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1、(10)授权公告号 CN 101641059 B (45)授权公告日 2011.10.19 CN 101641059 B *CN101641059B* (21)申请号 200780050848.3 (22)申请日 2007.02.14 A61F 2/06(2006.01) A61F 2/82(2006.01) (73)专利权人 山东瑞安泰医疗技术有限公司 地址 251100 山东省德州市齐河经济开发区 百多安工业园 (72)发明人 葛均波 王身国 贝建中 张海军 王翔飞 尚孝新 郭海宏 (74)专利代理机构 北京尚诚知识产权代理有限 公司 11322 代理人 鲁兵 CN 2315919 Y,1。
2、999.04.28, WO 2006/023150 A1,2006.03.02, CN 1355005 A,2002.06.26, US 5824048 A,1998.10.20, US 5824048 A,1998.10.20, (54) 发明名称 一种不对称药物控释涂层冠脉内支架 (57) 摘要 一种不对称药物控释涂层冠脉内支架， 包括 裸支架以及由药物和载体组成的涂层。所述涂层 涂覆在所述裸支架外壁表面。 所述涂层为多层， 涂 层中药物浓度从外层到内层依次增加。 (85)PCT申请进入国家阶段日 2009.08.03 (86)PCT申请的申请数据 PCT/CN2007/000542 20。
3、07.02.14 (87)PCT申请的公布数据 WO2008/098418 ZH 2008.08.21 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 王金晶 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 7 页 CN 101641059 B1/1 页 2 1. 一种不对称药物控释涂层冠脉内支架， 包括裸支架以及由药物和载体组成的涂层， 其特征在于， 所述涂层涂覆在所述裸支架外壁表面， 且所述涂层为多层， 涂层中药物浓度从 外层到内层依次增加 ； 所述涂层中载体为分子量为 5 20 万的丙交酯 - 乙交酯无规共聚物， 其中聚丙交酯的 含量为 25 80m。
4、ol。 2. 根据权利要求 1 所述支架， 其特征在于， 所述涂层中药物为紫杉醇、 雷帕霉素、 肝素 以及多烯紫杉醇中的一种或多种。 3. 根据权利要求 2 所述支架， 其特征在于， 所述涂层中药物为多烯紫杉醇与紫杉醇、 雷 帕霉素、 和肝素中一种或多种的组合。 4. 根据任一前述权利要求所述支架， 其特征在于， 所述涂层中， 内层中药物浓度为 1 50， 外层中药物浓度为 0 50。 5. 根据权利要求 4 所述支架， 其特征在于， 所述支架本体材质为不锈钢、 镍 - 钛合金或 表面涂钛的金属支架。 6. 根据权利要求 2 或 3 所述支架， 其特征在于， 所述不同涂层中的药物可以相同或不 。
5、同。 7. 一种 1 至 6 任一权利要求所述不对称药物控释涂层冠脉内支架的加工方法， 其特征 在于， 是在所述裸支架外壁表面涂覆多层含有药物和载体的涂层。 8. 根据权利要求 7 所述方法， 其特征在于， 具体步骤为将药物载体在溶剂中溶解均匀， 分成多份后分别加入药物， 搅拌溶解后过滤， 再将不同药物溶液分层涂覆在所述支架外壁 表面， 在空气中挥发溶剂， 而后于真空下室温脱溶剂 48 小时， 再经环氧乙烷灭菌。 9. 根据权利要求 8 所述方法， 其特征在于， 所述溶剂为四氢呋喃、 丙酮、 二氯甲烷或三 氯甲烷。 权 利 要 求 书 CN 101641059 B1/7 页 3 一种不对称药物。
6、控释涂层冠脉内支架 技术领域 ： 0001 本发明涉及医疗器械领域， 具体涉及冠心病介入治疗中所用到的一种具有不对称 药物涂层以及可控释药物涂层的支架。 背景技术 ： 0002 冠心病是威胁人类健康的主要疾病， 2005 年全球数超过 240 万人接受心脏介入治 疗。 中国是全球冠心病的高发区， 每年冠心病人超过百万例， 但由于经济和技术的原因中国 接受介入治疗的病人约 10 万例。药物涂层支架将长期再狭窄率由 20 50降低到 5 10， 成为近代医学革命性的治疗进展， 药物涂层支架的使用率超过介入治疗的80。 如中 国专利 ZL 02100011.5 公开了一种防血管再狭窄的冠脉内支架药物。
7、涂层， 将药物紫杉醇加 入脂肪族聚内酯及其共聚物组成的药物载体溶液后用喷涂法或浸渍法涂覆加工在冠脉支 架表面。这种带有药物涂层的支架为防止血管再狭窄提供了一种简便可行的解决方案。但 是2006年9月26日于西班牙巴塞罗那举行的世界心脏病学会(WCC)和欧洲心脏病学会 (ESC) 会议上却报道了药物涂层支架的晚期梗塞发生率是略高于裸支架， 这统计结果使药 物涂层支架又遇到了新的挑战。 因此， 为满足临床解决早期再狭窄和晚期梗塞的更高要求， 必须进一步考虑 ： 1、 药物的释放剂量和时间需根据临床的需要而调节控制 ； 2、 在药物释放 完毕后作为药物载体的支架涂层能尽快消失 ； 3、 采用高药效的。
8、药物， 以利于减少药物的用 量和涂层的厚度 ； 4、 支架的药物涂层应不影响血管内皮的修复， 以防止血栓的形成。 发明内容 ： 0003 本发明的目的在于提供一种可满足临床更高要求的不对称药物控释涂层冠脉内 支架以及其加工方法。 0004 本发明提供的不对称药物控释涂层冠脉内支架， 包括裸支架以及由药物和载体组 成的涂层， 所述涂层涂覆在所述裸支架外壁表面， 且所述涂层为多层， 涂层中药物浓度从外 层到内层依次增加。 0005 所述支架中， 所述涂层中载体为分子量为 5 20 万的 ( 丙交酯 - 乙交酯 ) 无规共 聚物， 其中聚丙交酯的含量为 25 80mol。 0006 所述支架中， 所。
9、述涂层中药物为紫杉醇、 雷帕霉素、 肝素以及多烯紫杉醇中的一种 或多种。 0007 所述支架中， 所述涂层中药物为多烯紫杉醇或多烯紫杉醇与紫杉醇、 雷帕霉素、 和 肝素中一种或多种的组合。 0008 所述支架中， 所述涂层内层中药物浓度为 1 50， 外层中药物浓度为 0 50。 0009 所述支架中， 所述涂层中从外层到内层活性药物浓度逐渐加大。 0010 所述支架中， 所述支架本体材质为不锈钢、 镍 - 钛合金或表面涂钛的金属支架。 0011 所述支架中， 所述不同涂层中的药物可以相同或不同。 0012 本发明还提供一种不对称药物控释涂层冠脉内支架的加工方法， 是在所述裸支架 说 明 书 。
10、CN 101641059 B2/7 页 4 外壁表面涂覆多层含有药物和载体的涂层。 0013 所述方法具体步骤为 ： 将药物载体在溶剂中溶解均匀， 分成多份后分别加入药物， 搅拌溶解后过滤， 再将不同药物溶液分层涂覆在所述支架外壁表面， 在空气中挥发溶剂， 而 后于真空下室温脱溶剂 48 小时， 再经环氧乙烷灭菌。 0014 所述方法中， 所述溶剂为四氢呋喃、 丙酮、 二氯甲烷或三氯甲烷。采用以上设计方 案， 本发明支架不对称药物涂层结构， 有利于内皮细胞的生长和血管内皮的修复 ； 药物载体 在药物释放过程中不断地被降解和吸收、 在药物释放完后迅速消失， 可避免支架涂层中晚 期对血管所引起的的。
11、刺激 ； 采用高药效的药物， 可减少药物的用量和涂层的厚度， 以减少初 期对血管的刺激 ； 采用双层或多层、 且不同释药速率涂层的药物涂层技术， 以调节控制药物 的释放剂量和时间。 具体实施方式 ： 0015 综合而言， 本发明所提供的不对称药物控释涂层冠脉内支架包含裸支架、 药物和 药物载体三部分， 药物和药物载体组配在一起形成用于涂覆于裸支架的涂层。为满足临床 实践中提出的更高要求， 本发明就药物涂层所使用的药物成分和药物含量、 浓度， 载体组分 和含量， 以及涂层的涂布方式进行了深入研究。本发明中， 就药物涂层而言， 其中 ： 0016 药物成分 ： 0017 已报道可用于支架涂层的药物。
12、有紫杉醇 ( 如专利 CN02100011.5)、 雷帕霉素、 肝素 等， 这些药物本身均可以抑制血管的再狭窄 ； 但是， 现有这些药物与涂层中载体材料结合涂 布于支架后， 药物的用量以及释放时间和速率还不能完全满足临床需要。 因此， 本发明在使 用这些已知药物时需要进一步研究其使用方式， 包括载体材料的选择以及药物涂层的涂布 形式， 以满足更高临床需要 ； 0018 另一方面， 本发明还采用新的支架涂层药物多烯紫杉醇， 它是半合成的紫杉醇衍 生物， 能加快微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用、 导致形成稳定的非功能 性的微管束， 从而破坏有丝分裂和细胞增殖。多烯紫杉醇用于支架涂层中，。
13、 具有用量小、 疗 效明显的特点。由此， 采用多烯紫杉醇时既可以降低用药量， 也可以减少载体的用量， 使副 作用大大降低。在支架药物涂层中使用多烯紫杉醇药物的浓度可在 0.01 1g/mm2范围 内。 0019 还有， 本发明还结合涂层的涂布方式研究了多西紫杉醇与其他已知药物的合用， 也取得了良好的试验效果。 0020 药物载体 ： 0021 1、 作为载体的材料应是在药物释放完后可较快消失的高分子材料 ； 2、 载体材料应 生物相容性好、 对血管的刺激作用小 ； 3、 载体材料应该对药物的释放时间和释放速率具有 控制作用 ； 4、 药物载体的降解产物应对人体无毒副作用。 0022 本发明支架。
14、涂层的药物载体选择生物降解性脂肪族聚内酯。 由于聚丙交酯(PLA)、 聚乙交酯 (PGA)、 聚己内酯 (PCL) 都是已被批准可用于体内的生物降解高分子材料， 它们无 毒、 具有良好的生物相容性和理化性能 ； 可以进行共聚， 通过调节共聚物的组分、 组成、 分子 量和分子量分布等调节共聚物的降解速度、 理化性能， 从而控制药物的释放速率。 0023 根据临床研究， 支架植入后 7 小时 1 周和 2、 3 个月 6 个月是发生血管早期再 说 明 书 CN 101641059 B3/7 页 5 狭窄的高发期， 因此使支架涂层中的药物在接近该期间时释放为好， 药物的释放与载体材 料的组成直接相关。
15、。 本发明根据不同脂肪族聚内酯的理化性能和降解速率对药物释放的影 响， 选择使用分子量为 5 20 万的 ( 乙交酯一丙交酯 ) 无规共聚物 (PLGA) 为载体材料， 其 中丙交酯的含量为 25 80mol。 0024 涂层的涂布方式 ： 0025 本发明是将药物和药物载体材料配置成药物涂层溶液， 然后以喷涂法或涂覆法加 工到支架的外壁表面。 0026 本发明中， 采用的为不对称涂层方式， 其特点是与血管壁接触的支架外壁具有涂 层、 而与血液接触的支架内壁没有涂层， 从而可以达到减少药物对内皮细胞抑制、 有利于血 管内皮再生的目的。 0027 本发明涂层设计的又一重要特点是， 采用双层或多层。
16、涂覆的方式， 通过改变各涂 层的药物浓度、 药物种类， 并结合载体材料的种类和性能， 达到对药物释放时间和释放速率 控制的目的。 0028 具体是 ： 多层涂覆的最外层涂层中药物浓度较低或不含药物， 以延迟和减少药物 的释放 ； 而内层涂层中药物浓度较高， 使外层涂层中药物已基本释放、 载体材料已降解后， 内层涂层中的药物可大量释放。 通过对不同涂层中药物浓度、 涂层厚度， 以及载体材料种类 和性能的调控， 达到本发明涂层中药物可控释、 药物活性可调节， 以满足防止血管再狭窄的 临床要求。 0029 具体涂覆操作中， 本发明对每一涂层均采用一次涂覆高活性药物薄层的技术， 这 样可满足减少涂层载。
17、体对血管的刺激、 尽可能减少载体使用量， 达到防止早期血管再狭窄 的目的。 0030 以下将以具体实施例进一步详细说明本发明的技术内容。 0031 实施例 1 ： 0032 2.10g( 乙交酯 - 丙交酯共聚物 ) 无规共聚物 (PLGA， 分子量 10 万， 丙交酯 / 乙交 酯70/30(mol)溶于0.5L丙酮后， 取其中三分之二溶液加入0.46g多烯紫杉醇， 另三分 之一溶液中加入 0.12g 多烯紫杉醇后， 分别搅拌、 溶解均匀和过滤后， 形成一号溶液和二号 溶液 ； 0033 将一号溶液喷涂一次到 316L(3.020mm) 不锈钢支架外壁表面， 在空气中挥发溶 剂 ； 而后再将。
18、二号溶液喷涂在支架外壁表面， 在空气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温 脱溶剂 48 小时， 形成本例带涂层的支架。 0034 该例支架， 使用 180g 载体材料， 外层涂层中多烯紫杉醇含量为 10g ； 内层涂层 中多烯紫杉醇含量为 40g。 0035 实施例 2 ： 0036 与实施例 1 相同的方法制备带药物涂层的支架， 其中， 使用了 137g 载体材料 (PLGA， 分子量 12 万， 丙交酯 / 乙交酯 60/40(mol/mol)， 外层涂层中多烯紫杉醇含量为 8g ； 内层涂层中多烯紫杉醇含量为 30g。 0037 实施例 3 ： 0038 与实施例 1 相同的方法制备带药物涂。
19、层的支架， 其中， 使用了 193g 载体材料 (PLGA， 分子量5万， 丙交酯/乙交酯80/20mol)， 外层涂层中多烯紫杉醇含量为15g ； 说 明 书 CN 101641059 B4/7 页 6 内层涂层中多烯紫杉醇含量为 45g。 0039 实施例 4 ： 0040 与实施例 1 相同的方法制备带药物涂层的支架， 其中， 使用了 234g 载体材料 (PLGA， 分子量20万， 聚丙交酯/聚乙交酯50/50(mol/mol)， 外层涂层中使用紫杉醇药物， 含量为 25g ； 内层涂层中多烯紫杉醇含量为 40g。 0041 实施例 5 ： 0042 与实施例 1 相同的方法制备带药物。
20、涂层的支架， 其中， 使用了 283g 载体材料 (PLGA， 分子量 8 万， 丙交酯 / 乙交酯 75/25(mol )， 涂层分为三层， 外层涂层中使用多烯 紫杉醇， 含量为 15g ； 中间层涂层中使用药物为雷帕霉素， 含量为 50g ； 内层涂层中多烯 紫杉醇含量为 20g。 0043 实施例 6 ： 0044 与实施例 1 相同的方法制备带药物涂层的支架， 其中， 使用了 212g 载体材料 (PLGA， 分子量20万， 丙交酯/乙交酯25/75mol， 涂层分为两层， 外层涂层中使用紫杉醇 药物， 含量为 25g ； 内层涂层中紫杉醇含量为 85g。 0045 实施例 7 ： 0。
21、046 与实施例 1 相同的方法制备带药物涂层的支架， 但外层涂层为不含药的 PLGA( 丙 交酯 / 乙交酯 50/50mol， 分子量 15 万 ) ； 中间层为含多烯紫杉醇 55g 的 PLGA( 丙交 酯 / 乙交酯 70/30mol， 分子量 10 万 ) ； 内层为含紫杉醇 25g 的 PLGA( 丙交酯 / 乙交 酯 80/20mol， 分子量 20 万 )。 0047 实施例 8 ： 0048 2.10g( 乙交酯 - 丙交酯共聚物 ) 无规共聚物 (PLGA， 分子量 10 万， 丙交酯 / 乙交 酯70/30(mol)溶于0.5L丙酮后， 取其中三分之二溶液加入0.46g紫。
22、杉醇， 另三分之一 溶液中加入 0.12g 紫杉醇后， 分别搅拌、 溶解均匀和过滤后， 形成一号溶液和二号溶液 ； 0049 将一号溶液喷涂一次到 316L(3.020mm) 不锈钢支架外壁表面， 在空气中挥发溶 剂 ； 而后再将二号溶液喷涂在支架外壁表面， 在空气中挥发溶剂后再在真空条件下于室温 脱溶剂 48 小时， 形成本例带涂层的支架。 0050 使用了 393g 载体材料 (PLGA， 分子量 10 万， 丙交酯 / 乙交酯 70/30(mol )， 外层涂层中使用紫杉醇量为 31g ； 内层涂层中紫杉醇含量为 70g。 0051 效果验证 ： 0052 1、 支架植入 ： 实验动物为。
23、小型猪， 雄性， 体重 20 30kg。操作方法与人体手术过 程完全一致。全身麻醉后行股动脉切开术， 股动脉内插入 7Fr 导管鞘， 沿股动脉送入导引 管到左回旋支开口处， 送入导丝进入左回旋支， 将本发明中各实施例制备的支架以及对照 支架经环氧乙烷灭菌消毒后装载到球囊导管上， 沿导丝送入左回旋支中段。对照支架为专 利 ZL 02100011.5 中实施例一制备的支架 ( 载体材料 PLGA， 丙交酯 / 乙交酯 50/50(mol/ mol)2500g， 紫杉醇含量 50g)。 0053 2、 最小腔径 0054 在支架植入后 4 周、 8 周和 12 周三个时间点分别对各组试验猪植入支架部。
24、位实施 造影。 具体操作 ： 局部消毒， 切开暴露股动脉， 插入动脉鞘及冠脉诊断导管， 经主动脉至冠状 动脉口， 在 DSA 机下行冠状动脉造影并测定最狭窄处的血管腔径记录为最小腔径。 说 明 书 CN 101641059 B5/7 页 7 0055 3、 药物释放率 0056 检测取样 ： 将支架放入5ml pH7.2的缓冲液中后， 于37下进行药物释放试验。 在 1 周、 2 周、 4 周和 12 周每个时间点取出支架， 用蒸馏水冲洗后放入含 40甲醇 10 毫升比色 管中， 震荡 (120 次 / 分钟 ) 浸提 5 分钟。用高效液相色谱测定溶液中药物含量， 作为剩余 药量。按如下公式计。
25、算 ： 0057 药物释放率 ( 涂层药量 - 剩余药量 )/ 涂层药量 0058 4、 聚合物降解失重率 0059 将干燥后称量为 M0的裸支架涂上不含药的聚合物溶液， 待溶剂挥发且恒重后称量 为 M1， 将支架放入 5ml pH7.2 的缓冲液中后， 于 37下进行降解试验。在 4 周、 8 周和 12 周 三个时间点， 取出支架， 用蒸馏水冲洗并干燥到恒重后， 再称量为 M2。 0060 聚合物失重率 ( ) (M1-M2)/(M1-M0)100 0061 5. 血管平均内膜增生面积 0062 在支架植入后4周、 8周和12周三个时间点造影后处死动物， 取支架部分的冠状动 脉血管， 福尔。
26、马林固定后做硬组织包埋病理切片， 普通光镜下进行计算机图像分析， 计算血 管平均内膜增生面积。 0063 验证结果参见表 1 ： 0064 说 明 书 CN 101641059 B6/7 页 8 0065 从以上验证实验结果可以看到 ： 0066 和对照支架相比， 本发明实施例提供的支架的药物释放， 在第12周为第一次释 放高峰， 在第 2 4 周形成第二次释放高峰， 第 4 周之后药物将平稳释放 ； 以此可以看到通 过本发明的设计， 可以有效调控支架药物的释放周期， 与临床需要相吻合。 0067 对例1和例8的数据比较， 还可以看到， 使用多烯紫杉醇可以减少支架的药物用量 说 明 书 CN 。
27、101641059 B7/7 页 9 及载体用量， 较使用紫杉醇药物， 最小腔径变大而平均内膜增生面积降低， 说明多烯紫杉醇 药物涂层支架对血管刺激性小， 是比紫杉醇更为有效的支架药物。 0068 还可以了解到， 本发明通过涂层的层数以及每层的药物种类和用量不同可以调节 药物的释放量， 以符合临床要求。如例 7 的支架， 其涂覆三层涂层， 在外层药物浓度为零的 情况下， 可以有效控制药物初期的释放， 中间层加入高浓度有效的药物多烯紫杉醇， 使其药 物释放在第 2 周达到高峰， 内层的紫杉醇药物则在第 4 周时高峰释放， 而后平稳释放。 0069 综合而言， 本发明的支架植入后药物能够可控释放，。
28、 载体可以很好地降解吸收， 最 小腔径以及血管平均内膜增生面积数据也显示本发明支架能够较好防止再狭窄和晚期血 栓形成， 安全有效可以满足临床要求。本发明带药物涂层的支架具有如下突出的优点 ： 0070 1、 采用不对称涂层， 使血管内皮容易再生修复 ； 0071 2、 采用多层涂覆， 且各层药物浓度不同， 使药物释放可控， 以满足临床要求。 0072 3、 一次完成涂层的涂覆， 且涂层薄， 可减少载体的使用量， 并减轻载体材料对血管 组织的刺激性 ； 0073 4、 采用疗效高的多烯紫杉醇， 可降低药物用量、 减小涂层厚度， 以降低副作用 ； 0074 5、 药物载体为生物可降解材料， 可通过。
29、调节载体共聚物的组成比和分子量， 调整 载体材料的降解周期和药物释放速率， 从而控制涂层中药物释放的释放。 0075 工业应用性 ： 0076 本发明带药物涂层的支架， 是在已有涂层技术上的进一步发展 ： 0077 1、 使用了高效的药物， 特别是使用多烯紫杉醇， 使涂层最薄， 减轻对血管的刺激 ； 0078 2、 所使用的载体材料为已批准可用于体内的生物降解材料， 可在药物释放后迅速 从体内完全消失 ； 0079 3、 通过改变涂层的涂覆方式， 调控药物的释放， 满足临床对药物控释的要求 ； 0080 4、 采用不对称涂层技术， 有利于血管内皮的再生修复 ； 0081 5、 能够有效防止血管的再狭窄， 减少晚期血栓发生的可能 ； 0082 6、 是设计较为合理的冠脉药物涂层支架。 说 明 书 。