本发明涉及一种含环孢菌素A的制剂中间体，主要用来制备治 疗皮肤病尤其是银屑病、过敏性皮炎、异位性皮炎、斑秃等皮肤病 的外用型药剂。
环孢菌素A为一种免疫抑制物质，口服途径给药时，主要起器 官移植中的免疫排斥抑制作用，另外对银屑病、异位性皮炎、过敏 性皮炎等皮肤疾病也有效。由于口服途径给药，会产生不可逆的肾、 肝毒性，这对上述皮肤疾病治疗很不合理。环孢菌素A不溶于水， 在甲醇、乙醇、丙酮、乙醚和氯仿中极易溶解，环孢菌素A的物理 化学性质限制了它的皮肤渗透性，使它不能轻易进入皮肤到达病变 部位。如何提高环孢菌素A的经皮渗透性和临床疗效是目前国外正 在攻克的难题。日本圣玛丽那大学医疗系皮肤科Mizoguch. M等曾报道了(Lancet，1992，339：1120)治 疗银屑病及异位性皮炎的环孢菌素A软膏，设计了一种软膏基质作 为环孢菌素A软膏用，处方中以橄榄油，微粉硅胶2000，聚乙 二醇(5)单硬脂酸甘油酯等作为软膏基质，环孢菌素A含量分别 为1％、5％、10％，但临床观察结果对银屑病效果不十分明显。 另有美国专利US4997193报道的环孢菌素A的局部和全身 合并用药的方法。其内容针对皮肤移植抑制免疫排斥用药，提到利 用基质、增渗剂与环孢菌素A一定配比混合制成软膏剂、硬膏剂、 凝胶剂、乳剂、液体剂、喷雾剂，同时从所用的环孢菌素A为“粉 末状”一词可以获知，其发明并未对分子量超过一千的非疏水性的 环孢菌素A能够顺利穿入及渗透皮肤提出一个理论性的思路及方法 学上的科学改进，仅仅依据传统药剂学经验制成相关的剂型，且上 述两文献，都未采用固体分散物技术，所以所研制的药剂药物分散 性差，对严重的、顽固的银屑病等皮肤疾病效果不理想。
本发明的目的在于克服上述技术的不足而提供利用固体分散物 技术制成含环孢菌素A的固体分散物，以增加环孢菌素A在皮肤中 的渗入和渗透性。
固体分散物技术是现代药剂学的新技术，在固体分散物中，药 物以分子、胶体或超细晶粒状态存在，增加了药物在介质中的分散 度以及药物的溶解速度，从而在用药部位产生高效和速效，在固体 分散物中，药物以无定形或亚稳态存在也增加了药物的溶解速度。
根据上述思路，制成了含环孢菌素A的固体分散物，具体工艺 过程及参数如下：将环孢菌素A和载体分别粉碎过筛，分别称取 10—90％和90—10％的上述两物质，然后将环孢菌素A溶 于无水乙醇(或无水乙醚)中，加入正在搅拌的已熔融的或溶于无 水乙醇(或无水乙醚)的载体中，继续搅拌，水浴上蒸除有机溶剂， 冷却固化。成品用偏光显微镜在正交偏光下观察呈无色非晶态或有 色超细微晶状态存在，加热熔融后，冷却，在偏光显微镜下具有特 征性的双折射色呈放射状的均匀体或不呈双折射现象，明显不同于 原料环孢菌素A的无色或淡黄色棒状结晶。成品目视为均一的，白 色的或淡黄色的蜡状固体或半固体。
上述载体，可以是泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、大豆磷脂、聚 乙二醇6000、尿素、甲基纤维素、枸橼酸、丙烯酸树脂等。
上述制备固体分散物时，为了使环孢菌素A在载体中分散均匀 及更易以分子、胶体或超细晶粒状态存在，以及配制外用制剂时环 孢菌素A含量要求，环孢菌素A与载体的重量百分含量分别为10 —50％和90—50％，载体选用泊洛沙姆、大豆磷脂、聚乙烯 吡咯烷酮、聚乙二醇6000、尿素、甲基纤维素、丙烯酸树脂等。
由于环孢菌素A的分子量较大，皮肤表皮的角度层起防御外来 药物侵入体内的屏障作用，造成药物的渗透性较差，使药物很难以 足量吸收，皮肤吸收促进剂即增渗剂如月桂氮草酮、二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、癸二酸二乙酯、尿素、丙二醇、油酸等可改变皮肤 角质层的致密状态，降低角质层的屏障作用，提高环孢菌素A的经 皮渗透性，所以在制备本发明的含环孢菌素A的固体分散物时，还 可以加有效量增渗剂，所述有效量一般不超过整个环孢菌素A固体 分散物制成的外用剂型的5％，它可按如下方式加入：当上述制备 固体分散物时，在环孢菌素A加入载体混合搅拌时加入有效量的增 渗剂，然后水浴蒸除有机溶剂，冷却固化。
利用上述含环孢菌素A的固体分散物或含增渗剂的环孢菌素A 固体分散物，可以制成各种环孢菌素A外用制剂，如凝胶剂、软膏 剂、液体剂、硬膏剂、气雾剂，治疗银屑病(牛皮癣)异位性皮炎、 过敏性皮炎、斑秃等皮肤病，尤其是严重的、顽固的银屑病，效果 远优于以往的环孢菌素A的制剂及各种用药方案。
通过上述理论上的陈述及工艺上的描述，我们给出了环孢菌素 A药物经皮渗透的方法学的改进，如何从实验上确信以固体分散物 技术分散环孢菌素A后能增加药物的透皮性，我们设计了如下实验： 将皮肤膜2置于水平式Valia—Chien扩散池(附图1) 的两池之间，角质层面向供体池1，用502胶固定，接受池3中 加入10ml生理盐水，供体池中加入环孢菌素A固体分散物的生 理盐水过饱和溶液，用弹簧夹固体，置于32.0±0.1℃的恒温 水浴中，磁性搅拌棒4搅拌，于1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10小时分别取样并补充相同体积的生理盐水，样品经微孔滤 膜(0.45um)过滤，用高效液相色谱法测定，结果取5-8 次实验平均值，实验结果如下：
环孢菌素A经皮渗透动力学参数见表1，表中J为稳定流率， D为扩散系数，Pm为渗透系数。
表1环孢素经全皮渗透动力学参数
r a b tL(h) J(ug/cm2.s) Pm(cm/s)
103 1060.9944 -0.067 0.535 0.125 2.093 4.821 0.9725 -0.099 0.477 0.207 1.866 4.298 0.9893 -0.027 0.281 0.097 1.098 2.529 0.9984 -0.129 0.519 0.249 2.031 4.679 0.9965 -0.394 0.560 0.704 2.192 5.049
0.276 1.856 4.275
±0.247 ±0.440 ±1.014 皮肤经增渗剂处理环孢菌素A经皮渗透动力学参数 表2皮肤经增渗剂处理环孢素经皮渗透动力学参数
r a b tL(h) J(ug/cm.s) P(cm/s)
103 1050.9899 -0.319 1.586 0.201 6.206 1.430 0.9889 -0.343 1.152 0.298 4.507 1.038 0.9747 -0.679 0.989 0.686 3.869 0.891 0.9471 -0.266 0.963 0.276 3.768 0.868 0.9912 -0.685 0.939 0.729 3.673 0.846
4.405 1.015
±1.059 ±0.244 从实验数据可知：皮肤未经增渗剂处理，环孢菌素A固体分散物中 药物能透过完整皮肤，但其稳定流量较低(2.093×10ug /cm.s)，加有增渗剂时，能增加环孢菌素A的经度渗透，将稳 态流量从2.093×10-3ug/cm2.s提高到4.405×10-3ug/cm2.s将渗透系数从4.275×10-6cm/s提高到1.015 ×10-5cm/s。
同时，对未制成固体分散物的环孢菌素A的生理盐水混悬液在 上述同等实验条件下用高效液相色谱法不能检出，说明经皮渗透性 极差。
从上述实验数据可知，含在固体分散物中的环孢菌素A其透皮 性能较好，加有增渗剂的固体分散物尤甚，说明本发明方案的可行 性。
实施例：
1、含环孢菌素A10％的固体分散物。
环孢菌素A： 10％，
大豆磷脂： 90％；
将环孢菌素A和载体分别粉碎过筛，称取上述比例的两物质， 然后将环孢菌素A溶于无水乙醇(或无水乙醚)中，加入到正在搅 拌的已熔融的或溶于无水乙醇(或无水乙醚)的载体中，继续搅拌， 水浴上蒸除有机溶剂，冷却固化，制成含10％环孢菌素A固体分 散物。
2、含环孢菌素A25％的固体分散物。
环孢菌素A： 25％，
聚乙烯吡咯烷酮或大豆磷脂：25％；
按例1工艺制成含25％的环孢菌素A固体分散物。
3、含环孢菌素A48％的固体分散物。
环孢菌素A： 48％，
泊洛沙姆或大豆磷脂：52％；
按例1工艺制成含48％的环孢菌素A固体分散物。
4、加有增渗剂的含25％环孢菌素A的固体分散物。
环孢菌素A：25％，
聚乙烯吡咯烷酮或大豆磷脂：71％，
维生素E： 0.030％，
月桂氮酮或二甲基亚砜：加至100％；
上述制备固体分散物时，环孢菌素A加入载体中继续搅拌时， 加入维生素E、月桂氮酮(或二甲基亚砜)，继续搅拌均匀，水 浴上蒸除有机溶剂，冷却固化，即成含增渗剂的环孢菌素A固体分 散物。
5、加有增渗剂的含环孢菌素A48％的固体分散物。
环孢菌素A： 48％，
大豆磷脂或泊洛沙姆： 50％；
维生素E： 0.015％
月桂氮酮或二甲基亚砜：加至100％；
按上述例4工艺制成。
6、环孢菌素A固体分散物凝胶剂。
例2含25％环孢菌素A固体分散物：8％，
卡波沫941： 20％，
二甲基亚砜： 3％，
精制水加至： 100g；
先将卡波沫941与精制水膨化，加入增渗剂及环孢菌素A固 体分散物混和制成凝胶剂，装于软膏管中，每克凝胶含环孢菌素A 80mg。
7、环孢菌素固体分散物软膏剂。
例1含10％环孢菌素A固体分散物：50％
无水羊毛脂： 10％
月桂氮酮或二甲基亚砜： 2％
维生素E： 0.015％
凡士林加至： 100％
将环孢菌素A固体分散物水浴上熔融，加入增渗剂与无水羊毛 脂及凡士林混匀研和制成环孢菌素A软膏剂，灌装于软膏管中，每 克含环孢菌素A50mg。
8、环孢菌素A固体分散物软膏剂。
例1中10％环孢菌素A固体分散物：32％
无水羊毛脂： 5％
液体石蜡： 10％
月桂氮酮或二甲基亚砜： 1％
维生素E： 0.015％
凡士林加至 100％
按例7工艺制成含环孢菌素A15mg/g的环孢菌素A固体分散 物软膏剂。
9、环孢菌素A固体分散物硬膏剂。
例2中25％环孢菌素A固体分散物：20％
维生素E： 0.1％
月桂氮酮： 3％
胶粘剂：聚甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异辛酯 的共聚物加至全量100％
将环孢菌素A固体分散物溶于醋酸乙酯中加入维生素E、月桂 氮酮，并与胶粘剂混合涂布，除去醋酸乙酯，使之成500mg 环孢菌素/贴硬膏剂。
10、环孢菌素A固体分散物溶液剂。
例1中10％环孢菌素A固体分散物：50％
维生素E： 0.015％
二甲基亚砜或月桂氮酮： 2％
95％乙醇加至 100％
将上述各成分溶解于乙醇中，分装密塞瓶中。
11、环孢菌素A固体分散物气雾剂：32％
丙二醇： 30％
维生素E： 0.1％
月桂氮酮或尿素： 1％
乙醇加至 100％
灌入氟利昂F12适量
将环孢菌素A固体分散物用乙醇溶解加入维生素E及月桂氮 酮，再加入丙二醇，灌装抛射剂氟利昂(F12)制成气雾剂，每克 含环孢菌素A药物80mg。
12、利用本发明制成的环孢菌素A软膏治疗银屑病病例观察， 根据上述实施例7或8制成的环孢菌素A固体分散物软膏剂，在考 察了它的体外经皮渗透情况下进行初步临床疗效观察，对10例银 屑病患者选取全身中最严重、最顽固的皮损部位，将环孢菌素A固 体分散物制剂涂于患处，一日二次(这些病人过去虽用过肤轻松， 恩肤霜、中药口服及外用均未见效果)，所有病人用药后皮损面积 明显减少，无不良反应。