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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510917056.8 (22)申请日 2015.12.14 A61K 9/46(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 31/225(2006.01) A61K 31/29(2006.01) A61P 1/00(2006.01) A61P 1/04(2006.01) (71)申请人 于学敏 地址 037008 山西省大同市振兴街甲 1 号大 同市药物研究所 (72)发明人 于学敏 韩琴 韩柳 杨鑫伟 郝树琴 (54) 发明名称 一种新的药物制剂胶体酒石酸铋片 (57) 摘要 本发明涉及一种新的胶体酒石酸铋。
2、药物制剂 胶体酒石酸铋片。所述胶体酒石酸铋片以胶体酒 石酸铋为原料药与崩解剂、 粘合剂、 泡腾剂、 填充 剂、 润滑剂、 肠溶膜剂等药用辅料经湿法制粒或干 法压制成的片制 ( 含普通片、 泡腾片、 肠溶片、 缓 释片 )。主要用于治疗下消化道 ( 十二指肠至直 肠 ) 急慢性炎症， 适应症为慢性结肠炎、 肠易激综 合症、 慢性非特易性溃疡性结肠炎， 非细菌性腹 泻 ； 亦对幽门螺旋杆菌 (Hp) 相关性消化性溃疡及 慢性萎缩性胃炎有较好的疗效， 与吡啶酮酸类抗 菌药物联用， 对特异性肠道疾病有更好的治疗作 用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请。
3、 权利要求书1页 说明书4页 CN 106860418 A 2017.06.20 CN 106860418 A 1.一种新的药物制剂-胶体酒石酸铋片， 其特征在于胶体酒石酸铋原料药中加入粘合 剂、 泡腾剂、 抗粘剂、 润滑剂等制成普通片剂及泡腾片或肠溶衣片。 2.权利要求1所述的新的药物制剂-胶体酒石酸铋片， 所述的原料药含量为30-34(以 铋计)， 在水中形成稳定的胶体分散系， 沉降体积比98， 静置不产生沉淀， pH3.5-5.5， 为 白色无嗅略带清凉酸味粉末， 主要辅料均为药用辅料， 质量符合中国药典及食用质量标准。 3.权利要求1所述一种新的药物制剂-胶体酒石酸铋片， 所述药用辅料。
4、包括淀粉、 糊精、 泊洛沙姆、 预胶化淀粉、 水溶性甲壳素、 海澡酸钠、 酒石酸、 柠檬酸、 碳酸氢钠、 微晶纤维素、 果胶、 糖粉、 磷脂、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮等。 4.权利要求1所述一种新的药物制剂-胶体酒石酸铋片， 普通片在15分钟内崩解， 泡腾 片在5分钟内崩解， 肠溶片在30分钟内崩解； 用于治疗胃及十二指肠溃疡及慢性胃炎； 特别 是治疗临床上难医、 病程长、 易复发、 且有癌变倾向的慢性结肠疾病的安全有效药物； 肠溶 衣片为治疗慢性结肠炎、 肠易激综合症、 慢性溃疡性结肠炎， 非细菌性腹泻的专用制剂； 与 吡啶酮酸类抗菌药物联用， 对特异性肠道疾病有更好的治疗作用。 。
5、权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106860418 A 2 一种新的药物制剂胶体酒石酸铋片 技术领域 0001 本发明涉及一种以胶体酒石酸铋为原料与多种药用辅料制成的片剂， 包括普通 片、 泡腾片、 缓释片及肠溶衣片。 属医药领域。 背景技术 0002 慢性结肠疾病在消化科患者中占比较高， 且有逐年增加的趋势， 该疾病病程长， 呈 慢性发展趋势。 该类疾病主要包括慢性结肠炎、 小肠炎、 直肠炎、 肠易聚激综合症、 慢性非特 异性溃疡性结肠炎等。 主要症状为腹泻、 或腹泻与便秘交替进行、 里急后重、 粘液便、 血便、 大便形状改变、 次数增多等症状。 病理检查有糜烂、 出血、 杯状细胞。
6、为其主要特征。 目前治疗 该类疾病的药物很少， 主要为柳氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水杨酸(5-ASP)及其衍生物(芭 柳氮钠等)， 但均因其毒副作用大， 有发热、 皮疹、 恶心、 呕吐、 粒细胞减少、 再生障障性贫血、 精虫减少等十多种毒副作用， 且发生率高达44， 患者依从性很差， 在临床上不能得到广泛 推广应用。 慢性结肠疾病发生机理目前还不明确， 有精神因素学说， 有相关物质长期刺激学 说， 免疫学说， 内毒素学说， 对抗二胺氧化酶(DAO)等学说。 胶体酒石酸铋不仅在酸性胃液中 能形成稳定的胶体溶液， 对胃粘膜具有保护作用和杀灭幽门螺旋杆菌(Hp)的作用， 也能在 中性或弱碱性肠。
7、粘膜中形成保护膜， 对抗和保护二胺氢化酶(DAO)造成的肠粘膜损伤， 促进 炎症及溃疡自身修复， 也可杀灭肠道中的幽门螺旋杆菌(Hp)， 使结肠炎症消失或溃疡愈合。 该药无毒副作用， 长期复用不引起中毒。 本发明的新的药物制剂是一个治疗难医、 易复发， 且有癌变倾向的慢性结肠疾病的安全、 有效的新的药物制剂或药物组合物。 酒石酸铋原料药已于1996年11月23日由国家专利局授于发明专利权， (专利号： ZL92114664.7， 证书号35487， 专利发明人于学敏， 专利权人于学敏)。 一种胶体酒石酸铋药 物及其制备方法和用途于2011年8月3日由国家知识产权局授于发明专利权(专利号 ZL2。
8、00810004304.X， 证书号： 第833578， 发明人： 于学敏， 专利权人于学敏)。 原料药及胶囊剂 由卫生部及食药监局批准生产上市， 在临床上得到广泛的推广应用， 为进一步提高制剂的 临床疗效， 适应不同患者的用药习惯， 扩大该类产品的复盖面和治疗范围， 进行了片剂的研 制。 由于胶体酒石酸铋具有很高的粘度， 常规方法不易压制成符合药典质量标准的片剂.本 发明经对多种处方筛选和方法学研究， 形成了技术成熟、 工艺先进、 质量稳定、 适合大规模 片剂生产的处方及工艺规程和操作规则。 发明内容 0004 本发明目的在于提供一种高效、 低毒、 价廉、 易服， 治疗临床上难医、 易复发、。
9、 且有 癌变倾向的慢性结肠疾病， 适应更广泛人群用药习惯的新的安全有效药物。 0005 一种新的药物制剂-胶体酒石酸铋片(包括普通片、 泡腾片、 缓释片和肠溶衣片)， 其特征在于每片标示量(以Bi计)为55mg， 含量为标示量的95-105； 泡腾片崩解时间5 分， 肠溶衣片30分， 普通片15分； 外观白色、 完整光滑、 色泽均匀、 有适宜的硬度， 片剂减 失重量1， 无断裂， 无龟裂及碎片粉末； pH3.5-5.5， 硝酸盐0.1， 硫酸盐0.04， Pb 说 明 书 1/4 页 3 CN 106860418 A 3 0.002， 鉮盐0.0002。 鉴别项目： (1)取本品约75mg粉碎。
10、， 加水10mL， 用稀硫酸酸化， 加10硫脲溶液生成深黄色。 (2)取本品约75mg粉碎， 加稀硫酸3mL酸化， 滴加碘化钾试液， 即生成暗棕色沉淀， 再加过量的碘化钾试液， 沉淀即溶解成黄色溶液。 (3)取本品约0.2g粉 碎， 加水2mL， 加碘化钾试液调至中性， 加氨制硝酸银试液数滴， 在水浴中加热， 试管壁上出 现银镜。 0006 一种胶体酒石酸铋新的药物制剂-胶体酒石酸铋片的原料药的化学结构为 外观为白色粉末， 在水中形成稳定的胶体溶液， 沉降溶积比98， pH3.5-5.5， 硝酸盐 0.1， 硫酸盐0.04， 铅盐0.002， 砷盐0.0002， 含量(以Bi计)30-34。 。
11、0007 一种胶体酒石酸铋新的药物制剂-胶体酒石酸铋片的辅料主要为： 酒石酸、 柠檬 酸、 富马酸、 碳酸氢钠、 亚硫酸氢钠、 糊精、 淀粉、 微晶纤维素、 醋酸纤维素酞酸酯、 聚乙烯醇 酞酸酯、 甲基丙烯酸共聚物、 酯酸纤维素、 茚三酸酯羟丙基纤维素、 果胶、 交联SCMC、 交联PVP 等崩解剂、 泡腾剂、 粘合剂、 抗黏剂、 包肠溶衣剂、 包衣剂。 0008 本发明一种胶体酒石酸铋新的药物制剂-胶体酒石酸铋片， 能消除慢性结肠炎、 肠 易激综合症、 慢性非特异溃疡性结肠疾病具有的粘液便、 稀便、 血便及抗生素治疗无效的病 症。 0009 与肠道抗菌药联用能治疗细菌性肠炎疾病， 较单用抗菌。
12、药疗效显著提高。 0010 药理试验， 一种胶体酒石酸铋新的药物制剂-胶体酒石酸铋片的药理作用见表1- 表3 表1胶体酒石酸铋片对兔实验性溃疡性结肠炎的治疗作用 胶体酒酸铋片与空白对照比较P0.01， 具有统计学意义， 且前者明显好于后者。 胶体 酒酸铋片与阳性对照药胶体酒石酸铋胶囊比较疗效好于后者， 但P0.05， 无统计学意义。 表2胶体酒石酸铋片对兔实验性慢性胃炎的治疗作用 说 明 书 2/4 页 4 CN 106860418 A 4 胶体酒石酸铋片与空白对照组比较， P0.01， 具有统计学意义， 且前者明显好于后者。 与阳性对照组胶体酒石酸铋胶囊比较好于对照组， P0.05， 无统计。
13、学意义。 表3胶体酒石酸铋片对大鼠慢性胃溃疡的作用 胶体酒石酸片与空白对照组比较P0.05， 具有统计学意义； 与阳性对照药比较P 0.05， 无统计学意义。 0011 本发明一种新的药物制剂-胶体酒石酸铋片临床试验结果见表4-表7 表4胶体酒石酸片治疗慢性结肠炎4周疗效 胶体酒石铋片与胶体酒石酸铋胶囊比较经X2验证有统计学意义， 前者好于后者。 表5胶体酒石酸片治疗溃疡性结肠炎临床疗效 胶体酒石酸铋片与SASP比较， 经X2验证差别有显著性， 前者明显好后者。 与胶体酒石酸 铋胶囊比较显效率明显好于后者， 无统计学意义。 表6胶体酒石酸片治疗肠易综合症疗效 说 明 书 3/4 页 5 CN 。
14、106860418 A 5 胶体酒石酸铋片与苯乙吡啶比较， 经X2验证差别有显著性， 前者明显好于后者。 与胶体 酒石酸铋胶囊比较在显效率及无效率方面， 差别有显著性， 片剂好于胶囊剂。 表7胶体酒石酸铋片对消化性溃疡的疗效 胶体酒石酸铋片与雷尼替丁比较， 经X2验证差别有显著性， 前者明显好于后者。 与胶体 酒石酸铋胶囊比较， 片剂稍好于胶囊剂， 但差别无统计学意义。 在Hp转阴方面： 酒石酸铋片 略好于胶囊剂， 明显好于雷尼替丁。 具体实施方式 以下实施例仅用于说明具体实施方法， 对权利要求无限制性， 实施例之外的处方与制 造方法均在权利要求范围内。 实施例1 (10万片)分别称取27.4。
15、2kg胶体酒石酸铋， 4.11kg白陶土， 16.45kg淀粉， 0.55kg交联羧 甲基纤维素钠， 4.11kg微晶纤维素， 分别粉碎过100目筛， 三维混合机充分混合， 取样测定混 合后含量均匀度， 加入2预胶化淀粉糊适量， 制成软材， 制粒、 烘干， 外加0.55kg硬脂酸镁、 混合均匀， 5牛压力下压片。 崩解时间为11.8分， 外观白色无花斑， 脆碎度检查无断裂及龟 裂， 减失重量1.0。 标示量为55mg/片， 含量为标示量的95-105。 实施例2 (10万片)称取胶体酒石酸铋27.42kg， 低甲氧基果胶4.11kg， 淀粉16.45Kg， 交联羧甲基 纤维素钠0.55kg， 。
16、微晶纤维素4.11kg， ， 分别粉碎后， 混合均匀， 加2预胶化淀粉糊制成软 材， 制粒， 烘干， 外加0.55Kg硬脂酸镁， 混合均匀， 压片。 崩解时限为12.5分， 外观色泽均匀， 无明显的花斑， 脆碎度检查无断裂及龟裂， 减失重量1.0， 产品质量符合药典规定的片 剂质量标准。 实施例3(胶体酒石酸铋胶囊对比例)： 取27.4kg胶体酒石酸铋原料药， 低酯果胶6.85kg、 淀粉6.88kg、 粉碎， 过筛， 加水-醇混 合液适量， 制成软材， 制粒， 粉碎， 装囊。 或将淀粉制粒粉碎， 过筛与主药及果胶混合后装囊。 崩解时限29min， 在有效期内(24个月)， 胶囊变脆， 有漏粉现象， 也有崩解时间超出30min的 现象。 说 明 书 4/4 页 6 CN 106860418 A 6 。