技术领域
本发明涉及含有布洛芬为主要药效成分的注射用冻干组合物及其制备方法。
背景技术
布洛芬是20世纪50年代和60年代，在开发治疗类风湿关节炎的“超级阿司匹林”过程中长期研究的产物。布洛芬(Ibuprofen)为苯丙酸类非甾体消炎镇痛药，具有较强的解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用且胃肠道副作用较轻、耐受性好。是目前广泛使用的解热镇痛药。目前布洛芬的制剂有注射剂、片剂、干混悬剂、颗粒剂、滴剂、泡腾剂口崩片及软膏、凝胶等剂型。布洛芬注射剂主要为不能口服的住院患者解除疼痛和退热。布洛芬不溶于水，为增加布洛芬的水溶性，美国专利US6727286公开了一种布洛芬注射液，该注射液由布洛芬和精氨酸组成，但其中布洛芬注射液对高温和光照较，敏感，易分解，影响布洛芬注射液的澄清度和稳定性。冷冻真空干燥是制剂药品常用的一种干燥方法，简称冻干。冷冻干燥是保持物质不致腐败变质的方法之一。制剂药品的冷冻干燥就是把液态的药品预先降温冻结成固体。然后在真空条件下使冻结的水分以水蒸气的形态从固体中升华出来，而药品的有效成分剩留在冻结时的冰架子中，因此制剂药品干燥后的体积不变、疏松多孔。
中国专利CN 102488662 A公开了一种注射用精氨酸布洛芬粉针剂的制备方法，该注射用粉针制剂有精氨酸和布洛芬组成，然而该注射用精氨酸布洛芬粉针剂对高温敏感，影响注射用粉针剂外观性状及长期的稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的布洛芬冻干粉针组合物及制备方法，该组合物包括布洛芬、精氨酸和氯化钠，提高布洛芬作为注射液的稳定性及患者的顺应性。
在稳定的布洛芬制剂开发时，对于各种剂型比较考察期间，令人惊奇的发现：当布洛芬做成冻干粉针剂且加入0.5％～0.8％的氯化钠并充氮气时，其布洛芬冻干粉针组合物稳定性良好。本发明包括在+5℃至+60℃的温度范围和60至85％RH(相对湿度)、优选75％RH稳定的固体药物制剂。该固体制剂可以保持在小瓶中或者是注射器类型装置中的即用制剂。
已知冻干过程对制剂中的药物活性物质的降解可能具有较大的影响，并且对冻干形式或重新构成混悬剂或溶液剂后的稳定性具有较强影响。对于液体制剂，为了维持活性物质的活性、效力和比例以及液体随时间的澄清度，同样遇到困难。
本发明提供一种稳定的布洛芬冻干粉针组合物：其特征在于布洛芬冻干粉针组合物的制备方法：a溶解：将氯化钠、精氨酸和布洛芬按摩尔比0.01～0.06∶0.75～1.05∶1混合，加入20℃～ 40℃的注射用水搅拌至完全溶解；b超滤：将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；c冷冻干燥：将灌装好的半成品进行冷冻干燥，得白色冻干粉末，即为布洛芬冻干粉针剂组合物，将此布洛芬冻干粉针剂进行无菌分装并充氮气密封。其中步骤a中注射用水与布洛芬的质量比为10∶1。
本发明提供一种稳定的布洛芬冻干粉针组合物：其特征在于布洛芬冻干粉针组合物的制备方法：a溶解：将氯化钠和精氨酸先溶于20℃～40℃的注射用水，再加布洛芬搅拌至完全溶解，氯化钠、精氨酸和布洛芬摩尔比为0.01～0.02∶0.75～1.05∶1；b超滤：将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；c冷冻干燥：将灌装好的半成品进行冷冻干燥，得白色冻干粉末，即为布洛芬冻干粉针剂组合物，将此布洛芬冻干粉针剂进行无菌分装并充氮气密封。其中步骤a中注射用水与布洛芬的质量比为10∶1。
本发明提供一种布洛芬冻干粉针组合物，其规格为400mg：其特征在于布洛芬冻干粉针组合物的制备方法：a溶解：现将布洛芬，加入20℃～40℃的注射用水搅拌均匀，再加入氯化钠和精氨酸至完全溶解，氯化钠、精氨酸和布洛芬摩尔比为0.01～0.02∶0.75～1.05∶1；b超滤：将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；c冷冻干燥：将灌装好的半成品进行冷冻干燥，得白色冻干粉末，即为布洛芬冻干粉针剂组合物；其中步骤a中注射用水与布洛芬的质量比为10∶1。
冻干处理包括三个步骤：冷冻、初级干燥和二次干燥。
在冷冻步骡中，用10分钟至5小时将溶液的温度降低至低温(如-30℃至-50℃)。
由一部分溶液形成纯的冰晶体。这会使剩余溶液的浓度和粘度增大，使溶液不能进行结晶。最后，这种高度浓缩且粘稠的溶液固化产生晶体-无定形混合相。
在初级干燥步骤中，冷冻溶液中的冰通过升华去除。例如，升华可以在10-655微巴(μbar)和-20℃至-50℃的温度条件下进行15-100小时。应注意，优选将产物保持在固态，以保留冷冻期间形成的结构。
在二次干燥步骤中，升高温度(如，-9℃至35℃之间)或者降低压力，以除去残留的结合水。该阶段可持续10～200小时以提供具有所需残留水分的固态制剂。
布洛芬不溶解于水、口感辛辣、胃肠道刺激等原因，造成患者使用过程中顺应性差，在用药过程中引起不必要的麻烦。布洛芬注射剂主要为不能口服的患者解除疼痛和退热。本发明方法中使用精氨酸作增溶剂改善了布洛芬在水中的溶解性，使用氯化钠作稳定剂和氮气提高布 洛芬的稳定性。本发明的布洛芬冻干粉针组合物为注射用剂，相对于现有的口服制剂减少了对胃肠道的刺激主要为不能口服的患者解除疼痛和退热；本发明用水溶解氯化钠及精氨酸和布洛芬，并结合超滤及冷冻干燥，提高了布洛芬的稳定性。
实例
对比实例1
处方：布洛芬 400g
L-精氨酸 338g
采用注射用精氨酸布洛芬粉针剂的处方及制备方法1)溶解：将布洛芬与精氨酸按摩尔比1∶1混合，然后加入到20～50℃的纯净水中搅拌至完全溶解，得溶液；2)超滤：将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；3)将灌装好的半成品进行冷冻干燥，冻干曲线工艺参数：全速降温至-40℃，保温2～5小时；开启冷凝器，待冷凝器温度降至-80℃，开启真空泵；真空度降至10Pa以下，开启加热，升温至-15℃，保温6～10小时；0℃，保温1～5小时，升温至25℃，保温8～20h；冻干结束，真空压塞，封铝盖。
实例2
处方：
布洛芬 400g
氯化钠 4～7g
L-精氨酸 300～400g
1)将配料量精氨酸、氯化钠和布洛芬混合加入注射用水，搅拌至全溶，注射用水与布洛芬的质量比为10∶1；
2)超滤：将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；
3)将灌装好的半成品进行冷冻干燥，冻干曲线工艺参数：全速降温至-40℃，保温2～5小时；开启冷凝器，待冷凝器温度降至-80℃，开启真空泵；真空度降至10Pa以下，开启加热，升温至-15℃，保温6～10小时；0℃，保温1～5小时，升温至25℃，保温8～20h；冻干结束，充氮，真空压塞，封铝盖。
实施3：本实施例与实例2不同的是：步骤1)中先精氨酸和氯化钠将溶于20～30℃的注射用水，其它与实例2相同。
实例4
处方：
布洛芬 400g
氯化钠 4～7g
L-精氨酸 300～400g
1)将配料量精氨酸和氯化钠混合加入注射用水，搅拌下慢慢加入布洛芬搅拌至全溶，注射用水与布洛芬的质量比为10∶1；
2)超滤：将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；
3)将灌装好的半成品冷冻干燥，冻干曲线工艺参数：全速降温至-40℃，保温2～5小时；开启冷凝器，待冷凝器温度降至-80℃，开启真空泵；真空度降至10Pa以下，开启加热，升温至-15℃，保温6～10小时；0℃，保温1～5小时，升温至25℃，保温8～20h；冻干结束，充氮，真空压塞，封铝盖。
实施5：本实施例与实例4不同的是：步骤1)中先精氨酸和氯化钠将溶于20～30℃的注射用水，其它与实例4相同。
实例6
处方：
布洛芬 400g
氯化钠 4～7g
L-精氨酸 300～400g
1)将布洛芬加入注射用水，完全分散，加入配料量的精氨酸和氯化钠搅拌至全溶，注射用水与布洛芬的质量比为10∶1；
2)超滤：将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；
3)将灌装好的半成品冷冻干燥，冻干曲线工艺参数：全速降温至-40℃，保温2～5小时；开启冷凝器，待冷凝器温度降至-80℃，开启真空泵；真空度降至10Pa以下，开启加热，升温至-15℃，保温6～10小时；0℃，保温1～5小时，升温至25℃，保温8～20h；冻干结束，充氮，真空压塞，封铝盖。
实施7：本实施例与实例6不同的是：步骤1)中先精氨酸和氯化钠将溶于20～30℃的注射用水，其它与实例6相同。
按照中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中注射剂的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。
高温试验 分别取实例1和实例2样品，于80℃高温条件下放置10天，于第5天和第10天分别取样检测，对样品进行外观和澄清度及透射率T365nm的检查，检查结果将表1。
表1 实例2样品高温试验结果
加速试验试验方法分别取实例1和实例2样品，于温度40℃、RH75％±5％的条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月与第6个月分别取样检测，并于第6个月对本品外观、可见异物和澄清度及透射率T365nm和有关物质进行检查，检测结果与0天的检测数据进行比较，实验数据表明，两种布洛芬冻干粉针组成及制备方法比较，布洛芬冻千组合物(布洛芬、精氨酸和氯化钠)及制备方法所制备的制剂的稳定性良好，结果见表1-3。
表2 实例2样品稳定性
表3 实例2样品稳定性
表4 实例2样品影响因素试验及加速试验稳定性与原研注射液对比结果2