依折麦布和辛伐他汀的制剂.pdf

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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610006552.2 (22)申请日 2016.01.04 A61K 31/397(2006.01) A61K 31/366(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 47/10(2006.01) (71)申请人 重庆华邦制药有限公司 地址 401121 重庆市渝北区人和星光大道 69 号 (72)发明人 李倩 黄龙梅 刘春芝 (74)专利代理机构 北京元本知识产权代理事务 所 11308 代理人 黎昌莉 (54) 发明名称 依。

2、折麦布和辛伐他汀的制剂 (57) 摘要 本发明属于药物制剂领域， 特别涉及含有依 折麦布和辛伐他汀药效成分的药物制剂。依折麦 布和辛伐他汀的制剂由有效剂量的依折麦布和辛 伐他汀、 复合型抗氧化剂及药学上可接受的辅料 组成 ； 所述复合型抗氧化剂由叔丁基 -4- 羟基茴 香醚、 没食子酸丙酯及 DL- 酒石酸组成。本发明 的制剂， 活性成分为依折麦布和辛伐他汀， 两者在 防治高血脂症及动脉粥样硬化时能够起到协同作 用， 通过添加复合型抗氧化剂， 有效大幅度增强了 抗氧化效果， 最终制得稳定性良好的产品制剂。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利。

3、要求书1页 说明书12页 CN 106937952 A 2017.07.11 CN 106937952 A 1.一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述制剂由有效剂量的依折麦布和 辛伐他汀、 复合型抗氧化剂及药学上可接受的辅料组成； 所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4- 羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。 2.根据权利要求1所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述复合型抗 氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-1000:1-1000:1- 1000。 3.根据权利要求1所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述。

4、复合型抗 氧化剂的用量为依折麦布、 辛伐他汀和辅料总和的0.003-3。 4.一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述制剂由以下重量百分比的原料 组成： 所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。 5.根据权利要求4所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述填充剂为 乳糖、 淀粉和微晶纤维素中的一种或几种。 6.根据权利要求4所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述崩解剂为 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种。 7.根据权利要求4所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述粘结剂为 。

5、聚维酮、 羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或几种。 8.根据权利要求4所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 其特征在于， 所述润滑剂为 硬脂酸镁、 滑石粉和二氧化硅中的一种或几种。 9.一种复合型抗氧化剂， 其特征在于， 所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。 10.权利要求9所述的复合型抗氧化剂在制备含有依折麦布和辛伐他汀的制剂中的应 用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106937952 A 2 依折麦布和辛伐他汀的制剂 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 特别涉及含有依折麦布和辛伐他汀药效成分的药物制 剂。 背景技术 0002。

6、 高血脂是指血脂水平过高， 其是导致冠心病和中风的主要原因之一， 可直接引起 一些严重危害人体健康的疾病， 如动脉粥样硬化、 冠心病、 胰腺炎等。 随着生活水平及我国 人口老龄化的提高， 患有高血脂人人群越来越多。 0003 关于高脂血症的诊断标准， 目前国际和国内尚无统一的方法。 既往认为血浆总胆 固醇浓度5.17mmol/L(200mg/dl)可定为高胆固醇血症， 血浆三酰甘油浓度2.3mmol/L (200mg/dl)为高三酰甘油血症。 0004 血浆胆固醇主要来源于肠道吸收或是内源性合成。 依折麦布和辛伐他汀这两种降 脂组合物形成的是一种互补机制， 能够减少富集的总胆固醇、 LDL、 。

7、ApoB、 TG和非HDL水平， 并 通过双重抑制胆固醇的吸收合成增加HDL的水平。 0005 依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。 目前已表明依折 麦布的分子靶点为甾醇载体Niemann-Pick C1-like 1(NPC1L1)， 这种载体与胆固醇和植物 甾醇的肠内吸收有关。 在一个对18名高胆固醇血症患者进行为期2周的临床研究中， 与安慰 剂比较， 可抑制小肠对胆固醇的吸收达54。 依折麦布对脂溶性维生素A， D， E的血浆浓度没 有具有临床意义的影响， 不减少肾上腺皮质类固醇激素的产生。 依折麦布附着在小肠绒毛 上皮的刷状缘， 抑 制胆固醇的吸收， 从而减少小肠中。

8、胆固醇向肝脏转运， 这使得肝脏胆固 醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除， 这种独特的作用机制恰可与HMG-CoA还原酶抑 制剂的作用互补。 0006 辛伐他汀通过抑制HMG-CoA转化为甲羟戊酸(一种胆固醇生物合成途径的早期步 骤)来减少胆固醇含量。 此外， 辛伐他汀能降低极低密度脂蛋白(VLDL)， 甘油三酯(TG)水平， 并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。 0007 依折麦布原料药在酸性、 碱性及氧化条件下不稳定， 在光照、 高温、 高湿的条件下 均较稳定。 辛伐他汀原料药在酸性、 碱性环境中均不稳定； 在光照、 高湿条件下较稳定。 辛伐 他汀高温氧化降解过程复杂， 除产生主要降解。

9、杂质外， 还有很多其他氧化降解杂质， 因此， 导致依折麦布和辛伐他汀制剂的活性成分不稳定。 发明内容 0008 本申请的发明人在实践过程中发现氧化反应是活性成分分解失效、 有关物质增加 的主要因素。 延缓活性成分氧化分解的方法有除去氧气、 加入抗氧化剂和调节pH值等方法。 本发明通过添加复合型抗氧化剂的方法来保护活性成分的稳定性， 在加入适量的抗氧剂 后， 活性成分的稳定性得到了明显的提高。 0009 有鉴于此， 本发明的目的首先在于提供一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 本发明 说 明 书 1/12 页 3 CN 106937952 A 3 的制剂， 活性成分为依折麦布和辛伐他汀， 两者在防治高。

10、血脂症及动脉粥样硬化时能够起 到协同作用， 通过添加复合型抗氧化剂的方法来保护活性成分的稳定性。 0010 为实现上述目的， 本发明的技术方案为： 0011 一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述制剂由有效剂量的依折麦布和辛伐他汀、 复合型抗氧化剂及药学上可接受的辅料组成； 所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香 醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。 0012 进一步， 所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述复合型抗氧化剂中叔丁基- 4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸的重量比为1-10001-10001-1000。 0013 优选的， 所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚。

11、、 没食子酸丙酯及DL-酒石 酸的重量比为1-101-1050-100。 0014 进一步， 所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述复合型抗氧化剂的用量为 依折麦布、 辛伐他汀和辅料总和的0.003-3。 0015 本发明还具体的提供了一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述制剂由以下重量百 分比的原料组成： 0016 0017 所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。 0018 优选的， 所述制剂由以下重量百分比的原料组成： 0019 0020 进一步， 所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述填充剂为乳糖、 淀粉和微晶 纤维素中的一种或几种。 说 明。

12、 书 2/12 页 4 CN 106937952 A 4 0021 进一步， 所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述崩解剂为交联羧甲基纤维 素钠、 羧甲淀粉钠和交联聚维酮中的一种或几种。 0022 进一步， 所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述粘结剂为聚维酮、 羟丙甲纤 维素和羟丙纤维素中的一种或几种。 0023 进一步， 所述的一种依折麦布和辛伐他汀的制剂， 所述润滑剂为硬脂酸镁、 滑石粉 和二氧化硅中的一种或几种。 0024 优选的， 所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石 酸的重量比为1-10001-10001-1000。 0025 优选的， 所。

13、述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石 酸的重量比为1-101-1050-100。 0026 本发明还提供了一种复合型抗氧化剂， 所述复合型抗氧化剂由叔丁基-4-羟基茴 香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石酸组成。 叔丁基-4-羟基茴香醚(BHA)、 没食子酸丙酯(PG)为 阻滞型抗氧化剂， 在氧化反应中， 可提供电子或有效氢离子， 供给自由基接受， 使自氧化链 反应中断， 有效阻止氧化反应的发生。 DL-酒石酸(TA)为协同型抗氧化剂， 能大大提高前两 种阻滞型抗氧化剂的抗氧化效果。 研究表明本发明的复合型抗氧化剂的组合能有效提高含 依折麦布和辛伐他汀药物的稳定性。。

14、 复合型抗氧化剂并不是各种抗氧化剂的抗氧化作用的 简单相加， 也不是相乘的关系， 而是各种抗氧化剂在抗氧化的不同方面发挥作用， 从而在整 体上表现为抗氧化效果大大增强， 即为协同作用。 多种抗氧化剂之间的协同作用可能源于 这些抗氧剂构成了氧化还原循环系统的不同作用部位， 或这些抗氧化剂的不同作用机制之 间存在明显的互补作用。 0027 优选的， 所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石 酸的重量比为1-10001-10001-1000。 0028 优选的， 所述复合型抗氧化剂中叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯及DL-酒石 酸的重量比为1-101-1050-1。

15、00。 0029 本发明的其他目的还在于提供所述的复合型抗氧化剂在制备含有依折麦布和辛 伐他汀的制剂中的应用， 最终制得稳定性良好的产品制剂。 0030 本发明的有益效果： 0031 (1)本发明的复合型抗氧化剂， 通过三种抗氧化剂的协同作用， 可有效的减少了氧 化反应的发生， 抗氧化效果大大增强。 本发明的复合型抗氧化剂的组合能有效提高含依折 麦布和辛伐他汀药物的稳定性。 该复合型抗氧化剂应用于制备含有依折麦布和辛伐他汀的 制剂， 最终制得稳定性良好的产品制剂。 0032 (2)本发明的依折麦布和辛伐他汀的制剂， 活性成分为依折麦布和辛伐他汀， 两者 在防治高血脂症及动脉粥样硬化时能够起到协。

16、同作用， 通过添加复合型抗氧化剂的方法来 保护活性成分的稳定性。 具体实施方式 0033 为了使本发明的目的、 技术方案和优点更加清楚， 以下对本发明的优选实施例进 行详细的描述。 0034 实施例1依折麦布和辛伐他汀的制剂 说 明 书 3/12 页 5 CN 106937952 A 5 0035 (1)原料配比： 0036 0037 (2)制备方法： 0038 将叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯、 DL-酒石酸加入一定比例的醇水溶液中， 制成润湿剂。 将依折麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 将润湿剂加入制粒， 干燥， 然后加入硬脂酸镁混合均匀后压。

17、片。 0039 实施例2 0040 (1)原料配比： 说 明 书 4/12 页 6 CN 106937952 A 6 0041 0042 (2)制备方法： 0043 将叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯、 DL-酒石酸加入一定比例的醇水溶液中， 制成润湿剂。 将依折麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 将润湿剂加入制粒， 干燥， 然后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。 0044 实施例3 0045 (1)原料配比： 0046 说 明 书 5/12 页 7 CN 106937952 A 7 0047 (2)制备方法： 0048 将叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子。

18、酸丙酯、 DL-酒石酸加入一定比例的醇水溶液中， 制成润湿剂。 将依折麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 将润湿剂加入制粒， 干燥。 然后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。 0049 实施例4 0050 (1)原料配比： 0051 0052 (2)制备方法： 0053 将依折麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 加入 一定比例的醇水溶液制粒， 干燥， 然后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。 0054 实施例5 0055 (1)原料配比： 0056 0057 (2)制备方法： 0058 将叔丁基-4-羟基茴香醚溶于一定比例的醇水溶液中。

19、， 制成润湿剂， 再将依折麦 说 明 书 6/12 页 8 CN 106937952 A 8 布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 加入润湿剂制粒， 干燥。 然后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。 0059 实施例6 0060 (1)原料配比： 0061 0062 (2)制备方法： 0063 将没食子酸丙酯溶于一定比例的醇水溶液中， 制成润湿剂， 再将依折麦布、 辛伐他 汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 加入润湿剂制粒， 干燥。 然后加入 硬脂酸镁混合均匀后压片。 0064 实施例7 0065 (1)原料配比： 0066 0067 (2)制。

20、备方法： 说 明 书 7/12 页 9 CN 106937952 A 9 0068 将DL-酒石酸溶于一定比例的醇水溶液中， 制成润湿剂， 再将依折麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 加入润湿剂制粒， 干燥。 然后加入硬脂 酸镁混合均匀后压片。 0069 实施例8 0070 (1)原料配比： 0071 0072 0073 (2)制备方法： 0074 将叔丁基-4-羟基茴香醚、 DL-酒石酸溶于一定比例的醇水溶液中， 制成润湿剂， 再 将依折麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 加入润湿剂制 粒， 干燥。 然后加入硬脂酸镁。

21、混合均匀后压片。 0075 实施例9 0076 (1)原料配比： 0077 说 明 书 8/12 页 10 CN 106937952 A 10 0078 0079 (2)制备方法： 0080 将叔丁基-4-羟基茴香醚、 没食子酸丙酯溶于一定比例的醇水溶液中， 制成润湿 剂， 再将依折麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 加入润 湿剂制粒， 干燥。 然后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。 0081 实施例10 0082 (1)原料配比： 0083 0084 0085 (2)制备方法： 0086 将没食子酸丙酯、 DL-酒石酸溶于一定比例的醇水溶液中， 制成润湿剂， 。

22、再将依折 麦布、 辛伐他汀、 乳糖、 微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠混合均匀后， 加入润湿剂制粒， 干 燥。 然后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。 0087 实施例11 0088 分别取以上实施例1-10制备的片剂， 将样品置于高温60条件下进行考察， 以依 折麦布含量、 辛伐他汀含量以及有关物质为质量指标， 各物质含量检测方法参照高效液相 说 明 书 9/12 页 11 CN 106937952 A 11 色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定， 考察结果数据如表1所示。 0089 含量测定： 0090 参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。 0091 1、 。

23、依折麦布： 0092 用苯基硅烷键合硅胶为填充剂； 以0.1磷酸溶液-乙腈-甲醇(51409)为流动相 A， 以乙腈为流动相B， 进行梯度 洗脱。 流速为每分钟1.0ml， 检测波长为231nm， 柱温为45。 取本品10片， 精密称定， 研细， 精密称取适量(约相当于依折麦布10mg)， 置50ml量瓶中， 加溶 剂(1)适量， 振摇60分钟， 加溶剂(1)稀释至刻度， 摇匀， 过滤， 取续滤液作为供试品溶液。 另 取依折麦布对照品适量， 精密称定， 加溶剂(1)溶解并稀释制成每1ml中约含依折麦布0.2mg 的溶液， 作为对照品溶液， 精密量取供试品溶液和对照品溶液各10 l， 分别注入液。

24、相色谱 仪， 记录色谱图。 按外标法以峰面积计算， 即得。 0093 2、 辛伐他汀： 0094 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂； 以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(必要时用磷 酸或氢氧化钠溶液调节pH至4.5)-乙腈(3565)为流动相， 留宿为每分钟1.5ml。 检测波长为 231nm， 柱温为45。 精密称定， 研细， 精密称取适量(约相当于辛伐他汀10mg)置100ml量瓶 中， 加溶剂(1)适量， 振摇60分钟， 加溶剂(1)稀释至刻度， 摇匀， 滤过， 取续滤液作为供试品 溶液； 另取辛伐他汀对照品适量， 精密称定， 加溶剂(1)溶解并稀释制成每1ml中约含辛伐他 汀0.1mg。

25、的溶液， 作为对照品溶液。 精密量取供试品溶液和对照品溶液各30 l， 分别注入液 相色谱仪， 记录色谱图。 按外标法以峰面积计算， 即得。 0095 3、 没食子酸丙酯与叔丁基-4-羟基茴香醚： 0096 用苯基硅烷键合硅胶为填充剂； 以0.025mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调节pH值 至4.0)-乙腈(8020)为流动相A， 以乙腈为流动相B， 进行梯度洗脱； 流速每分钟1.5ml； 检测 波长290nm； 柱温为30。 取本品10片， 精密称定， 研细， 精密称取适量(约相当于辛伐他汀 50mg)置25ml量瓶中， 加溶剂(2)适量， 振摇60分钟， 加溶剂(2)稀释至刻度， 摇匀，。

26、 滤过， 取续 滤液作为供试品溶液； 另取没食子酸丙酯与叔丁基-4-羟基茴香醚对照品各适量， 精密称 定， 加 溶剂(2)溶解并稀释制成每1ml中约含没食子酸丙酯1 g与叔丁基-4-羟基茴香醚1 g 的溶液， 作为对照品溶液； 精密量取供试品溶液和对照品溶液各100 l， 分别注入液相色谱 仪， 记录色谱图。 按外标法以峰面积计算。 0097 3、 有关物质： 0098 依折麦布降解产物： 0099 精密量取依折麦布含量测定项下的对照品溶液适量， 加溶剂(1)稀释制成每1ml约 含0.2 g的溶液作为对照品溶液。 照依折麦布含量测定项下的色谱条件， 取对照品溶液10 l 注入液相色谱仪， 调节。

27、检测灵敏度， 使主成分峰的峰高约为满量程的5； 再精密量取对照 品溶液与依折麦布含量测定项下的供试品溶液各10 l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱图， 然后计算含量。 0100 辛伐他汀降解产物： 0101 a.6-氧代-辛伐他汀： 0102 照没食子酸丙酯与叔丁基-4-羟基茴香醚测定项下的色谱条件， 精密量取没食子 酸丙酯与叔丁基-4-羟基茴香醚测定项下的对照品溶液与供试品溶液各100 l， 分别注入液 说 明 书 10/12 页 12 CN 106937952 A 12 相色谱仪， 记录色谱图， 然后计算含量。 0103 b、 辛伐他汀氧化降解杂质： 0104 取辛伐他汀对照品10mg，。

28、 精密称定， 置100ml量瓶中， 加乙腈50ml使溶解， 加溶剂 (2)稀释至刻度， 摇匀， 作为储备溶液。 精密量取2ml， 置50ml量瓶中， 加溶剂(2)稀释至刻度， 摇匀， 作为对照品溶液。 另取储备溶液1ml， 置10ml量瓶中， 加3过氧化氢溶液1ml， 密塞， 置 60加热180-210分钟， 取出， 放冷， 加盐酸1-2滴， 摇匀， 加没食子酸丙酯与叔丁基-4-羟基 茴香醚测定项下的对照品溶液稀释至刻度， 摇匀， 作为系统适用性试验溶液。 照没食子酸丙 酯与叔丁 基-4-羟基茴香醚测定项下的色谱条件， 仅检测波长改为205nm， 取系统适用性试 验溶液100 l， 注入液相色。

29、谱仪， 记录色谱图。 辛伐他汀峰的保留时间约为25分钟， 没食子酸 丙酯峰与二羟基-辛伐他汀峰的分离度应符合规定。 取对照品溶液100 l注入液相色谱仪， 调节检测灵敏度， 使主成分峰的峰高约为满量程的25； 再精密量取对照品溶液与没食子 酸丙酯与叔丁基-4羟基茴香醚测定项下供试品溶液各100 l， 分别注入液相色谱仪， 记录色 谱图， 然后计算含量。 0105 c、 辛伐他汀其他降解杂质： 0106 精密量取辛伐他汀含量测定项下的对照品溶液适量， 加溶剂(1)稀释制成每1ml中 约含0.1 g的溶液作为对照品溶液。 照辛伐他汀含量测定项下的色谱条件， 取对照品溶液30 l注入液相色谱仪， 调。

30、节检测灵敏度， 使主成份峰的峰高约为满量程的5； 再精密量取对 照品溶液和辛伐他汀含量测定项下的供试品溶液各30 l， 分别注入液相色谱仪， 记录色谱 图， 然后计算含量。 0107 表1实施例1-10的产品稳定性考察 0108 0109 0110 结果分析： 实施例410与实施例13相比， 样品经过高温10天的考察后， 各杂质均有 增长， 且实施例410氧化杂质均有明显增长。 0111 实施例12 0112 取实施例1制备的片剂， 将样品于40加速6月及25(RH75)长期36月的稳定性 进行考察， 结果数据如表2和表3所示。 0113 表2实施例1 40加速6月的稳定性考察 说 明 书 1。

31、1/12 页 13 CN 106937952 A 13 0114 0115 0116 表3实施例1 25(RH75)长期36月的稳定性考察 0117 0118 0119 结果分析： 实施例1的406月及25RH75长期36月的条件下， 各杂质稳定， 均在 可控范围之内。 0120 最后说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管参照较 佳实施例对本发明进行了详细说明， 本领域的普通技术人员应当理解， 可以对本发明的技 术方案进行修改或者等同替换， 而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围， 其均应涵盖在本 发明的权利要求范围当中。 说 明 书 12/12 页 14 CN 106937952 A 14 。