技术领域
本发明涉及医学领域，公开了一种磷酸西格列汀组合物片剂及其制备方法。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等等各种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即“三多一少”症状。其中1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，必须依赖外源性胰岛素补充以维持生命。其中1型糖尿病多发生于青少年，因胰岛素分泌缺乏，必须依赖外源性胰岛素补充以维持生命；2型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低，甚至还偏高，临床表现为机体对胰岛素不够敏感，即胰岛素抵抗。糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。 糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等，随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。
二肽基肽酶IV（DPP-IV）是治疗2型糖尿病的新靶点，它能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）等多种激素。而DPP-IV抑制剂则延长和提高了内源性GLP-1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。目前DPP-IV抑制剂主要分为2类，即底物类似的DPP-IV抑制剂和非底物类似的DPP-IV抑制剂。底物类似的DPP-IV抑制剂研发较早，具有与DPP-IV天然底物相似的结构，竞争性地与DPP-IV结合，但不激活其下游反应，无生物学效应。又根据DPP-IV的丝氨酸残基是否和亲电基团共价结合，分为共价与非共价2个亚类：前者如维格列汀和沙格列汀，后者如谷氨酰基噻唑烷、LC-150133，后者由于不良反应明显，已基本停止研发。非底物类似的DPP-IV抑制剂通过与DPP-IV的1个或多个功能基团结合，阻断其下游生物学效应，从而发挥抑制作用。目前有苯丙胺类、黄嘌呤类、嘧啶二酮类衍生物及2-氨基苯丙喹嗪衍生物等4个亚类，代表性药物有西格列汀和阿格列汀。
磷酸西格列汀是由默沙东公司研制开发，是首个获得美国食品药品管理局批准上市的DPP－IV抑制剂类药物，于2006年上市，商品名：捷诺维?，批准上市规格为100mg。磷酸西格列汀用于治疗2型糖尿病。
磷酸西格列汀，分子式：C16H18F6N5O5P，结构式如下：
最早由默沙东公司生产，不过具有崩解速度慢、溶出率低以及不方便使用的缺点。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种磷酸西格列汀组合物片剂，所述磷酸西格列汀组合物片剂的药物有效成分为磷酸西格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤维素水溶液，具有合成原料易得、成本低，且崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带等特点。
为了达到以上技术效果，本发明的技术方案如下：
生产100mg规格的磷酸西格列汀组合物片剂，以重量份数计，所述磷酸西格列汀组合物片剂的药物有效成分为磷酸西格列汀100份、甘露醇130份、微晶纤维素130份、交联羧甲基纤维素钠8份、硬脂酸镁16份以及5%羟丙基纤维素水溶液15份。
本发明的磷酸西格列汀组合物片剂以磷酸西格列汀为药物活性成分，配以一定的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%的羟丙基纤维素水溶液制成。
由于磷酸西格列汀本身溶解性差，为增加片剂的崩解时间和溶出度，加入交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，加入羟丙基纤维素水溶液作为粘合剂，加入甘露醇以及微晶纤维素作为填充剂，加入硬脂酸镁作为润滑剂。
交联羧甲基纤维素钠为水溶性纤维素的醚，约有70%的羧基为钠盐型，具有较大的引湿性，由于交联键的存在，不溶于水，在水中能吸收数倍量的水膨胀而不溶化，具有较好的崩解作用和可压性。
羟丙基纤维素在常温下溶于水和多种有机溶剂，如：无水甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷，也可溶于丙酮、氯仿、甲苯和溶纤剂，溶液均透明，是良好的热塑性物质，具有优良的成膜性，所成膜非常坚韧，光泽性良好，弹性充分；灰份极低，使本产品具有优良的粘结性，作为乳液增粘用，十分稳定，而且分散性好。
甘露醇(Mannitol)又称D-甘露糖醇，是一种人们熟悉的六元醇，与山梨醇为同分异构体。它是一种不吸湿、无臭、白色或无色的结晶粉末。甘露醇具有令人愉快的甜味，其甜度为蔗糖的0.55-0.65倍，具有多元糖醇的通性。甘露醇是最早进入人们生活的一种功能性糖醇。在功能性糖醇中，甘露醇是唯一一种不易吸潮的六元糖醇，同时具有甜度适宜、热量低、无毒副作用等特点。在人体生理代谢中，它与其他功能糖醇一样，具有与胰岛素无关，不提高血糖值，不致龋齿等特点，可用作糖尿病人、肥胖病人的甜味剂。
微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔状颗粒，它不具有纤维性而流动性极强，在羧甲基酰化、乙酰化、酯化过程中具有较高的反应性能，对化学改性极为有利。由于微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，固具有高度的可压性，同时，压制的片剂遇到液体后，水分迅速进入含有微晶纤维素的片剂内部，氢键即刻断裂。本发明所述的磷酸二甲啡烷片组合物中的微晶纤维素，大大提高了片剂的硬度、崩解性及可压性。
硬脂酸镁为疏水性润滑剂，其质地很软，因此主要用作润滑剂，起到填平颗粒表面坑凹的作用，使用后颗粒之间的嵌合作用变弱，彼此之间易于滑动，易与颗粒混匀，压片后片面光滑美观，应用最广。
本发明还公开了一种磷酸西格列汀组合物片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）过筛：将磷酸西格列汀过90-110目筛，将甘露醇、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠分别过筛70-95目筛；
（2）混合：将过筛后的按量称好的磷酸西格列汀、甘露醇、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠混合均匀得第一混合物备用；
（3）制粒：将称好的5%的羟丙基纤维素水溶液加入第一混合物中制软材，过20-25目筛后进行制粒；
（4）将步骤（3）的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过15-25目筛后整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量后压片即得磷酸西格列汀片剂组合物。
优选的，步骤（1）中所述的磷酸西格列汀过100目筛，所述的甘露醇、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛。
优选的，步骤（3）中的过筛为过24目筛。优选的，步骤（4）中的过筛为过20目筛。
优选的，步骤（4）中的压片过程片剂硬度控制不小于8Kg/mm2。
采用上述制备方法具有的效果为：步骤简单，工艺过程容易控制，生产周期短，生产成本低，适合工业化应用。
应用本发明的技术方案，具有以下技术效果：（1）本发明所述磷酸西格列汀组合物片剂的药物有效成分为磷酸西格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5%羟丙基纤维素水溶液，具有合成原料易得、成本低，且崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带等特点；（2）本发明制备磷酸西格列汀组合物片剂的方法步骤简单，工艺过程容易控制，生产周期短，生产成本低，适合工业化应用。
具体实施方式
下面将结合具体的实施例来详细说明本发明的技术方案，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明的技术方案，但并不作为对本发明的限定。
实施例1：
生产1000片规格为100mg的磷酸西格列汀组合物片剂，所述磷酸西格列汀组合物片剂的药物有效成分为磷酸西格列汀、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁以及5% 羟丙基纤维素水溶液，各原料的用量如表1 所示。
具体制备步骤如下：
第一步：过筛，将磷酸西格列汀过100目筛，将甘露醇、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠分别过80目筛；
第二步：混合，将过筛后的按量称好的磷酸西格列汀、甘露醇、微晶纤维素以及交联羧甲基纤维素钠混合均匀得到第一混合物，备用；
第三步：制粒，将称好的5% 的羟丙基纤维素水溶液加入第一混合物中制软材，过24 目筛后进行制粒；
第四步：将步骤（3）的颗粒在60℃干燥至水分不大于3.5%，过20 目筛整粒，再加入称好的硬脂酸镁混合均匀，压片即得磷酸西格列汀片剂组合物，所示压片过程片剂硬度控制不小于8Kg/mm2。
按照本配方以及本方法获得的磷酸西格列汀组合物片剂的各项指标如表2所示：
表2磷酸西格列汀组合物片剂的各项指标数据表
磷酸西格列汀组合物片剂合成原料易得、成本低，且崩解速度快、溶出率高、稳定性好、剂量准确、服用方便、便于携带；上述制备方法步骤简单、工艺过程容易控制、生产周期短、生产成本低、适合工业化应用。
实施例2 ：
采用实施例1的配方进行放大试验，原料具体用量如下所示：
表3规格为100mg的磷酸西格列汀组合物片剂放大试验原料用量
具体工艺中控制参数如表4所示：
表4关键工艺参数控制表
结果显示，在放大过程中，此规格制剂的处方工艺均实用可行，工艺稳定。对制备的样品参照实施例2进行指标考察，各项指标均符合临床研究用质量标准。
以上实施例1、实施例2工艺中用到的检测仪器及其检测方法归总如下：
1、颗粒水分：采用卡氏微量水分测定仪，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ M第一法A测定颗粒水分。
2、片剂脆碎度检查：采用片剂脆碎度测定仪，参照《中国药典》2010 年版二部附录XG进行检查。
3、片剂硬度及崩解时限检查：采用片剂四用测定仪，参照《中国药典》2010年版二部附录XA 进行检查。
4、溶出度检查：参照《中国药典》2010年版（二部）溶出度测定法（附录ⅩC第二法），具体如下：
以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟，取溶液适量滤过，取续滤液( 样品浓度12.5μg/ml) 作为供试品溶液，另精密称取磷酸西格列汀对照品适量，用溶出介质稀释成每1ml约含有12.5μg的西格列汀作为对照品溶液；分别取上述两种溶液于275nm波长处测定吸收度，计算出每片的溶出量。
5、有关物质检查：参照磷酸西格列汀原料检测方法，照高效液相色谱法（《中国药典》2010 年版二部附录ⅤD）测定。
（1）色谱条件：检测波长为224nm，柱温为30℃，流速为1.0ml/min，理论板数按磷酸西格列汀计不低于3000。
（2）流动相A为0.1%高氯酸水溶液（含0.3%三乙胺）（pH=3.0），流动相B为乙腈，具体如下表5所示：
表5流动相A 以及流动相B 与时间的对应关系表
（3）系统适用性试验：取磷酸西格列汀和杂质F1008各约5mg分别置10ml和1000ml 量瓶内，加初始流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，分别取上述两种溶液2ml混匀，精密量取混合溶液20μL入液相色谱仪，记录色谱图（出峰顺序依次为西格列汀、和杂质F1008），理论板数按西格列汀峰计算不低于3000。
（4）测定法：取本品，研细，精密称取细粉适量（约相当于磷酸西格列汀10mg）置20ml容量瓶中，加初始流动相溶解并稀释置刻度，过滤，制成每1ml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，检测单个最大杂质与总杂质含量。
（5）含量测定：参照磷酸西格列汀原料检测方法，照高效液相色谱法（中国药典2010 年版二部附录ⅤD）测定。
色谱条件参考有关物质检查的色谱条件如下：
色谱柱：YMCC18柱；
流动相：乙腈－0.1% 高氯酸（含0.3%三乙胺）（pH=3.0）=20：80；
测波长：224nm；
柱温：30℃；
进样量：20μL；
方法：取本品，研细，精密称取细粉适量（约相当于磷酸西格列汀12.5mg），置25ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释置刻度，摇匀过滤；精密量取1ml置10ml容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，得供试品溶液。另精密称取对照品适量，同法制成每1ml约含有50μg 磷酸西格列汀溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算本品含量。
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。