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一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法.pdf

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文档编号：8332668

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1、(10)授权公告号 CN 102058563 B (45)授权公告日 2013.04.24 CN 102058563 B *CN102058563B* (21)申请号 201010548477.5 (22)申请日 2010.11.17 A61K 9/52(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 31/64(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (73)专利权人桂林华信制药有限公司地址 541200 广西壮族自治区桂林市灵川县灵川镇灵北路一街 89 号 (72)发明人陈华兆唐世锭罗习 (74)专利代理机构桂林市持衡专利商标事务所有限公司。

2、 45107 代理人唐智芳 CN 101669921 A,2010.03.17, 权利要求 1-10, 说明书 “ 发明内容 “ 部分 . CN 101721392 A,2010.06.09, 权利要求 1-4. CN 1615850 A,2005.05.18,说明书第1-2页 “ 发明内容 “ 部分 . 黄媛萍，赖春花 .缓控释微丸制剂的研究进展 .江西中医学院学报 .2010, 第 22 卷 ( 第 2 期 ), 第 88-91 页 . (54) 发明名称一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法 (57) 摘要本发明公开了一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法。所述缓释胶囊中填充。

3、的内容物为表面覆有速释膜包衣的格列齐特缓释微丸，以 1000 粒胶囊计，其中的格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：格列齐特 20 30、微晶纤维素3050、乳糖4060、羟丙甲纤维素4000cp 2 8、水 30 60 ；速释膜包衣由下述重量配比的原料制成：格列齐特 5 20、 EudragitRL100 10 40、滑石粉 5 30、体积浓度为 95的乙醇 300。与现有技术相比，本发明所述胶囊在满足药物迅速起效且维持一定血药浓度的同时还能发挥多单元制剂的优势，且其制备方法简单易控。 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员豆波建权。

4、利要求书 1 页说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书1页说明书5页 (10)授权公告号 CN 102058563 B CN 102058563 B *CN102058563B* 1/1 页 2 1. 一种双控释格列齐特缓释胶囊，其特征在于：胶囊中填充的内容物为表面覆有速释膜包衣的格列齐特缓释微丸，以 1000 粒胶囊计，其中的格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：格列齐特 25 30、微晶纤维素 30 40、乳糖 45 60、羟丙甲纤维素 4000cp3 6、水 30 50 ；所述速释膜包衣由下述重量配比的原料制。

5、成：格列齐特510、 EudragitRL1001030、滑石粉1020、体积浓度为95%的乙醇300。 2. 根据权利要求 1 所述的双控释格列齐特缓释胶囊，其特征在于：所述格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：格列齐特 25、微晶纤维素 35、乳糖 55、羟丙甲纤维素 4000cp5、水 45 ；所述速释膜包衣由下述重量配比的原料制成：格列齐特 5、 EudragitRL10015、滑石粉 10、体积浓度为 95% 的乙醇 300。权利要求书 CN 102058563 B 1/5 页 3 一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法技术领域 0。

6、001 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法。背景技术 0002 糖尿病 (DM， Diabetes Mellitus) 是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素 (Insulin) 分泌及 / 或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。 0003 格列齐特最先由法国施维雅药厂开发成功，商品名为达美康 (Diamicron)，达美康目前已经在世界上 130 多个国家注册和销售。该药进入中国后，得到广大医生和专家和一致好评，现在已成为我国第一线口服降糖药。 0004 目前，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病 (II 型 ) 的以。

7、格列齐特为主要有效成份的缓释剂型有缓释片剂和缓释胶囊，如公开号为 CN1615850A 的中国发明专利申请，公开了一种用于医药技术领域的降糖药格列齐特缓释胶囊，其组成及重量百分比范围为：格列齐特 10 40，磷酸氢钙 40 70， HPMC4000cp 0 20， HPMC100cp 0 15， EC100cp 08.5，硬脂酸镁02，滑石粉02。现有的大部分格列齐特缓释胶囊存在一个不足，就是服药后刚开始一段时间的释药较缓慢，起效较慢，为了克服以上不足，已有企业将速释及缓释微丸同时灌装到同一胶囊中而达到控释的目的。发明内容 0005 本发明要解决的技术问题。

8、是提供一种既能满足药物迅速起效又能维持一定血药浓度的双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法。 0006 为解决上述技术问题，本发明所述的双控释格列齐特缓释胶囊，胶囊中填充的内容物为表面覆有速释膜包衣的格列齐特缓释微丸，以 1000 粒胶囊计，其中的格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成： 0007 格列齐特 20 30、微晶纤维素 30 50、乳糖 40 60、羟丙甲纤维素 4000cp2 8、水 30 60 ； 0008 所述速释膜包衣由下述重量配比的原料制成： 0009 格列齐特 5 20、 EudragitRL100 10 40、滑石粉 5 30、体积浓度为。

9、95的乙醇 300。本发明所述双控释格列齐特缓释胶囊其内的微丸里层为缓释层，外层为速释层，速释层在体内释药过程中外层快速释放，达到迅速起效的作用，里层缓释，达到药物持久起效的目的，从而建立起双控释的释药模型，使得在满足药物迅速起效且维持一定血药浓度的同时还能发挥多单元制剂的优势。 0010 上述技术方案中， 0011 所述格列齐特缓释微丸优选由下述重量配比的原料制成： 0012 格列齐特 25 30、微晶纤维素 30 40、乳糖 45 60、羟丙甲纤维素 4000cp 3 6、水 30 50 ；说明书 CN 102058563 B 2/5 页 4 0013。

10、所述速释膜包衣优选由下述重量配比的原料制成： 0014 格列齐特 5 10、 EudragitRL100 10 30、滑石粉 10 20、体积浓度为 95的乙醇 300。 0015 所述格列齐特缓释微丸最好由下述重量配比的原料制成： 0016 格列齐特 25、微晶纤维素 35、乳糖 55、羟丙甲纤维素 4000cp 5、水 45 ； 0017 所述速释膜包衣最好由下述重量配比的原料制成： 0018 格列齐特 5、 EudragitRL100 15、滑石粉 10、体积浓度为 95的乙醇 300。 0019 本发明所述双控释格列齐特缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：。

11、0020 1) 按格列齐特缓释微丸的配比称取各原料，制备格列齐特缓释微丸； 0021 2) 将格列齐特缓释微丸放入包衣机中喷洒速释膜包衣液，干燥，得到格列齐特双层微丸；其中， 0022 速释膜包衣液由下述重量配比的原料制成：格列齐特 5 10、 EudragitRL100 10 30、滑石粉 10 20、体积浓度为 95的乙醇 300 ； 0023 其用量以 1000 粒格列齐特缓释胶囊计，为每 1000 粒格列齐特缓释胶囊所用包衣液的量为 50 300g ； 0024 3) 检验合格后装胶囊。 0025 上述制备方法更具体地包括以下步骤： 0026 1) 按格列齐。

12、特缓释微丸配方称取微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素和过筛后的格列齐特混合均匀，其中格列齐特需先粉碎，再按配方称取配比量的水润湿制成软材，放入挤出滚丸机中制粒、干燥，即制得格列齐特缓释微丸； 0027 2) 将上述制得的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，匀速旋转包衣机，热风预热格列齐特缓释微丸至4060时，以29g/min的流速对格列齐特微丸喷洒速释膜包衣液，干燥，得到格列齐特双层微丸； 0028 3) 检验合格后装胶囊。 0029 与现有技术相比，本发明的优点在于： 0030 1、本发明所述双控释格列齐特缓释胶囊其内的微丸里层为缓释层，外层为速释层，速释。

13、层在体内释药过程中外层快速释放，达到迅速起效的作用，里层缓释，达到药物持久起效的目的，从而建立起双模双控释的释药模型，从而可在满足药物迅速起效且维持一定血药浓度的同时还能发挥多单元制剂的优势。 0031 2、制备方法简单，易控。具体实施方式 0032 下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。 0033 实施例 1 0034 一、 1000 粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方： 0035 格列齐特 20g 0036 微晶纤维素 30g 0037 乳糖 60g 0038 羟丙甲纤维素 4000cp 6g 说明书 CN 102058563 B 3/5 。

14、页 5 0039 水 30g 0040 速释膜包衣配方： 0041 取 10g 格列齐特、 10g EudragitRL100 和 30g 滑石粉溶于 300g 体积浓度为 95的乙醇水溶液中，摇匀待用。 0042 二、制备工艺： 0043 (1) 将格列齐特粉碎至 100 目； 0044 (2) 取 20g100 目的格列齐特、 30g 微晶纤维素、 60g 乳糖、 6g 羟丙甲纤维素 4000cp 混合均匀，加 30g 水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出 60 转 / 分及滚圆 600 转 / 分制微丸，并于 80条件下干燥 2 小时，制得格列齐特缓释微丸；。

15、0045 (3) 选取上述 20 目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为 150 转 / 分，控制热风温度为 45，将格列齐特缓释微丸预热至 45时，在 0.03Mpa 的喷压下，以 9g/min 的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒外层速释膜包衣液 300g，之后于 30条件下干燥 10 小时，得到格列齐特双层微丸； 0046 (4) 选取 20 50 目的格列齐特双层微丸，检验合格后装 2 号胶囊。 0047 三、实施效果： 0048 制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为 0.123g。按照中国药典 2010 版二部附录 XC 第二法规定的溶出度测定方法，。

16、其 1 小时释放度为 16.3 ； 2 小时的释放度为 31.6 ； 4 小时释放度为 40.7 ； 6 小时的释放度为 62.3 ； 8 小时释放度为 69.7 ； 12 小时的释放度为92.4。按照中国药典2010版二部附录D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N3O3S) 为 98.6。 0049 实施例 2 ： 0050 一、 1000 粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方： 0051 格列齐特 25g 0052 微晶纤维素 35g 0053 乳糖 55g 0054 羟丙甲纤维素 4000cp 8g 0055 水 50g 0056 速释包衣液配方： 0057 取。

17、 5g 格列齐特、 15g EudragitRL100 和 25g 滑石粉溶于 300g 体积浓度为 95的乙醇水溶液中，摇匀待用。 0058 二、制备工艺： 0059 (1) 将格列齐特粉碎至 100 目； 0060 (2)取25g100目的格列齐特、 35g微晶纤维素、 55g乳糖、 10g羟丙甲纤维素4000cp 混合均匀，加 50g 水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出 60 转 / 分及滚圆 600 转 / 分制微丸，并于 50条件下干燥 4 小时，制得格列齐特缓释微丸； 0061 (3)选取20目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为150转/。

18、分，控制热风温度为45，将格列齐特缓释微丸预热至45时，在0.03Mpa的喷压下，以7g/min 的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒外层速释包衣液 300g ；之后于 40条件下干燥 10 小时，得到格列齐特双层微丸；说明书 CN 102058563 B 4/5 页 6 0062 (4) 选取 20 50 目的格列齐特双层微丸，检验合格后装 2 号胶囊。 0063 三、实施效果： 0064 制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为 0.126g。按照中国药典 2010 版二部附录 XC 第二法规定的溶出度测定方法，其 1 小时释放度为 11.6 ； 2 小时的释放度为。

19、25.4 ； 4 小时释放度为 34.1 ； 6 小时的释放度为 57.7 ； 8 小时释放度为 70.5 ； 12 小时的释放度为94.9。按照中国药典2010版二部附录D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N3O3S) 为 99.1。 0065 实施例 3 ： 0066 一、 1000 粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方： 0067 格列齐特 30g 0068 微晶纤维素 40g 0069 乳糖 50g 0070 羟丙甲纤维素 4000cp 5g 0071 水 45g 0072 速释膜包衣液配方： 0073 取 15g 格列齐特、 20g EudragitRL10。

20、0 和 30g 滑石粉溶于 300g 体积浓度为 95的乙醇水溶液中，摇匀待用。 0074 二、制备工艺： 0075 (1) 将格列齐特粉碎至 100 目； 0076 (2) 取 30g100 目的格列齐特、 40g 微晶纤维素、 50g 乳糖、 5g 羟丙甲纤维素 4000cp 混合均匀，加 45g 水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出 60 转 / 分及滚圆 600 转 / 分制微丸，并于 40条件下干燥 4 小时，制得格列齐特缓释微丸； 0077 (3)选取20目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为100转/分，控制热风温度为60，将格列齐特缓。

21、释微丸预热至60时，在0.02Mpa的喷压下，以3g/min 的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒速释膜包衣液 200g ；之后于 50条件下干燥 5 小时，得到格列齐特双层微丸； 0078 (4) 选取 20 50 目的格列齐特双层微丸，检验合格后装 2 号胶囊。 0079 三、实施效果： 0080 制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为 0.126g。按照中国药典 2010 版二部附录 XC 第二法规定的溶出度测定方法，其 1 小时释放度为 14.4 ； 2 小时的释放度为 30.2 ； 4 小时释放度为 40.8 ； 6 小时的释放度为 62.5 ； 8 小时释放度为 78.。

22、4 ； 12 小时的释放度为90.9。按照中国药典2010版二部附录D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N3O3S) 为 95.7。 0081 实施例 4 ： 0082 一、 1000 粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方： 0083 格列齐特 30g 0084 微晶纤维素 30g 0085 乳糖 55g 0086 羟丙甲纤维素 4000cp 2g 说明书 CN 102058563 B 5/5 页 7 0087 水 50g 0088 速释包衣液配方： 0089 取 10g 格列齐特、 10g EudragitRL100 和 20g 滑石粉溶于 300g 体积浓度为。

23、 95的乙醇水溶液中，摇匀待用。 0090 二、制备工艺： 0091 (1) 将格列齐特粉碎至 100 目； 0092 (2) 取 30g100 目的格列齐特、 30g 微晶纤维素、 55g 乳糖、 2g 羟丙甲纤维素 4000cp 混合均匀，加 50g 水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出 60 转 / 分及滚圆 600 转 / 分制微丸，并于 30条件下干燥 4 小时，制得格列齐特缓释微丸； 0093 (3)选取20目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为150转/分，控制热风温度为40，将格列齐特缓释微丸预热至40时，在0.02Mpa的喷压下，。

24、以8g/min 的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒外层速释膜包衣液 220g ；之后将处理后的格列齐特双层微丸于 60条件下干燥 4 小时，得到格列齐特双层微丸； 0094 (4) 选取 20 50 目的格列齐特双层微丸，检验合格后装 2 号胶囊。 0095 三、实施效果： 0096 制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为 0.121g。按照中国药典 2010 版二部附录 XC 第二法规定的溶出度测定方法，其 1 小时释放度为 16.6 ； 2 小时的释放度为 38.4 ； 4 小时释放度为 46.7 ； 6 小时的释放度为 70.2 ； 8 小时释放度为 80.8 ； 12 小。

25、时的释放度为96.3。按照中国药典2010版二部附录D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N3O3S) 为 97.5。 0097 实施例 5 0098 一、 1000 粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方： 0099 格列齐特 25g 0100 微晶纤维素 50g 0101 乳糖 40g 0102 羟丙甲纤维素 4000cp 8g 0103 水 60g 0104 速释包衣液配方： 0105 取 20g 格列齐特、 35g EudragitRL100 和 10g 滑石粉溶于 300g 体积浓度为 95的乙醇水溶液中，摇匀待用。 0106 二、制备工艺： 0107 同实施例 4。 0108 三、实施效果： 0109 制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为 0.125g。按照中国药典 2010 版二部附录 XC 第二法规定的溶出度测定方法，其 1 小时释放度为 15.7 ； 2 小时的释放度为 30.5 ； 4 小时释放度为 50.2 ； 6 小时的释放度为 65.4 ； 8 小时释放度为 77.6 ； 12 小时的释放度为94.8。按照中国药典2010版二部附录D规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特 (C15H21N3O3S) 为 98.8。说明书 CN 102058563 B 。

摘要
申请专利号：	CN201010548477.5	申请日：	20101117
公开号：	CN102058563B	公开日：	20130424
当前法律状态：		有效性：	有效
法律详情：
IPC分类号：	A61K9/52,A61K9/16,A61K31/64,A61P3/10	主分类号：	A61K9/52,A61K9/16,A61K31/64,A61P3/10
申请人：	桂林华信制药有限公司
发明人：	陈华兆,唐世锭,罗习
地址：	541200 广西壮族自治区桂林市灵川县灵川镇灵北路一街89号
优先权：	CN201010548477A
专利代理机构：	桂林市持衡专利商标事务所有限公司	代理人：	唐智芳
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内容摘要

本发明公开了一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法。所述缓释胶囊中填充的内容物为表面覆有速释膜包衣的格列齐特缓释微丸，以1000粒胶囊计，其中的格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：格列齐特20～30、微晶纤维素30～50、乳糖40～60、羟丙甲纤维素4000cp?2～8、水30～60；速释膜包衣由下述重量配比的原料制成：格列齐特5～20、EudragitRL100?10～40、滑石粉5～30、体积浓度为95％的乙醇300。与现有技术相比，本发明所述胶囊在满足药物迅速起效且维持一定血药浓度的同时还能发挥多单元制剂的优势，且其制备方法简单易控。

权利要求书

1.一种双控释格列齐特缓释胶囊，其特征在于：胶囊中填充的内容物为表面覆有速释膜包衣的格列齐特缓释微丸，以1000粒胶囊计，其中的格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：格列齐特25～30、微晶纤维素30～40、乳糖45～60、羟丙甲纤维素4000cp3～6、水30～50；所述速释膜包衣由下述重量配比的原料制成：格列齐特5～10、EudragitRL10010～30、滑石粉10～20、体积浓度为95%的乙醇300。 2.根据权利要求1所述的双控释格列齐特缓释胶囊，其特征在于：所述格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：格列齐特25、微晶纤维素35、乳糖55、羟丙甲纤维素4000cp5、水45；所述速释膜包衣由下述重量配比的原料制成：格列齐特5、EudragitRL10015、滑石粉10、体积浓度为95%的乙醇300。

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法。

背景技术

糖尿病(DM，Diabetes Mellitus)是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素(Insulin)分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。

格列齐特最先由法国施维雅药厂开发成功，商品名为达美康 (Diamicron)，达美康目前已经在世界上130多个国家注册和销售。该药进入中国后，得到广大医生和专家和一致好评，现在已成为我国第一线口服降糖药。

目前，用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病(II型)的以格列齐特为主要有效成份的缓释剂型有缓释片剂和缓释胶囊，如公开号为CN1615850A的中国发明专利申请，公开了一种用于医药技术领域的降糖药格列齐特缓释胶囊，其组成及重量百分比范围为：格列齐特10％～40％，磷酸氢钙40％～70％， HPMC4000cp 0％～20％，HPMC100cp 0％～15％，EC100cp 0％～8.5％，硬脂酸镁 0％～2％，滑石粉0％～2％。现有的大部分格列齐特缓释胶囊存在一个不足，就是服药后刚开始一段时间的释药较缓慢，起效较慢，为了克服以上不足，已有企业将速释及缓释微丸同时灌装到同一胶囊中而达到控释的目的。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种既能满足药物迅速起效又能维持一定血药浓度的双控释格列齐特缓释胶囊及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所述的双控释格列齐特缓释胶囊，胶囊中填充的内容物为表面覆有速释膜包衣的格列齐特缓释微丸，以1000粒胶囊计，其中的格列齐特缓释微丸由下述重量配比的原料制成：

格列齐特20～30、微晶纤维素30～50、乳糖40～60、羟丙甲纤维素4000cp 2～8、水30～60；

所述速释膜包衣由下述重量配比的原料制成：

格列齐特5～20、EudragitRL100 10～40、滑石粉5～30、体积浓度为 95％的乙醇300。本发明所述双控释格列齐特缓释胶囊其内的微丸里层为缓释层，外层为速释层，速释层在体内释药过程中外层快速释放，达到迅速起效的作用，里层缓释，达到药物持久起效的目的，从而建立起双控释的释药模型，使得在满足药物迅速起效且维持一定血药浓度的同时还能发挥多单元制剂的优势。

上述技术方案中，

所述格列齐特缓释微丸优选由下述重量配比的原料制成：

格列齐特25～30、微晶纤维素30～40、乳糖45～60、羟丙甲纤维素4000cp 3～6、水30～50；

所述速释膜包衣优选由下述重量配比的原料制成：

格列齐特5～10、EudragitRL100 10～30、滑石粉10～20、体积浓度为 95％的乙醇300。

所述格列齐特缓释微丸最好由下述重量配比的原料制成：

格列齐特25、微晶纤维素35、乳糖55、羟丙甲纤维素4000cp 5、水45；

所述速释膜包衣最好由下述重量配比的原料制成：

格列齐特5、EudragitRL100 15、滑石粉10、体积浓度为95％的乙醇300。

本发明所述双控释格列齐特缓释胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1)按格列齐特缓释微丸的配比称取各原料，制备格列齐特缓释微丸；

2)将格列齐特缓释微丸放入包衣机中喷洒速释膜包衣液，干燥，得到格列齐特双层微丸；其中，

速释膜包衣液由下述重量配比的原料制成：格列齐特5～10、 EudragitRL100 10～30、滑石粉10～20、体积浓度为95％的乙醇300；

其用量以1000粒格列齐特缓释胶囊计，为每1000粒格列齐特缓释胶囊所用包衣液的量为50～300g；

3)检验合格后装胶囊。

上述制备方法更具体地包括以下步骤：

1)按格列齐特缓释微丸配方称取微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素和过筛后的格列齐特混合均匀，其中格列齐特需先粉碎，再按配方称取配比量的水润湿制成软材，放入挤出滚丸机中制粒、干燥，即制得格列齐特缓释微丸；

2)将上述制得的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，匀速旋转包衣机，热风预热格列齐特缓释微丸至40～60℃时，以2～9g/min的流速对格列齐特微丸喷洒速释膜包衣液，干燥，得到格列齐特双层微丸；

3)检验合格后装胶囊。

与现有技术相比，本发明的优点在于：

1、本发明所述双控释格列齐特缓释胶囊其内的微丸里层为缓释层，外层为速释层，速释层在体内释药过程中外层快速释放，达到迅速起效的作用，里层缓释，达到药物持久起效的目的，从而建立起双模双控释的释药模型，从而可在满足药物迅速起效且维持一定血药浓度的同时还能发挥多单元制剂的优势。

2、制备方法简单，易控。

具体实施方式

下面以实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1

一、①1000粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方：

格列齐特 20g

微晶纤维素 30g

乳糖 60g

羟丙甲纤维素4000cp 6g

水 30g

②速释膜包衣配方：

取10g格列齐特、10g EudragitRL100和30g滑石粉溶于300g体积浓度为95％的乙醇水溶液中，摇匀待用。

二、制备工艺：

(1)将格列齐特粉碎至100目；

(2)取20g100目的格列齐特、30g微晶纤维素、60g乳糖、6g羟丙甲纤维素4000cp混合均匀，加30g水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出60转/分及滚圆600转/分制微丸，并于80℃条件下干燥2小时，制得格列齐特缓释微丸；

(3)选取上述20目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为150转/分，控制热风温度为45℃，将格列齐特缓释微丸预热至45℃时，在0.03Mpa的喷压下，以9g/min的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒外层速释膜包衣液300g，之后于30℃条件下干燥10小时，得到格列齐特双层微丸；

(4)选取20～50目的格列齐特双层微丸，检验合格后装2号胶囊。

三、实施效果：

制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为0.123g。按照中国药典2010版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其1小时释放度为16.3％；2小时的释放度为31.6％；4小时释放度为40.7％；6小时的释放度为62.3％；8小时释放度为69.7％；12小时的释放度为92.4％。按照中国药典2010版二部附录 ⅤD规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特(C15H21N3O3S)为98.6％。

实施例2：

一、①1000粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方：

格列齐特 25g

微晶纤维素 35g

乳糖 55g

羟丙甲纤维素4000cp 8g

水 50g

②速释包衣液配方：

取5g格列齐特、15g EudragitRL100和25g滑石粉溶于300g体积浓度为95％的乙醇水溶液中，摇匀待用。

二、制备工艺：

(1)将格列齐特粉碎至100目；

(2)取25g100目的格列齐特、35g微晶纤维素、55g乳糖、10g羟丙甲纤维素4000cp混合均匀，加50g水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出60转/分及滚圆600转/分制微丸，并于50℃条件下干燥4小时，制得格列齐特缓释微丸；

(3)选取20目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为 150转/分，控制热风温度为45℃，将格列齐特缓释微丸预热至45℃时，在 0.03Mpa的喷压下，以7g/min的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒外层速释包衣液300g；之后于40℃条件下干燥10小时，得到格列齐特双层微丸；

(4)选取20～50目的格列齐特双层微丸，检验合格后装2号胶囊。

三、实施效果：

制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为0.126g。按照中国药典2010版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其1小时释放度为11.6％；2小时的释放度为25.4％；4小时释放度为34.1％；6小时的释放度为57.7％；8小时释放度为70.5％；12小时的释放度为94.9％。按照中国药典2010版二部附录 ⅤD规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特(C15H21N3O3S)为99.1％。

实施例3：

一、①1000粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方：

格列齐特 30g

微晶纤维素 40g

乳糖 50g

羟丙甲纤维素4000cp 5g

水 45g

②速释膜包衣液配方：

取15g格列齐特、20g EudragitRL100和30g滑石粉溶于300g体积浓度为95％的乙醇水溶液中，摇匀待用。

二、制备工艺：

(1)将格列齐特粉碎至100目；

(2)取30g100目的格列齐特、40g微晶纤维素、50g乳糖、5g羟丙甲纤维素4000cp混合均匀，加45g水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出60转/分及滚圆600转/分制微丸，并于40℃条件下干燥4小时，制得格列齐特缓释微丸；

(3)选取20目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为 100转/分，控制热风温度为60℃，将格列齐特缓释微丸预热至60℃时，在 0.02Mpa的喷压下，以3g/min的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒速释膜包衣液200g；之后于50℃条件下干燥5小时，得到格列齐特双层微丸；

(4)选取20～50目的格列齐特双层微丸，检验合格后装2号胶囊。

三、实施效果：

制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为0.126g。按照中国药典2010版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其1小时释放度为14.4％；2小时的释放度为30.2％；4小时释放度为40.8％；6小时的释放度为62.5％；8小时释放度为78.4％；12小时的释放度为90.9％。按照中国药典2010版二部附录 ⅤD规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特(C15H21N3O3S)为95.7％。

实施例4：

一、①1000粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方：

格列齐特 30g

微晶纤维素 30g

乳糖 55g

羟丙甲纤维素4000cp 2g

水 50g

②速释包衣液配方：

取10g格列齐特、10g EudragitRL100和20g滑石粉溶于300g体积浓度为95％的乙醇水溶液中，摇匀待用。

二、制备工艺：

(1)将格列齐特粉碎至100目；

(2)取30g100目的格列齐特、30g微晶纤维素、55g乳糖、2g羟丙甲纤维素4000cp混合均匀，加50g水作润湿剂制成软材，放入挤出微丸机中以挤出60转/分及滚圆600转/分制微丸，并于30℃条件下干燥4小时，制得格列齐特缓释微丸；

(3)选取20目的格列齐特缓释微丸放入包衣机中，调节包衣机转速为 150转/分，控制热风温度为40℃，将格列齐特缓释微丸预热至40℃时，在 0.02Mpa的喷压下，以8g/min的流速对格列齐特缓释微丸均匀喷洒外层速释膜包衣液220g；之后将处理后的格列齐特双层微丸于60℃条件下干燥4小时，得到格列齐特双层微丸；

(4)选取20～50目的格列齐特双层微丸，检验合格后装2号胶囊。

三、实施效果：

制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为0.121g。按照中国药典2010版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其1小时释放度为16.6％；2小时的释放度为38.4％；4小时释放度为46.7％；6小时的释放度为70.2％；8小时释放度为80.8％；12小时的释放度为96.3％。按照中国药典2010版二部附录ⅤD规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特(C15H21N3O3S)为97.5％。

实施例5

一、①1000粒胶囊中的格列齐特缓释微丸配方：

格列齐特 25g

微晶纤维素 50g

乳糖 40g

羟丙甲纤维素4000cp 8g

水 60g

②速释包衣液配方：

取20g格列齐特、35g EudragitRL100和10g滑石粉溶于300g体积浓度为95％的乙醇水溶液中，摇匀待用。

二、制备工艺：

同实施例4。

三、实施效果：

制得规整微丸，胶囊中填充的内容物为0.125g。按照中国药典2010版二部附录XC第二法规定的溶出度测定方法，其1小时释放度为15.7％；2小时的释放度为30.5％；4小时释放度为50.2％；6小时的释放度为65.4％；8小时释放度为77.6％；12小时的释放度为94.8％。按照中国药典2010版二部附录ⅤD规定的高效液相色谱法测定，其含格列齐特(C15H21N3O3S)为98.8％。