厥素类化合物在制备抗炎药物中的应用.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710020151.7 (22)申请日 2017.01.12 (71)申请人 江西中医药大学 地址 330004 江西省南昌市湾里区兴湾大 道818号 (72)发明人 刘建群 舒积成 张锐 (51)Int.Cl. A61K 31/222(2006.01) A61K 31/122(2006.01) A61K 31/704(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 厥素类化合物在制备抗炎药物中的应用 (57)摘要 本发明属于制药领域， 公开了以。

2、下七个厥素 类化合物： 乙酰蕨素B； 蕨素Z； 2R,3S-乙酰蕨素 C； 2S,3S-乙酰蕨素 C； 2R,3R-13-羟基-蕨素 L 3-O-D-葡萄糖苷； 蕨素C 3-O-D-葡萄糖 苷； 蕨素Q 3-O-D-葡萄糖苷在制备抗炎药物 中的应用。 权利要求书1页 说明书7页 CN 107243003 A 2017.10.13 CN 107243003 A 1.以下七个厥素类化合物： 乙酰蕨素B ； 蕨素Z； 2R, 3S-乙酰蕨素 C； 2S, 3S-乙酰蕨素 C； 2R, 3R-13-羟基-蕨素 L 3-O- -D-葡萄糖苷； 蕨素C 3-O- -D-葡萄糖苷； 蕨素Q 3-O- - D。

3、-葡萄糖苷在制备抗炎药物中的应用。 2.如权利要求1所述的厥素类化合物与制剂允许的赋形剂或药用辅料组合在制备制备 抗炎药物中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107243003 A 2 厥素类化合物在制备抗炎药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 尤其涉及从凤尾草中分得的七个厥素类化合物在制备 抗炎药物中的应用。 背景技术 0002 凤尾草 （Pteris multifida Poir. ） 为凤尾蕨科凤尾蕨属植物， 又名井栏边草， 广 泛分布于我国各省区。 凤尾草性寒, 味淡、 微苦, 归大肠、 肝、 心经； 具有清热利湿、 消肿解 毒、 凉血止血之功效。

4、， 用于治疗肝炎、 菌痢、 淋浊、 便血、 扁桃体炎、 痈肿疮毒及湿疹等。 凤尾 草所含的化学成分主要有黄酮、 厥素类倍半萜 （pterosin） 和二萜等类型化合物。 现代药理 研究表明凤尾草具有很好的抗氧化、 抗诱变、 抗菌、 抗炎及抗肿瘤作用。 发明人通过对凤尾 草的系统化学成分研究， 结合抗炎药效活性筛选， 发现七个具有抗炎活性的厥素类化合物。 本发明公开了这七个厥素类化合物在制备抗炎药物中的应用。 发明内容 0003 本发明所涉及的从凤尾草 （Pteris multifida Poir. ） 中提取分离的厥素类化合 物如以下通式 所示。 0004 通式 其中： 说 明 书 1/7 页。

5、 3 CN 107243003 A 3 化合物1： 乙酰蕨素B； 化合物2： 蕨素Z； 化合物3： 2R, 3S-乙酰蕨素 C； 化合物4： 2S, 3S-乙酰蕨素 C； 化合物5： 2R, 3R-13-羟基-蕨素 L 3-O- -D-葡萄糖苷； 化合物6： 蕨素C 3-O- -D-葡萄糖苷； 化合物7： 蕨素Q 3-O- -D-葡萄糖苷。 0005 本发明的目的是提供通式 代表的厥素类化合物在制备抗炎中的应用。 0006 本发明是通过下述技术方案来实现的： 取干燥凤尾草 （Pteris multifida Poir. ） 全草经70%乙醇回流提取， 减压浓缩得稠浸膏。 将稠浸膏用水混悬， 依。

6、次用石油醚、 乙酸乙 酯、 正丁醇萃取， 得石油醚部位、 乙酸乙酯部位、 正丁醇部位和水部位。 将乙酸乙酯部位经硅 胶柱色谱、 Sephadex LH-20凝胶柱色谱、 制备高效液相色谱分离纯化， 溶剂重结晶得化合物 14。 将水部位经大孔树脂柱、 聚酰胺柱、 硅胶柱和Sephadex LH-20凝胶柱色谱分离纯化， 溶 剂重结晶得化合物57。 0007 化合物1： 淡黄色油状物。 ESI-MS m/z: M+H + 261。 1H-NMR (CDCl3) H: 7.10 (1H, s, H-4), 3.56 (2H, t, J=8.1Hz, H-14), 3.24 (1H, m, H-2),。

7、 3.04 (2H, t, J= 8.1Hz, H-13), 2.69 (3H, s, H-12), 2.542.66 (2H, m, H-3), 2.44 (3H, s, H-15), 2.05 (3H, s, acetyl-Me), 1.27 (3H, d, J=6.7Hz, H-11). 13C-NMR (CD3OD) : 210.0 (C-1), 170.8 (acetyl-C=O), 152.7 (C-8), 144.1 (C-5), 137.8 (C-7), 133.9 (C- 6), 132.0 (C-9), 125.6 (C-4), 62.6 (C-14), 42.3 (C-2。

8、), 33.6 (C-3), 29.7 (C- 13), 21.0 (C-12), 20.8 (C-acetyl-Me), 16.4 (C-11), 13.4 (C-15)。 根据文献 （舒积 成， 潘景行， 张锐， 任晓静， 刘建群. 凤尾草中倍半萜类成分研究J . 中成药, 2011， 33 （12） ： 2104-2107. ） ， 确认为乙酰蕨素B。 0008 化合物2： 无色粉末。 mp 85-86。 ESI-MS m/z: M+H + 233。 1H-NMR (CD3OD) H: 7.00 (1H, s, H-4), 3.61 (2H, t, J=7.5Hz, H-14), 2.9。

9、1 (2H, t, J=7.5Hz, H-13), 2.67 (2H, s, H-3), 2.42 (3H, s, H-12), 2.28 (3H, s, H-15), 1.07 (3H*2, s, H- 10,11). 13C-NMR (CD3OD) : 211.3 (C-1), 149.1 (C-8), 146.8 (C-5), 141.4 (C-9), 说 明 书 2/7 页 4 CN 107243003 A 4 137.5 (C-7), 135.1 (C-6), 126.1 (C-4), 60.9 (C-14), 45.3 (C-2), 39.3 (C-3), 32.6 (C-13),。

10、 25.4 (C-10, 11), 19.5 (C-12), 13.5 (C-15)。 根据文献 （舒积成， 潘景 行， 张锐， 任晓静， 刘建群. 凤尾草中倍半萜类成分研究J. 中成药, 2011， 33 （12） ： 2104- 2107. ） ， 确认为蕨素Z。 0009 化合物3： 白色针晶 (MeOH); mp 141142 C; 20D= +51.8 (MeOH, c = 0.3,); UV(MeOH) max nm (log ) 257 (4.02); HR-TOF-MS: found 277.1433 M+H+, calc for C16H21O4 277.1434; ESI-。

11、MS (+), m/z: 277 M+H+, 299 M+Na+, 315 M+K +, 259 M+HH2O+, 199 M+HH2O-CH3COOH+; ESI-MS (-), m/z: 275 M-H-, 257 M-HH2O-; 1H-NMR (CD3OD) H: 2.77(1H, m, H-2)， 5.16(1H, d, J=6.6Hz, H-3)， 7.38 (1H, s, H-4)， 1.18(3H, dd, J=2.4,6.8, H-11)， 2.49(3H, s, H-12)， 3.11(2H, like t, J=7.5, H-13)， 4.17(2H, like t, J。

12、=7.5, H-14)， 2.66(3H, s, H-15)， 2.00(3H, s, H- OAc)。 13C-NMR (CD3OD) : 210.0 (C-1) , 49.7 (C-2) , 70.2 (C-3) , 126.8 (C-4) , 146.4 (C-5), 137.6 (C-6), 138.4 (C-7), 132.3 (C-8), 155.5 (C-9), 10.6 (C-11), 21.3 (C-12) , 28.9 (C-13) , 63.8 (C-14) , 14.0 (C-15)。 根据文献 （Jicheng Shu, Jianqun Liu, Youquan Zh。

13、ong, Jinghang Pan, Lifang Liu, Rui Zhang. Two new pterosin sesquiterpenes from Pteris multifida PoirJ. Phytochemistry Letter, 2012, 5(2): 276-279. ） ， 确认为2R, 3S-乙酰蕨素 C。 0010 化合物4： 白色针晶(MeOH); mp 126127 C; 20D= +83.6 (MeOH, c = 0.2,); UV(MeOH) max nm (log ) 256 (4.08); ESI-MS (+), m/z: 277 M+H+, 299 。

14、M+Na+, 315 M+K+, 259 M+HH2O+; ESI-MS (-), m/z: 275 M-H-, 257 M-HH2O-; 1H-NMR (CD3OD) H: 2.45 (1H, m, H-2)， 4.69(1H, d, J=4.0Hz, H-3)， 7.38(1H, s, H-4)， 1.30 (3H, dd, J=7.4, H-10)， 2.49(3H, s, H-12)， 3.10(2H, like t, J=7.5, H-13)， 4.17 (2H, like t, J=7.5, H-14)， 2.66(3H, s, H-15)， 2.00(3H, s, H-OAc)。。

15、 13C-NMR (CD3OD) : 207.5 (C-1), 54.7 (C-2), 75.9 (C-3), 125.8 (C-4), 146.4 (C-5), 137.2 (C- 6), 138.1 (C-7), 132.5 (C-8), 154.9 (C-9), 13.2 (C-10), 21.4 (C-12), 28.9 (C- 13) , 63.8 (C-14) , 14.0 (C-15)。 根据文献 （Jicheng Shu, Jianqun Liu, Youquan Zhong, Jinghang Pan, Lifang Liu, Rui Zhang. Two new ptero。

16、sin sesquiterpenes from Pteris multifida PoirJ . Phytochemistry Letter, 2012, 5(2): 276-279. ） ， 确认为2S, 3S-乙酰蕨素 C。 0011 化合物5： 白色粉末 (MeOH); mp 107108 C; 20D= -26.6 (MeOH, c = 0.2,); UV(MeOH) max nm (log ) 258 (4.12); HR-TOF-MS: found 465.1742 M+Na+, calc for C21H30NaO10 465.1731; ESI-MS (-), m/z: 441。

17、 M-H-, 477 M+Cl-, 883 2M-H-, 405 M-2H2O-; 1H-NMR (CD3OD) H: 4.97(1H, s, H-3)， 7.51(1H, s, H-4)， 1.21(3H, s, H-10)， 3.71(1H, d, J=11.0, H-11)， 3.77(1H, d, J=11.0, H-11)， 2.58 (3H, s, H-12)， 5.32(1H,dd, J=4.8,8.4, H-13)， 3.63(1H,dd, J=4.8,11.4, H-14)， 3.91 (1H,dd, J=8.4, 11.4, H-14)， 2.76(3H, s, H-15)。

18、， 4.66(1H, d, J=7.8, H-1 )， 3.30 (1H, m, H-2 )， 3.45(1H, m, H-3 )， 3.37(1H, m, H-4 )， 3.39(1H, m, H-5 )， 3.73(1H, dd, J=5.2,11.6, H-6 )， 3.94(1H,dd, J=2.0, 11.6, H-6 )。 13C-NMR (CD3OD) : 209.3 (C-1), 57.4 (C-2), 85.0 (C-3), 127.4 (C-4), 146.4 (C-5), 140.8 (C-6), 138.8 说 明 书 3/7 页 5 CN 107243003 A 5 。

19、(C-7), 133.2 (C-8), 153.3 (C-9), 18.7 (C-10), 67.1 (C-11), 22.3 (C-12), 72.8 (C-13), 65.6 (C-14), 15.2 (C-15), 105.6 (C-1 ), 75.1 (C-2 ), 77.9 (C-3 )， 71.7 (C-4 )， 78.2 (C-5 )， 62.7 (C-6 )。 根据文献 （Jicheng Shu, Jianqun Liu, Youquan Zhong, Jinghang Pan, Lifang Liu, Rui Zhang. Two new pterosin sesquiter。

20、penes from Pteris multifida PoirJ . Phytochemistry Letter, 2012, 5(2): 276-279. ） ， 确认为2R, 3R-13-羟基-蕨素 L 3-O- -D-葡萄糖苷。 0012 化合物6： 白色粉末。 ESI-MS m/z: M+Na+ 419, M+H + 397。 1H-NMR (CD3OD) H: 7.52 (1H, s, H-4), 4.76 (1H, d, J=3.5Hz, H-3), 4.61 (1H, d, J=7.8Hz, H-1 ), 3.90 (1H, br. d, J= 12.0Hz, H-6 a), 。

21、3.74 (1H, dd, J=4.0, 12.0Hz, H-6 b), 3.61 (2H, t, J= 7.5Hz, H-14), 3.243.45 (4H, m, H-2 ,3 ,4 ,5 ), 3.00 (2H, t, J= 7.5Hz, H-13), 2.74 (1H, m, H-2), 2.63 (3H, s, H-12), 2.46 (3H, s, H-15), 1.33 (3H, d, J=7.4Hz, H-11). 13C-NMR (CD3OD) : 208.2 (C-1), 152.1 (C-8), 146.1 (C- 5), 138.8 (C-7), 132.5 (C-6)。

22、, 126.9 (C-4), 105.4 (C-1 ), 84.8 (C-3), 78.2 (C- 5 ), 78.0 (C-3 ), 75.3 (C-2 ), 71.5 (C-4 ), 62.7 (C-14), 61.6 (C-6 ), 53.0 (C-2), 33.1 (C-13), 21.4 (C-12), 14.0 (C-11,15)。 根据文献 （舒积成， 潘景行， 张锐， 任晓静， 刘建群. 凤尾草中倍半萜类成分研究J . 中成药, 2011， 33 （12） ： 2104-2107. ） ， 确认为蕨素C 3-O- -D-葡萄糖苷。 0013 化合物7： 无色油状物。 ESI-M。

23、S m/z: M+Na+ 435, M+H + 413。 1H-NMR (CD3OD) H: 7.52 (1H, s, H-4), 5.33 (1H, m, H-13), 4.774.82 (2H, m, H-14a, 3), 4.62 (1H, d, J=7.8Hz, H-1 ), 3.233.96 (7H, m, H-14b,2 ,3 ,4 ,5 ,6 ), 2.77 (3H, s, H-12), 2.75 (1H, m, H-2), 2.57 (3H, s, H-15), 1.33 (3H, d, J=7.5Hz, H-11). 13C-NMR (CD3OD) : 208.1 (C-1)。

24、, 152.9 (C-8), 146.3 (C-5), 138.6 (C-7), 132.9 (C-6), 127.9 (C-4), 105.5 (C-1 ), 84.7 (C-3), 78.0 (C-5 ), 77.9 (C-3 ), 75.2 (C-2 ), 72.7 (C-13), 71.3 (C-4 ), 65.4 (C-14), 62.5 (C-6 ), 53.1 (C-2), 22.3 (C-12), 14.0 (C-11,15)。 根据文献 （舒积成， 潘景行， 张锐， 任晓静， 刘建群. 凤尾草中倍 半萜类成分研究J. 中成药, 2011， 33 （12） ： 2104-210。

25、7. ） ， 确认为蕨素Q 3-O- -D-葡萄糖 苷。 0014 通式 代表的厥素类化合物可以来源于凤尾草 （Pteris multifida Poir. ） 或其它 植物， 也可以来源于化学合成、 半合成或生物转化。 0015 通式 代表的厥素类化合物或以其为基本活性的药物组合物可以与药学上合适的 辅料或载体结合， 采用公知方法制成注射剂、 片剂、 胶囊剂、 滴丸剂、 控释制剂、 缓释制剂、 纳 米制剂等制剂抗炎药物。 0016 本发明对通式 代表的厥素类化合物 （17） 进行了抗炎药效学评价试验。 0017 一、 化合物 （17） 对脂多糖 （LPS） 诱导的大鼠膝关节滑膜原代成纤维细胞。

26、炎症因子 白介素1 （IL-1 ） 过量表达的影响实验。 0018 1.1 大鼠膝关节滑膜原代成纤维细胞的培养 雄性SD大鼠 （180-220g） 乙醚麻醉后处死， 75% 酒精浸泡15-20分钟后， 取出膝关节滑膜 组织， 剪碎， 利用II型胶原酶 （4mg/ml） 消化2h， 加入含10% 胎牛血清的RPMI Medium 1640培 养， 3天左右细胞慢慢爬出， 待细胞长至融合状态后， 用0.25%胰酶 （含0.1%的EDTA） 消化2分 说 明 书 4/7 页 6 CN 107243003 A 6 钟， 细胞传代继续培养， 原代细胞3-6代用于下面的实验。 0019 1.2 测定化合物。

27、 （17） 对LPS诱导的膝关节滑膜原代成纤维细胞IL-1 表达的影响 化合物 （17） 用DMSO溶解， 溶解后母液浓度为10mM， 临用前用磷酸盐缓冲液 （PBS） 稀释 到1mM， 实验终浓度为10 M。 将细胞以2106个/ml的浓度接种于48孔板， 37， 5%CO2条件下 培养至80% 的融合状态， PBS洗涤两次。 换成无血清培养基， 加入化合物 （17） 溶液， 使最终 浓度为10 M， 0.5h后， 加入刺激剂LPS （10ng/ml） 。 实验分为空白组， 模型组， 化合物 （17） 给 药组、 阳性对照药泼尼松龙给药组 （实验终浓度为10 M） 。 模型组用刺激剂LPS 。

28、（10ng/ml） 造 模， 给药组加入对应化合物， 每组6个复孔， 37， 5% CO2条件下孵育24小时后， 按大鼠IL-1 ELISA试剂盒说明要求进行测定OD值， 检测波长450nm。 0020 1.3 实验结果 见表1， 结果表明， 模型组IL-1 表达与空白组比较有极显著性升高 （P0.001） ， 说明造 模成功。 化合物 （17） 、 泼尼松龙给药组与模型组比较均有极显著性差异 （P0.001） ， 说明化 合物 （17） 能显著抑制LPS诱导的膝关节滑膜原代成纤维细胞炎症因子IL-1 的过量表达， 抑制效果与阳性药泼尼松龙相当， 说明化合物 （17） 具有明显的抗炎活性。 0。

29、021表1. 化合物 （17） 对LPS诱导的滑膜原代成纤维细胞IL-1 表达的影响( S， n= 6) * 与模型组比较P0.001。 0022 二、 化合物 （17） 对二甲苯引起的小鼠耳肿胀模型影响实验 化合物 （17） 用2 %丙二醇水溶液溶解。 取昆明种小鼠， 雌雄各半， 体重18-22g， 随机均 分成模型组， 化合物 （17） 给药组， 阳性对照药吲哚美辛给药组， 每组10只。 各给药组按 10mg/kg剂量灌胃给药， 模型组给等体积2%丙二醇水溶液。 连续给药3天， 末次给药后1小时， 将20 l二甲苯涂于小鼠右耳廓两面致炎, 左耳不涂为对照。 1小时后将小鼠处死， 剪下双 耳。

30、, 用直径6mm 的打孔器分别在同一部位打下圆耳片, 称重。 以左右耳片重量差作为肿胀 度, 计算抑制率。 实验结果见表2， 各给药组的平均耳肿胀度与模型组相比均有显著性( P 0.01) 差异。 实验结果表明化合物 （17） 具有显著的抗炎活性， 优于阳性药吲哚美辛。 0023表2. 化合物 （17） 对二甲苯引起的小鼠耳肿胀模型影响实验结果( S， n=10) 说 明 书 5/7 页 7 CN 107243003 A 7 * 与模型组比较P 0.01。 具体实施方式 0024 下面通过实施例做进一步描述， 但本发明并不限于实施例所述范围。 0025 实施例1： 取干燥凤尾草15kg， 粉碎。

31、至约60目， 用70%工业乙醇在室温下浸泡12小时后回流提取3 次， 每次2小时， 滤过并合并滤液， 减压回收乙醇得浸膏约1550g。 将浸膏加适量蒸馏水捏溶 后依次用石油醚、 乙酸乙酯和正丁醇萃取, 减压回收溶剂后得石油醚部位浸膏110g、 乙酸 乙酯部位浸膏130g、 正丁醇部位浸膏310g， 水部位蒸干重约950g。 0026 取乙酸乙酯部位浸膏55 g， 经硅胶(200300目， 1.5kg)柱色谱层析， 以二氯甲烷- 甲醇(100:1、 50:1 、 20:1 、 10:1 、 5:1、 2:1、 1:1、 0:1) 梯度洗脱， 每份收集1000mL， TLC检测 合并流份， 得12。

32、个组分 （Fr.1 Fr.12） 。 Fr.2 组份再经硅胶柱色谱分离， 石油醚-丙酮梯度 洗脱， 得石油醚-丙酮 （10:1)洗脱流份Fr.2.1 Fr.2.21共21个。 合并Fr.2.13 Fr.2.16流 份， 再反复经凝胶柱色谱分离(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇 1:1)， 得化合物1 (45mg) （甲醇重 结晶） 。 Fr.3 组份再经硅胶柱色谱分离， 石油醚-丙酮梯度洗脱， 得石油醚-丙酮 （6:1)洗脱 流份(Fr.3.1 Fr.3.35)共35个。 合并Fr.3.18 Fr.3.22流份， 再反复经凝胶柱色谱分离 (洗脱剂为二氯甲烷-甲醇 1:1)， 得化合物2 (9mg) （甲。

33、醇重结晶） 。 将硅胶柱二氯甲烷-甲醇 洗脱的Fr.4流份再经硅胶柱色谱层析， 以石油醚-丙酮(6:1, 2:1, 1:1, 0:1)梯度洗脱， 合 并石油醚-丙酮(6:1)洗脱液再经凝胶柱色谱分离(洗脱剂为二氯甲烷-甲醇 1:1)， 最后经 制备高效液相色谱分离(YMC-Actus ODS-AC18色谱柱， 流动相： 甲醇-水 60:40， 检测波长 254nm)， 得化合物3 （36 mg） （甲醇重结晶） 和化合物4 （24 mg） （甲醇重结晶） 。 0027 取水部位浸膏共90g， 经大孔树脂柱色谱 （LSA-40型） 层析， 用乙醇溶液(水, 20% 乙醇, 50%乙醇, 70%乙。

34、醇, 95%乙醇) 梯度洗脱， 收集20%和70%乙醇洗脱液。 将20%乙醇洗 脱液用聚酰胺柱色谱分离， 依次用水和95%乙醇洗脱。 将聚酰胺柱水洗脱部分上200-300目 硅胶层析， 用氯仿-甲醇 （10:1,6:1,4:1,2:1,0:1） 梯度洗脱。 将氯仿-甲醇 （2:1） 洗脱部分用 制备薄层分离 （展开剂氯仿-甲醇3.5:1） ， 再经过反复经凝胶柱色谱分离(甲醇洗脱)， 得到 化合物5 （25mg） （甲醇重结晶） 。 将大孔树脂70%乙醇洗脱液再经硅胶柱色谱分离， 二氯甲烷- 甲醇梯度洗脱， 得二氯甲烷-甲醇 （5:1)洗脱流份(Fr.1Fr.28)共28个， 合并Fr.6 F。

35、r.10流 份， 再反复经凝胶柱色谱分离(洗脱剂为甲醇)， 得化合物6 (42mg) （甲醇重结晶） ， 合并 Fr.18 Fr.22流份， 再反复经凝胶柱色谱分离(洗脱剂为甲醇)， 得化合物7(11mg) （甲醇重 说 明 书 6/7 页 8 CN 107243003 A 8 结晶） 。 0028 实施例2： 化合物17的片剂制备： 取100mg相应化合物与淀粉50mg， 糊精50mg混合， 用适量30%乙 醇做湿润剂， 制成软材， 用常规方法制粒， 加入适量硬脂酸镁混合， 压片， 即得。 0029 实施例3： 化合物17的胶囊剂制备： 取50mg相应化合物与淀粉60mg， 糊精10mg， 糖粉10mg混合， 用 适量30%乙醇做湿润剂， 制成软材， 用常规方法制粒， 装入硬胶囊中， 即得。 0030 实施例4： 化合物17的缓释胶囊剂制备： 取50mg相应化合物与羟丙基甲基纤维素K15M 60mg， 乙 基纤维素45cps 20mg， 乳糖20mg混合， 加适量10%聚乙烯吡咯烷酮k30乙醇溶液， 制成软材， 用常规方法制粒， 装入硬胶囊中， 即得。 说 明 书 7/7 页 9 CN 107243003 A 9 。