物；

(2)制备软胶囊：取处方量的甘油加入水置于化胶罐中搅拌混合均匀，然后加入过80目筛的二氧化钛和黄氧化铁混合均匀，然后加入明胶并加热升温至70℃；继续搅拌1h至明胶完全溶解后停止搅拌；明胶溶解后开启真空保持真空袋-0.09Mpa使胶液脱气30min，脱气完毕后降温60℃，静置24h后备用；

(3)制丸：软胶囊机进行调试后对喷体进行加热，控制温度在35℃；调整转模压力，以刚好压出胶丸为宜，避免压力过大会损坏模具。进行装量调节，取样检测压出胶丸的夹缝质量、外观、内容物重，及时做出调整，直至符合要求为止；开启滚筒，将压制的胶丸定型；将压制的胶丸在滚筒定型后取出，置于30℃，RH50％以下的环境中干燥，并随时取样检测囊皮水分，当囊皮水分在8％～12％时，停止干燥。