技术领域
本发明涉及一种含有腺苷磷酸酯、乳化稳定性及使用感优异的 乳脂状(cream-like)O/W型乳化组合物及其制造方法。
背景技术
已知腺苷磷酸酯具有各种生理机能，为了制备能够有效地发挥 所述腺苷磷酸酯机能的制剂组合物，需要在该组合物中以某种浓度 以上的比例配合腺苷磷酸酯。但是，作为电解质的腺苷磷酸酯，具 有所谓在乳化组合物中降低油水界面膜的强度的电解质特有的性 质。因此，制造含有腺苷磷酸酯的乳化组合物(特别是O/W型乳 化组合物)时，已知引起乳化微粒聚结，容易发生水相与油相的分 离和产生浮油(oil emergence)等。另外，即使外观上无变化，但由 于腺苷磷酸酯的影响，有时乳化体系本身随着时间的推移恶化，使 得粘度急剧下降。
因此，为了在长期保存条件下实现优异的乳化稳定性，在制备 含有腺苷磷酸酯的O/W型乳化组合物时，例如配合聚甘油脂肪酸 酯、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、烷酰基乳酸(alkanoyl lactic acid)或其盐等(参见专利文献1)。作为其组合物的分散稳定化的 机理，是利用由烷酰基乳酸之类的离子型乳化剂产生的电斥力作用。
通常，含有离子型乳化剂的组合物，虽然在乳液等液体流动性 高的O/W型乳化组合物中显示出稳定性，但在具有粘性的乳脂状 O/W型乳化组合物中，通过单独使用含有离子型乳化剂的组合物 不能满足体系的稳定化。因此，得到了使用离子型乳化剂同时配合 有高级脂肪酸或高级醇等固体两亲性脂质的O/W型乳化体系。但 是，含有电解质时，上述的组合中由于电解质导致体系不稳定，因 此损坏了组合物的稳定性，不能长期保持粘性。特别是在含有电解 质的组合物中，由于温度变化促进了组合物的分离等，因此难以得 到配合有电解质的、具有高粘性的稳定组合物。
专利文献1：日本特开2002-234830
发明内容
本发明的主要目的是提供一种含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W 型乳化组合物，所述乳化组合物即使在高温条件下或温度变化剧烈 的保存条件下也显示优异的乳化稳定性。
本发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现通过 在含有腺苷磷酸酯、聚甘油脂肪酸酯、丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共 聚物、两亲性脂质及多元醇的乳化组合物中进一步配合自乳化型甘 油脂肪酸酯，乳化能力显著提高，其结果能够制备虽然含有电解质， 但也可以维持高粘性及乳化稳定性的组合物。另外，本发明人确认 了所述的乳化组合物具有高档的外观，作为触感改善了粘稠的感觉， 用于皮肤时润滑，使用后感觉优异。本发明是基于上述发现进一步 反复研究而完成的。
本发明提供一种以下的乳脂状O/W型乳化组合物及其制造方 法，以及含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W型乳化组合物的乳化稳定 方法。
项1.一种乳脂状O/W型乳化组合物，在乳化组合物的总量中 按以下的比例含有(A)～(F)成分，所述乳化组合物在20下的 粘度为5000～60000cps：
(A)腺苷磷酸酯0.1重量％以上，所述腺苷磷酸酯是选自腺苷 -3’，5’-环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们 的盐中的至少一种；
(B)聚甘油脂肪酸酯0.5～6重量％；
(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物0.05～0.7重量％；
(D)两亲性脂质0.5～10重量％；
(E)多元醇0.5～20重量％；及
(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3～5重量％。
项2.如项1所述的乳脂状O/W型乳化组合物，其中，(B) 成分为碳原子数12～36的脂肪酸与聚合度6以上的聚甘油形成的 酯。
项3.如项1或2所述的乳脂状O/W型乳化组合物，其中，(C) 成分具有碳原子数5～40的烷基。
项4.如项1～3中任一项所述的乳脂状O/W型乳化组合物， 其特征在于，(D)成分含有选自高级脂肪酸、高级醇、单烷基甘油 醚、神经酰胺、糖神经酰胺(ceramide saccharide)、糖脂、卵磷脂、 卵磷脂衍生物、及它们的结构类似物中的至少一种。
项5.如项1～4中任一项所述的乳脂状O/W型乳化组合物， 其中，(E)成分为3元的多元醇。
项6.如项1～5中任一项所述的乳脂状O/W型乳化组合物， 其中，(F)成分为混合亲水性表面活性剂从而提高了亲水性的自乳 化型甘油脂肪酸酯。
项7.如项1～6中任一项所述的乳脂状O/W型乳化组合物， 进一步含有(G)水分30～80重量％。
项8.如项1～7中任一项所述的乳脂状O/W型乳化组合物， 进一步含有(H)油分1～40重量％。
项9.如项1～8中任一项所述的乳脂状O/W型乳化组合物， 为皮肤化妆品或皮肤外用药物或准医药品。
项10.项1～8中任一项所述的乳脂状O/W型乳化组合物在皮 肤化妆品、皮肤药物或皮肤外用准医药品的制造中的应用。
项11.一种乳脂状O/W型乳化组合物的制备方法，其特征在 于，包括下述步骤1)～3)，相对于组合物总量以下述比例含有下 述成分：(A)腺苷磷酸酯0.1重量％以上、(B)聚甘油脂肪酸酯 0.5～6重量％、(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物0.05～0.7重 量％、(D)两亲性脂质0.5～10重量％、(E)多元醇0.5～20重量 ％、及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3～5重量％，所述乳化组合物 在20℃下的粘度为5000～60000cps：
1)使用含有(B)聚甘油脂肪酸酯、(D)两亲性脂质、(E) 多元醇及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯的组合物，制备非水乳化物的 步骤，
2)制备含有(A)腺苷磷酸酯及(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯 共聚物的水溶液的步骤，所述腺苷磷酸酯是选自腺苷-3’，5’-环磷 酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们的盐中的至少1 种，及
3)加热混合上述非水乳化物和水溶液的步骤。
项12.一种含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W型乳化组合物的乳 化稳定方法，其特征在于，包括下述步骤1)～3)，相对于组合物 总量，以下述的比例含有下述成分：(A)腺苷磷酸酯0.1重量％以 上、(B)聚甘油脂肪酸酯0.5～6重量％、(C)丙烯酸甲基丙烯酸 烷基酯共聚物0.05～0.7重量％、(D)两亲性脂质0.5～10重量％、 (E)多元醇0.5～20重量％、及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯0.3～ 5重量％，所述乳化组合物在20℃下的粘度为5000～60000cps：
1)使用含有(B)聚甘油脂肪酸酯、(D)两亲性脂质、(E) 多元醇及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯的组合物，制备非水乳化物的 步骤，
2)制备含有(A)腺苷磷酸酯及(C)丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯 共聚物的水溶液的步骤，所述腺苷磷酸酯是选自腺苷-3’，5’-环磷 酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们的盐中的至少 一种，及
3)将上述非水乳化物和水溶液加热混合进行乳化的步骤。
根据本发明，可以提供一种尽管含有通常难以乳化的腺苷磷酸 酯，可是在高温或温度变化剧烈的条件下也抑制了分离、浮油、凝 胶形成等的、长期乳化稳定性优异的乳脂状O/W型乳化组合物。
由于能够以稳定的状态大量配合腺苷磷酸酯，所以本发明的乳 脂状O/W型乳化组合物作为以腺苷磷酸酯为有效成分的化妆品或 皮肤外用剂(药物或准医药品)等有用。特别是含有腺苷一磷酸 (AMP)或其盐等的O/W型乳化组合物，可以有效地发挥该物质 具有的保湿作用或皮肤的代谢促进作用，预防细纹、赋予皮肤弹性 等，作为对防止皮肤老化或美化肌肤有效的化妆品或皮肤外用剂有 用。
另外，根据本发明可以提供一种乳脂状O/W型乳化组合物， 所述乳脂状O/W型乳化组合物不仅长期乳化稳定性优异，而且通 过对配合的腺苷磷酸酯、聚甘油脂肪酸酯、两亲性脂质、丙烯酸甲 基丙烯酸烷基酯共聚物、多元醇、自乳化型甘油脂肪酸酯等各成分 的种类和配合比例进行适当调整，可以具有高档的外观、显著地抑 制油味儿和粘稠的感觉，皮肤润滑性好，皮肤使用感优异。
如上所述，本发明的乳脂状O/W型乳化组合物，特别是作为 外用剂例如皮肤化妆品(包括头皮用化妆品)、皮肤外用(包括头 皮)的药物或准医药品有用。
进而，本发明针对比较大量地含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W 型乳化组合物，提供了一种提高乳化稳定性的方法。因此，根据本 发明的方法可以简便地得到含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W型乳化 组合物，所述乳脂状O/W型乳化组合物可以有效地发挥具有各种 生理机能的腺苷磷酸酯的作用，有效利用腺苷磷酸酯。
具体实施方式
1.乳脂状O/W型乳化组合物
本发明的乳脂状O/W型乳化组合物，其特征在于，含有规定 量的下述(A)～(F)成分。以下，详述本发明的构成。
(A)成分：腺苷磷酸酯
本发明中使用的腺苷磷酸酯没有特别的限定，优选适用于皮肤、 发挥生理机能的腺苷磷酸酯，例如可以广泛地举出能够配合在外用 剂、特别是化妆品或外用的药物或准医药品中的腺苷磷酸酯。优选 水溶性或亲水性。
作为所述腺苷磷酸酯，具体地可以举出腺苷-3’，5’-环磷酸、 腺苷一磷酸(AMP)、腺苷二磷酸、腺苷三磷酸、及它们的盐，优 选腺苷-3’，5’-环磷酸、腺苷一磷酸、腺苷二磷酸及它们的盐。上 述物质可以单独使用1种，或任意组合2种以上进行使用。
需要说明的是，作为上述各种盐，可以举出与钠、钾等碱金属 形成的盐；与钙、镁、钡等碱土金属形成的盐；与精氨酸、赖氨酸 等碱性氨基酸形成的盐；与铵、三环己基铵等铵形成的盐；与单异 丙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺等烷醇胺形成的盐等。其中，优 选可以举出与碱金属形成的盐。
作为本发明中使用的(A)成分，优选可以举出腺苷一磷酸一钠、 腺苷一磷酸二钠、腺苷三磷酸一钠、腺苷三磷酸二钠、腺苷三磷酸 三钠、腺苷-3’，5’-环磷酸等。
腺苷磷酸酯在细胞内被磷酸化，转化为作为能源的ATP。含有 上述腺苷磷酸酯的组合物，通过在担心皮肤老化的部位涂布该组合 物，使腺苷磷酸酯经皮吸收，可以促进细胞内产生ATP。细胞内ATP 水平的上升激活皮肤细胞的代谢，通过促进细胞周期，促使皮肤的 代谢。由于促进皮肤的代谢，旧角质层被排出，供给新的角质层细 胞，结果促进保水环境，提高皮肤的柔软性·弹性，同时使皮肤光 滑、不暗淡。
本发明的乳化组合物中配合的腺苷磷酸酯的比例没有特别的限 定，只要为其腺苷磷酸酯发挥预期的效果的量即可。具体而言，根 据使用的腺苷磷酸酯的种类而不同，可以举出每100重量％最终乳 化组合物中，上述比例至少为0.1重量％以上、优选为0.5～7重量 ％、较优选为1～6重量％的范围。
(B)成分：聚甘油脂肪酸酯
作为本发明中使用的聚甘油脂肪酸酯没有特别的限定，可以举 出碳原子数为12～36的脂肪酸与聚合度为6以上、特别是6～10的 聚甘油形成的酯。与聚甘油形成酯的脂肪酸可以为饱和、不饱和、 直链状或支链状中任一种的脂肪酸，具体而言可以举出癸酸、月桂 酸、异十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂 酸、油酸、亚油酸、山嵛酸或蓖麻油酸等。
作为聚甘油脂肪酸酯，具体而言可以举出六聚甘油单月桂酸酯、 六聚甘油单异硬脂酸酯、六聚甘油单肉豆蔻酸酯、六聚甘油二油酸 酯、六聚甘油二肉豆蔻酸酯、六聚甘油二棕榈酸酯、六聚甘油二硬 脂酸酯、六聚甘油二山嵛酸酯、六聚甘油三月桂酸酯、六聚甘油三 肉豆蔻酸酯、六聚甘油三棕榈酸酯、六聚甘油三硬脂酸酯、六聚甘 油三山嵛酸酯、六聚甘油四月桂酸酯、六聚甘油四肉豆蔻酸酯、六 聚甘油四棕榈酸酯、六聚甘油四硬脂酸酯、六聚甘油四山嵛酸酯、 六聚甘油五月桂酸酯、六聚甘油五肉豆蔻酸酯、六聚甘油五棕榈酸 酯、六聚甘油五硬脂酸酯、六聚甘油五山嵛酸酯、十聚甘油单癸酸 酯、十聚甘油单月桂酸酯、十聚甘油单肉豆蔻酸酯、十聚甘油单棕 榈酸酯、十聚甘油单硬脂酸酯、十聚甘油单油酸酯、十聚甘油单亚 油酸酯、十聚甘油单异硬脂酸酯、十聚甘油二癸酸酯、十聚甘油二 月桂酸酯、十聚甘油二肉豆蔻酸酯、十聚甘油二棕榈酸酯、十聚甘 油二硬脂酸酯、十聚甘油二异硬脂酸酯、十聚甘油三月桂酸酯、十 聚甘油三肉豆蔻酸酯、十聚甘油三棕榈酸酯、十聚甘油三硬脂酸酯、 十聚甘油三油酸酯、十聚甘油三山嵛酸酯、十聚甘油五硬脂酸酯、 十聚甘油五油酸酯、十聚甘油五异硬脂酸酯、十聚甘油七硬脂酸酯、 十聚甘油十硬脂酸酯、十聚甘油十油酸酯、十聚甘油十异硬脂酸酯 等，但并不限定于这些。
所述的聚甘油脂肪酸酯可以单独使用一种，或也可以任意组合 两种以上进行使用。进而，作为聚甘油脂肪酸酯，可以优选使用HLB 为10以上、特别是10～15的范围的聚甘油脂肪酸酯。相对于每100 重量％最终乳化组合物，优选以0.5～6重量％的比例含有所述聚甘 油脂肪酸酯进行使用，较优选1～5.5重量％的比例。
(C)成分：丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物
作为本发明中使用的丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯聚合物，没有特 别的限制，通常可以举出烷基链的碳原子数为5～40。优选烷基链的 碳原子数为10～30。所述物质可以利用能容易地通过商业获得的产 品，没有特别的限制，具体而言，可以举出Carbopol(商标)1342 (Lubrizol公司制)、Carbopol(商标)ETD2020(Lubrizol公司制)、 Pemulen(商标)TR-1(Lubrizol公司制)、Pemulen TR-2(Lubrizol 公司制)等。
所述的丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯聚合物可以单独使用一种，或 也可以任意组合两种以上进行使用。相对于每100重量％最终乳化 组合物，优选以0.05～0.7重量％的比例含有所述丙烯酸甲基丙烯酸 烷基酯聚合物进行使用，较优选0.1～0.6重量％的比例。
(D)成分：两亲性脂质
两亲性脂质是在1个分子内兼有“亲水基”(亲水性官能团)和“亲 油基”(疏水性官能团)、在水中不溶解但有分散的倾向的固体脂质 的总称。
作为(D)成分，如果是药学或香妆学中允许的成分，没有特别 的限定，具体而言，可以举出高级脂肪酸、高级醇、单烷基甘油醚、 鞘脂、糖脂、卵磷脂、卵磷脂衍生物、及它们的结构类似物等。例 如，可以举出肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、棕榈酸、山嵛酸等高级脂 肪酸(碳原子数14～22)；作为高级醇，辛醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、 鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、山嵛醇、异硬脂醇、胆固醇、植物甾醇等直 链或支链的饱和或不饱和的醇(碳原子数8～22)；鲛肝醇、鲨肝醇 (单硬脂酰甘油醚)、鲨油醇、异硬脂酰甘油醚、单二十二甘油醚 等单烷基甘油醚(烷基碳原子数8～22)；神经酰胺、植物鞘胺醇等 鞘脂及它们的糖苷(例如糖神经酰胺等)；半乳糖脂质、磺基脂质、 鞘糖脂质等糖脂质；大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、溶血卵磷脂等卵磷 脂；氢化大豆磷脂、部分氢化大豆磷脂、氢化蛋黄磷脂、部分氢化 蛋黄磷脂、羟基化大豆磷脂、氢化大豆溶血磷脂等卵磷脂衍生物(此 处所谓的衍生物，是指将卵磷脂等中烷基的不饱和键进行氢化或羟 基化)；磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂等卵磷 脂中的磷脂馏化物。
其中，优选使用选自高级脂肪酸、高级醇、单烷基甘油醚、卵 磷脂、卵磷脂衍生物中的两亲性脂质作为(D)成分。通过选择使用 所述的两亲性脂质，可以得到下述O/W型乳化组合物，所述O/ W型乳化组合物的乳化稳定性进一步提高，即使在高温或温度变化 剧烈的保存条件下凝胶化、浮油等问题也显著降低。
两亲性脂质可以单独使用或组合2种以上的物质进行使用。两 亲性脂质的配合比例根据剂型等而不同，可以举出在最终乳化组合 物100重量％中优选为0.5～10重量％、较优选为0.5～5重量％、 进一步优选为0.5～3重量％的范围。特别是，将大豆卵磷脂和鲨肝 醇组合时，可以显示出比其他组合的情况更优异的乳化稳定性。
(E)成分：多元醇
本发明的乳化组合物，通过配合多元醇，可以进一步提高聚甘 油脂肪酸酯等的乳化能力的表达。
此处使用的多元醇没有特别的限定，具体而言，可以举出乙二 醇、二甘醇、聚乙二醇、1，3-丁二醇、丙二醇、双丙甘醇、异戊 二醇、戊二醇等2元的多元醇；甘油(包括浓甘油)等3元的多元 醇、及聚合度2～10的聚甘油(例如二甘油、三甘油、四甘油等)； 山梨醇、麦芽糖醇、果糖等糖醇。优选甘油。需要说明的是，所述 的多元醇可以单独使用一种，或任意组合两种以上进行使用。此时， 配合多元醇使在最终乳化组合物100重量％中按0.5～20重量％的比 例含有多元醇，优选按1～15重量％的比例含有多元醇。
(F)成分：自乳化型甘油脂肪酸酯
本发明的乳化组合物，通过配合自乳化型甘油脂肪酸酯，赋予O /W型乳化以耐电解质性，可以谋求乳化体系的稳定化。自乳化型 甘油脂肪酸酯为将脂肪酸肥皂或聚乙二醇脂肪酸酯等亲水性表面活 性剂与甘油脂肪酸酯进行混合，使甘油脂肪酸酯在水中分散的具有 非离子型表面活性作用的亲油性乳化剂。此处使用的自乳化型甘油 脂肪酸酯中，甘油脂肪酸酯期望由单甘油构成，具体而言，优选自 乳化型甘油单肉豆蔻酸酯、自乳化型甘油单硬脂酸酯、自乳化型甘 油单油酸酯等。进而期望优选使用自乳化型甘油单硬脂酸酯。
作为本发明中(F)成分，可以使用能通过商业获得的自乳化型 甘油脂肪酸酯，例如可以举出Leodol MS165V(花王株式会社制)； NIKKOL MGS-150V(日光化学株式会社制)、NIKKOL MGS- ASEV(日光化学株式会社制)等。
需要说明的是，所述的自乳化型甘油脂肪酸酯可以单独使用一 种，或也可以任意组合两种以上进行使用。此时，配合自乳化型甘 油脂肪酸酯，使最终乳化组合物100重量％中以0.3～5重量％的比 例、优选0.5～4重量％的比例含有自乳化型甘油脂肪酸酯。
进而，本发明的O/W型乳化组合物中，除了上述(A)～(F) 成分之外，分别含有规定量的下述(G)成分：水分及(H)成分： 油分。
(G)成分：水分
另外，本发明的O/W型乳化组合物含有水分，作为水分除了 蒸馏水、离子交换水、灭菌水、纯水之外，也可以使用含有腺苷磷 酸酯的水。作为所述含有腺苷磷酸酯的水，例如可以举出海水、温 泉水、矿泉水等。需要说明的是，此处所谓的海水为表层水、中层 水、深层水、超深层水中的任一种。
最终乳化组合物100重量％中所述水分的配合比例没有特别的 限制，通常可以从30～80重量％、优选40～70重量％的范围中适 当选择。
(H)成分：油分
本发明中使用的油分没有特别的限定。具体而言，可以举出花 生油、芝麻油、大豆油、红花油、鳄梨油、葵花籽油、玉米油、菜 籽油、棉籽油、蓖麻油、山茶油、椰子油、橄榄油、罂粟子油、可 可油、及荷荷巴油等植物油、及牛油、猪油、及羊毛油等动物油脂 等油脂类；凡士林、液体石蜡、角鲨烷、植物性角鲨烷、及α-烯烃 低聚物等烃类液态油；肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻 酸肉豆蔻酯、棕榈酸鲸蜡酯、异辛酸鲸蜡酯、肉豆蔻酸异鲸蜡酯、 肉豆蔻酸正丁酯、肉豆蔻酸辛基月桂酯、亚麻酸异丙酯、蓖麻油酸 丙酯、蓖麻油酸异丙酯、蓖麻油酸异丁酯、蓖麻油酸庚酯、癸二酸 二乙酯、及己二酸二异丙酯等高级脂肪酸酯；白蜂蜡、鲸蜡、及木 蜡等蜡类；微晶蜡、石蜡等蜡类；乙酰甘油酯、三异辛酸甘油酯、 三异硬脂酸甘油酯、三异棕榈酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、 单硬脂酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三(辛酸· 癸酸)甘油酯、碳原子数12～18的饱和或不饱和脂肪酸的单、二、 三甘油混合物等甘油酯油类；甲基聚硅氧烷、二甲基聚硅氧烷、甲 基苯基聚硅氧烷、甲基氢聚硅氧烷(methyl hydrogen polysiloxane) 等链状聚硅氧烷，十甲基环戊硅氧烷、八甲基环丁硅氧烷、甲基环 硅氧烷等环状聚硅氧烷，交联型甲基聚硅氧烷及交联型甲基苯基聚 硅氧烷等交联型聚硅氧烷，例如用聚氧乙烯或聚氧丙烯等改性的改 性聚硅氧烷等硅油等。
所述的油分可以单独使用一种，或也可以任意组合两种以上进 行使用。可以举出相对于每100重量％最终乳化组合物，优选以1～ 40重量％的比例含有所述油分进行使用，较优选以5～30重量％的 比例含有所述油分，进一步优选以10～30重量％的比例含有所述油 分。
本发明的乳化组合物，可以从作为上述(A)～(H)成分被记 载的化合物中适当选择进行制备，优选举出以下所述的组合。
组合(i)
(A)成分 腺苷一磷酸二钠；(B)成分 十聚甘油单硬脂酸酯； (C)成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分 鲸蜡醇、 氢化大豆磷脂、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油、双丙甘醇； (F)成分 自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分 纯水；(H)成 分 三(辛酸·癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
组合(ii)
(A)成分 腺苷一磷酸二钠；(B)成分 十聚甘油单肉豆蔻酸 酯；(C)成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分 硬脂 酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油、双丙甘醇；(F)成分 自乳化型 单油酸甘油酯；(G)成分 纯水；(H)成分 液体石蜡、三(辛酸· 癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
组合(iii)
(A)成分 腺苷一磷酸一钠；(B)成分 十聚甘油单肉豆蔻酸 酯、十聚甘油单硬脂酸酯；(C)成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共 聚物；(D)成分 硬脂酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油；(F)成 分 自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分 纯水；(H)成分 液体 石蜡、三(辛酸·癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
组合(iv)
(A)成分 腺苷三磷酸一钠；(B)成分 十聚甘油单肉豆蔻酸 酯；(C)成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分 鲨肝 醇、氢化大豆磷脂、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油；(F)成 分 自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分 纯水；(H)成分 液体 石蜡、三(辛酸·癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
组合(v)
(A)成分 腺苷三磷酸二钠；(B)成分 十聚甘油单硬脂酸酯； (C)成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分 胆固醇、 硬脂酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油、双丙甘醇；(F)成分 自乳 化型单油酸甘油酯；(G)成分 纯水；(H)成分 液体石蜡、三(辛 酸·癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
组合(vi)
(A)成分 腺苷三磷酸三钠；(B)成分 十聚甘油单肉豆蔻酸 酯；(C)成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分 硬脂 酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油；(F)成分 自乳化型单硬脂酸甘 油酯；(G)成分 纯水；(H)成分 三(辛酸·癸酸)甘油酯、甲 基聚硅氧烷。
组合(vii)
(A)成分 腺苷-3’，5’-环磷酸；(B)成分 十聚甘油单硬 脂酸酯；(C)成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分 鲨 肝醇、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油；(F)成分 自乳化型 单肉豆蔻酸甘油酯；(G)成分 纯水；(H)成分 液体石蜡、三(辛 酸·癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
组合(viii)
(A)成分 磷酸腺苷；(B)成分 十聚甘油单肉豆蔻酸酯；(C) 成分 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物；(D)成分 氢化大豆磷脂、 胆固醇、硬脂酸、山嵛醇；(E)成分 浓甘油、双丙甘醇；(F)成 分 硬脂酰自乳化型单硬脂酸甘油酯；(G)成分 纯水；(H)成分 液体石蜡、三(辛酸·癸酸)甘油酯、甲基聚硅氧烷。
(I)其他成分
本发明的外用组合物，通常只要具备弱酸性～中性范围内的pH 即可，但从对皮肤的低刺激性及色素沉着改善效果方面考虑，优选 pH5～7、更优选pH5.5～7。为了调节本发明的外用组合物的pH在 上述范围内，可以在该皮肤外用组合物中配合pH调节剂。作为所述 配合的pH调节剂，只要是弱碱性～碱性、药学或香妆中允许使用的 物质即可，没有特别的限定。作为例子，可以举出氢氧化钠、氢氧 化钾、L-精氨酸、氨基甲基丙二醇、二异丙醇胺、三乙醇胺等。
在不损害本发明的效果的范围内，根据需要本发明的乳脂状O /W型乳化组合物中还可以配合各种表面活性剂、色素(染料、颜 料)、香料、防腐剂、灭菌剂、增粘剂、抗氧化剂、螯合剂、除臭 剂等各种添加剂，以及保湿剂、紫外线吸收剂、紫外线散射剂、维 生素类、植物提取物、皮肤收敛剂、抗炎剂、美白剂、抗氧化剂、 及细胞活化剂等公知的各种成分，特别是化妆品或外用的药物·准 医药品等应用于皮肤的外用组合物中配合的公知成分。
本发明的乳脂状O/W型乳化组合物，根据使用用途及预期的 效果含有期望量的腺苷磷酸酯特别是腺苷磷酸酯在0.1重量％以上、 优选在0.1～6重量％的范围时，即使通过在温度易变化的条件下长 期保存，也显著地抑制油分的分离，稳定地维持乳化状态。另外， 本发明的乳脂状O/W型乳化组合物，还能够根据使用用途进行制 备使其不发黏且皮肤使用感优异。因此，本发明的乳脂状O/W型 乳化组合物，特别是作为应用于皮肤(包括头皮)的化妆品或皮肤 (包括头皮)外用的药物或准医药品等外用剂有用。特别是作为腺 苷磷酸酯使用腺苷一磷酸(AMP)或其盐时，基于该AMP或其盐的 作用，可以作为在保湿效果、防止干燥和老化及改善粗糙皮肤方面 优异的化妆品或皮肤外用剂(药物、准医药品)进行制备。
本发明的乳脂状O/W型乳化组合物，可以作为乳脂状的化妆 品或皮肤外用剂(药物、准医药品)等外用剂进行制备。乳脂状的 外用剂的形态没有特别的限制，例如，可以举出润肤脂、按摩霜、 清洁霜、妆前乳等。根据使用者的年龄、性别、用途、皮肤患部的 症状程度等，按照适当量/次或适当次数/日将所述外用剂涂布在 皮肤上进行使用。
2.制造方法
本发明的乳脂状O/W型乳化组合物，其特征在于，相对于组 合物总量，以下述比例含有下述成分：(A)腺苷磷酸酯0.1重量％ 以上、(B)聚甘油脂肪酸酯0.5～6重量％、(C)丙烯酸甲基丙烯 酸烷基酯共聚物0.05～0.7重量％、(D)两亲性脂质0.5～10重量 ％、(E)多元醇0.5～20重量％、及(F)自乳化型甘油脂肪酸酯 0.3～5重量％，其制备方法没有特别的限制，优选如下所述进行制 备。
1)首先，将下述混合物加热搅拌，使其均匀地溶解，得到非水 系组合物，所述混合物包括上述的(B)成分：聚甘油脂肪酸酯和(D) 成分：两亲性脂质、(E)成分：多元醇、(F)成分：自乳化型甘 油脂肪酸酯及(G)成分：油分。
2)接着，将另外制备的(A)成分：腺苷磷酸酯、(C)成分： 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物及(H)成分：含有水分的水溶液(水 系组合物)加热混合，在60～80℃下与上述非水乳化物进行乳化。 之后冷却，制备乳脂状O/W型乳化组合物。
此处，(G)成分：油分及(H)成分：水分的配合比例如上述 1.栏中所述。
2)的乳化步骤中，混合上述非水乳化物和水溶液(水系组合物) 后，在冷却时可以配合低级醇，由此可以进一步促进腺苷磷酸酯的 经皮吸收。
在混合上述非水乳化物和水溶液后使用的低级醇没有特别的限 定，通常可以从碳原子数1～6的醇中适当选择进行使用，优选可以 举出乙醇、丙醇、及异丙醇等具有碳原子数1～4的醇。所述的低级 醇可以单独使用一种，或也可以任意组合两种以上进行使用。较优 选乙醇。此时，配合低级醇，使最终乳化组合物100重量％中以0.5～ 10重量％的比例含有低级醇，优选以1～7重量％的比例含有低级 醇。
进而，在上述水溶液(水系组合物)中，也可以配合多元醇， 由此可以将最终乳化组合物的保湿性能和感官特性调节为期望的程 度。此处多元醇可以任意使用上述的物质，非水系组合物的制备中 使用多元醇时，优选使用与该多元醇相同或与其相溶性高的物质。
需要说明的是，作为非水系组合物与水溶液(水系组合物)的 乳化方法，可以举出使用均质混合器等在常压或高压下搅拌的方法， 根据需要也可以将得到的乳剂进一步用均质机微细化。
非水系组合物与水溶液(水系组合物)的配合比例没有特别的 限制，使非水乳化物相对于每100重量％最终乳化组合物的比例为 1～40重量％、优选为5～35重量％的范围内进行制备，由此可以制 造稳定的乳脂状O/W型乳化组合物。
本发明的乳脂状O/W型乳化组合物，其粘度没有特别的限制， 在应用于皮肤的化妆品或外用药物或外用准医药品时，期望进行制 备使得通常使用B型粘度计、使用No.4转子在旋转数6rpm、20℃ 下测定的粘度为60000cps以下，优选5000～60000cps，较优选 10000～50000cps，进一步优选15000～40000cps，进一步优选15000～ 33000cps、特别优选20000～30000cps的范围。
本发明的乳脂状O/W型乳化组合物的粘度，可以通过基于上述 配合比例配合(A)～(F)成分适当调节。例如，增加(C)成分 或(D)成分的配合量时粘度有上升的倾向，增加(E)成分的配合 量时粘度有降低的倾向。因此，考虑所述的特性，同时通过在上述 的配合比例的范围内适当调节(A)～(F)成分的配合量，可以得 到保持作为O/W型乳化组合物的稳定性、且具有期望粘度的乳脂状 O/W型乳化组合物。
本发明的乳脂状O/W型乳化组合物的粘度如果在上述的范围 内，则所述乳化组合物容易应用、具有良好的伸展性且可以得到优 异的使用感。
3.含有腺苷磷酸酯的乳脂状O/W型乳化组合物的乳化稳定方 法
另外，本发明提供一种含有腺苷磷酸酯的O/W型乳化组合物 的乳化稳定方法。该方法可以如下实施：除使用上述的腺苷磷酸酯 之外，还使用上述的丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物、聚甘油脂肪 酸酯、两亲性物脂质、多元醇及自乳化型甘油脂肪酸酯、水分、油 分等，制备乳脂状O/W型乳化组合物。
具体而言，可以通过在100重量％最终O/W型乳化组合物中， 以下述的比例配合下述物质进行实施：腺苷磷酸酯0.1重量％以上、 优选0.5～7重量％、较优选1～6重量％的比例；聚甘油脂肪酸酯 0.5～6重量％、优选1～5.5重量％的比例；丙烯酸甲基丙烯酸烷基 酯共聚物0.05～0.7重量％、0.1～0.6重量％的比例；两亲性脂质0.5～ 10重量％、较优选0.5～5重量％、进一步优选0.5～3重量％的比例； 多元醇0.5～20重量％、较优选1～15重量％的比例；及自乳化型甘 油脂肪酸酯0.3～5重量％的比例、优选0.5～4重量％的比例。需要 说明的是，此时，最终的乳脂状O/W型乳化组合物中含有的油分 的比例没有特别的限制，优选1～40重量％、较优选5～35重量％、 进一步优选10～30重量％。另外，水分为除上述油分及其他各成分 之外的剩余成分，没有特别的限制，通常可以从30～80重量％的范 围中适当选择进行调节，优选40～70重量％的比例。
本发明的乳化稳定方法，更具体而言可以如下实施：如下所述 制备乳脂状O/W型乳化组合物，使各配合成分为上述的比例。
1)首先，将聚甘油脂肪酸酯、两亲性脂质、油分、多元醇及自 乳化型甘油脂肪酸酯的混合物加热搅拌，使其均匀地溶解，得到非 水系组合物。
2)接着，将另外制备的腺苷磷酸酯、水分及含有丙烯酸甲基丙 烯酸烷基酯聚合物的水溶液(水系组合物)加热混合，在60～80℃ 下与上述非水系组合物进行乳化。之后冷却，制备乳脂状O/W型 乳化组合物。
通过如上所述制备乳脂状O/W型乳化组合物，可以赋予粘度 较高的剂型以乳化稳定性，可以提供一种乳化组合物，所述乳化组 合物即使在高温条件下或温度易变化的条件下进行长期保存也能显 著地抑制分离、稳定地维持乳化状态。
[实施例]
以下给出实施例等更详细地说明本发明，但本发明不限定于所 述的实施例。
实施例1～8
混合聚甘油脂肪酸酯、两亲性脂质、油分、多元醇及自乳化型 甘油脂肪酸酯，一边加热一边溶解，制备均匀的非水系组合物。向 该非水系组合物中，一边加热一边加入另外制备的水系组合物(水 溶液)，在80℃下用均质混合器搅拌混合，所述水系组合物是将腺 苷磷酸酯(腺苷一磷酸二钠、腺苷-3’，5’-环磷酸或腺苷三磷酸钠)、 丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物及pH调节剂等溶解在精制水(纯 水)中而制备的。之后，通过冷却制备本发明的乳化组合物(实施 例1～8)。最终组合物的各成分组成示于表1。
将制备的8种乳化组合物(实施例1～8)分别分取到3个透明 玻璃瓶中，在(i)～(iii)的条件下结束保管后，用肉眼确认乳化 组合物的外观性状(分离、浮油、急剧的粘性降低)，按照下述的 判定基准进行评价。条件(i)～(iii)如下所述。
(i)在40℃下保管1个月。
(ii)在60℃下保管2周。
(iii)重复15次在-5～40℃下的循环试验(1个循环24小时)。
<判定基准>
良好：没有确认到分离、浮油及急剧的粘性降低中的任一种。
不良：确认到分离、浮油或急剧的粘性降低中的任一种。
所述的“分离”是指由于乳化体系的恶化油相和水相分成两相的 现象，所谓“浮油”也称作乳脂状液分层(creaming)，是指由于油水 表面的膜强度的降低，油相中的成分变为油滴浮上液体表面的现象。
除了观察上述外观性状之外，测定刚制备后的粘度。粘度的测 定使用B型粘度计(BL型式；东京计器株式会社制)，使用No.4 转子在旋转数6rpm、20℃下进行。测定结果示于下表。
另外，为了比较采用与上述实施例1～8同样的方法，制备不含 表2所示的多元醇的乳化组合物(比较例1)、和含有亲油型甘油脂 肪酸酯代替自乳化型单甘油脂肪酸酯的乳化组合物(比较例2)，与 上述同样地供给到保存稳定化试验中。
针对实施例1～8及比较例1～2的乳化组合物进行保存稳定性 试验，结果分别示于表1及2。
需要说明的是，作为自乳化型单硬脂酸甘油，使用Leodol MS165V(花王株式会社制)；作为丙烯酸甲基丙烯酸烷基酯共聚物， 使用Pemulen TR-2(Lubrizol公司制)；作为亲油型单硬脂酸甘油， 使用聚甘油单肉豆蔻酸酯(日光化学株式会社制)。
[表1]
数值表示最终乳化组合物100重量％中的比例(重量％)。
[表2]
根据表1、2的结果，表明在含有AMP且显示高粘性的O/W组合 物中，为了即使在高温条件下或温度变化剧烈的保存条件下也具有优异 的乳化稳定性，在各成分中，配合(E)成分：多元醇是必要的。进而， 表明也需要同时配合(F)成分：甘油脂肪酸酯，其甘油脂肪酸酯为自 乳化型时发挥优异的效果。
[处方例]
按照上述实施例的方法，制备下述表3中所示组成的O/W型乳化 组合物。单位表示最终乳化组合物100重量％中的比例。
[表3]
如上所述得到的乳脂状O/W型乳化组合物的经时稳定性及使用 感优异。