一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610912219.8 (22)申请日 2016.10.19 (71)申请人 上海信谊万象药业股份有限公司 地址 201713 上海市青浦区赵重路217号 申请人 上海信谊延安药业有限公司 (72)发明人 王平 顾煜 吴福荣 顾振洪 (51)Int.Cl. A61K 31/4422(2006.01) A61K 31/41(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (54)发明名称 一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法 (57)。

2、摘要 本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平片的制 备方法， 包括步骤： (1)将部分乳糖先与处方量的 缬沙坦和苯磺酸氨氯地平、 氢化油、 聚乙二醇 6000充分混合； (2)经剩余的乳糖投入4045 保温的热熔制粒机中， 然后加入上述混合粉； (3) 启动热熔制粒机， 当料温到达设定温度4552 时， 出料； (4)将制好粒的物料均摊于烘盘， 自然 冷却至室温； (5)将冷却好的物料用整粒机整粒， 同时加入硬脂酸镁， 总混； (6)压片， 即得。 本发明 方法增强了原料的稳定性， 避开水对稳定性影 响， 减少了辅料的影响， 改善了压片流动性， 使得 产品质量更加稳定； 且制备工艺科学合理、 简便 易。

3、操作、 有效降低了生产成本和劳动强度。 权利要求书2页 说明书7页 CN 106539791 A 2017.03.29 CN 106539791 A 1.一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： (1)将部分乳糖与处方量的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平、 氢化油、 聚乙二醇6000充分混 合， 制得混合粉； (2)经剩余的乳糖投入4045保温的热熔制粒机中， 然后加入上述步骤(1)的混合 粉； (3)启动热熔制粒机， 并采用温度数字显示仪测量料温， 当料温到达设定温度4552 时， 出料； (4)将步骤(3)制好粒的物料均摊于烘盘， 自然冷却至室温； (5)将冷却好的物料用整粒机。

4、整粒， 同时加入硬脂酸镁， 总混38分钟； (6)压片， 制得缬沙坦氨氯地平片。 2.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 每10000片， 各原 料用量配比为： 3.根据权利要求1或2所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 每10000片， 各原料用量配比为： 4.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(1)中 所述部分乳糖占全部乳糖的3050。 5.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(2)中 热熔制粒机的保温温度为4244。 6.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特。

5、征在于， 所述步骤(3)中 设定温度为4851。 7.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(5)中 整粒机采用2.0mm的筛网。 8.根据权利要求1所述的缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 其特征在于， 所述步骤(6)中 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 106539791 A 2 压片采用圆冲压片。 9.如权利要求1-8任一项所述方法制备的缬沙坦氨氯地平片。 10.如权利要求9所述的缬沙坦氨氯在制备治疗高血压的药物中的应用。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 106539791 A 3 一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法 技术领域 0001 本发明。

6、属于医药制剂领域， 具体涉及一种缬沙坦氨氯地平片及其制备方法。 背景技术 0002 缬沙坦是一种非肽类的血管紧张素受体拮抗剂(Angiotensin-antagonist)， 能阻断AngII介导的生理效应， 阻断相关的血管紧张素I受体(AT1)， 使血管平滑肌松弛、 血 管扩张； 提高肾血流灌注量， 增加水、 钠排泄， 减少血容量， 而使血压下降。 由于血管紧张素 转换酶抑制剂(ACEI)的主要作用是通过抑制血管紧张素的形式实现的， 因此血管紧张素 受体拮抗剂(Ang1I-AT1RA)应当有与ACEI相似的疗效。 从理论上说， 血管紧张素受体拮 抗剂与ACEI相比， 优点是： 没有咳嗽的不良。

7、反应； 可以降低血儿茶酚胺水平； 可以避 免长期应用ACEI所导致的高肾素血症或血管紧张素增高。 0003 苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。 心肌和 平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。 本品选择性抑制钙离子 跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞， 对平滑肌的作用大于心肌。 其与钙通道的相互作用决定 于它和受体位点结合和解离的渐进性速率， 因此药理作用逐渐产生。 本品是外周动脉扩张 剂， 直接作用于血管平滑肌， 降低外周血管阻力， 从而降低血压。 0004 根据中国医药商业协会报道， 2000年心血管病用药已占医药费总金额的12.46， 其中抗高。

8、血压药物占心血管用药市场份额35.92， 占医院用药总金额的5左右， 其中ARB 和CCB类药物占据了抗高血压药物3/5的市场份额。 复方氨氯地平缬沙坦片是首个将ARB和 CCB类药物结合在同一药片中的制剂， 由此而获得的更优越的治疗效果， 更轻微的毒副作 用， 更便捷的用药方式将是本品巨大市场容量的保证。 0005 几年来公开了多种相关技术， 从不同角度进行研究， 以解决缬沙坦氨氯地平药物 组合物制备过程中所存在的一些技术问题。 如CN101485657和CN102091069采用辊压法先将 缬沙坦制备成压紧物， 再与氨氯地平和其它辅料直接干法压片和灌装胶囊， 以解决压片时 粉体流动性不佳和。

9、胶囊装量差异不合格等技术问题； CN101926798将缬沙坦氨氯地平制备 成分散片， 赋予速效速溶的特点， 适合吞服困难者使用； CN101836981采用固体分散技术制 备缬沙坦氨氯地平组合物， 可显著促进药物的溶出以及药物在胃肠道的吸收， 克服了苯磺 酸氨氯地平体外溶出差、 生物利用度低的缺陷； CN101647797利用微晶纤维素、 交联羧甲基 纤维素钠、 二氧化硅和硬脂酸镁为主要辅料， 在优化的添加比例下采用直接压片技术， 获得 了缬沙坦和氨氯地平的高溶出度和高稳定性； CN101862328利用微晶纤维素pH102、 交联聚 乙烯吡咯烷酮、 羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁为辅料， 在适。

10、宜的添加比例下制备成胶囊， 获 得良好的溶出度和稳定性； CN101843615A将缬沙坦和氨氯地平单独制粒后制备成分散片， 在优化的处方工艺下可以获得良好的药物稳定性、 崩解性和溶出度以及高的生物利用度。 解决了该组合物存在的稳定性不好、 崩解和溶出慢， 口服生物利用度低以及成本高等问题； CN102028686以交聚维酮为崩解剂、 微晶纤维素为填充剂和二氧化硅为润滑剂， 将高剂量缬 沙坦和氨氯地平组合物制备成胶囊， 通过剂量优化解决了不易崩散和溶出的问题； 说 明 书 1/7 页 4 CN 106539791 A 4 CN101987098利用微晶纤维素102、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸。

11、镁为辅料， 采用干法制粒 工艺制备缬沙坦氨氯地平片， 克服了加热对氨氯地平造成的降解问题， 获得了流动性好、 溶 出度好、 片重差异不明显的良好效果； 又如专利CN104367574A公开了一种含有缬沙坦和苯 磺酸氨氯地平的药物组合物及其制备方法， 该药物组合物采用粉末直接压片工艺制备， 以 解决了药物崩解和溶出不理想、 片重差异大、 生物利用度低等技术问题； 以及专利 CN105232551A一种缬沙坦/苯磺酸氨氯地平复方制剂及其制备方法,经过原料选料， 其依次 经配制、 混合、 制软材、 制粒、 干燥、 整粒、 总混、 成品等工艺步骤制作而成， 适用于单用一种 药物治疗而不能控制血压的患者。

12、， 疗效好， 用药方便， 大大提高患者用药顺应性。 0006 我们通过实验发现， 通过上述现有方法制备的制剂， 均存在质量不稳定， 保质期 短， 溶出度不高等问题。 另外， 我们还发现在现有技术中， 由于缬沙坦和氨氯地平原料的化 学不稳定， 缬沙坦在高温高湿同时存在的条件下降解严重， 氨氯地平对高湿不稳定， 易造成 片剂的稳定性问题， 传统制备方法对于辅料的选择及用量有诸多限制， 生产上也不容易控 制质量， 不适合工业化生产。 发明内容 0007 本发明为解决现有技术中的上述问题， 提出一种稳定性好、 溶出度高的缬沙坦氨 氯地平片及其制备方法。 0008 本发明的制备方法采用热熔制粒技术对缬沙。

13、坦及氨氯地平原料和辅料进行制粒， 再进行压片， 增强了原料的稳定性， 避开水对稳定性影响， 减少了辅料的影响， 改善了压片 流动性， 产品质量更加稳定； 相比干法制粒工艺， 压片流动性显著改善， 且整个制粒工艺劳 动付出少。 0009 本发明制备方法中热熔制粒技术采用特殊比例的氢化油、 聚乙二醇及乳糖做填充 剂和乳化剂， 使得热熔制粒仅需4552即可成型， 而传统的热熔制粒温度均高于该温度， 一般为55100， 如辛伐他汀片的热熔温度8090； 本发明针对上述现有技术中的缬沙 坦氨氯地平片分别采用热熔制粒工艺研究发现， 60以上的温度对缬沙坦和氨氯地平的稳 定性存在较大影响， 因此， 一般的热。

14、熔制粒技术均不会考虑如此低的热熔温度制粒。 而本申 请采用特殊比例的原料配比， 在提高缬沙坦氨氯地平片稳定性的前提下， 使得缬沙坦氨氯 地平片采用热熔制粒技术在较低的温度下进行， 降低了能耗和整个制粒工艺的劳动强度， 提高了生产效率。 0010 为实现上述目的， 本发明采用以下技术方案： 0011 本发明的第一个方面是提供一种缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 具体包括以下步 骤： 0012 (1)将部分乳糖先与处方量的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平、 氢化油、 聚乙二醇6000充 分混合， 制得混合粉； 0013 (2)经剩余的乳糖投入4045保温的热熔制粒机中， 然后加入上述步骤(1)的混 合粉； 00。

15、14 (3)启动热熔制粒机， 并采用温度数字显示仪测量料温， 当料温到达设定温度45 52时， 出料； 0015 (4)将步骤(3)制好粒的物料均摊于烘盘， 自然冷却至室温； 说 明 书 2/7 页 5 CN 106539791 A 5 0016 (5)将冷却好的物料用整粒机整粒， 同时加入硬脂酸镁， 总混38分钟； 0017 (6)压片， 制得缬沙坦氨氯地平片。 0018 进一步地， 每制备10000片缬沙坦氨氯地平片， 各原料用量配比为： 0019 0020 进一步地， 每制备10000片缬沙坦氨氯地平片， 各原料用量配比为： 0021 0022 进一步地， 所述步骤(1)中所述部分乳糖占。

16、全部乳糖的3050。 0023 进一步地， 所述步骤(2)中热熔制粒机的保温温度为5254。 0024 进一步地， 所述步骤(3)中设定温度为4851。 0025 进一步地， 所述步骤(5)中整粒机采用2.0mm的筛网。 0026 进一步地， 所述步骤(6)中压片采用圆冲压片。 0027 进一步地， 每10000片缬沙坦氨氯地平片的原料中， 还包括0.0030.005kg的表面 硬度改性剂， 所述表面硬度改性剂为钡的氧化物或氯化物， 优选粒径为50150nm的氯化 钡。 0028 本发明的第二个方面是提供一种如采用上述方法制备的缬沙坦氨氯地平片。 0029 本发明的第三个方面是提供一种缬沙坦氨。

17、氯在制备治疗高血压的药物中的应用。 0030 本发明采用上述技术方案， 与现有技术相比， 具有如下技术效果： 0031 本发明缬沙坦氨氯地平片的制备方法， 通过在制剂过程中采用热熔制粒技术替代 常用的干法制粒工艺或湿法制粒工艺， 再进行压片， 增强了原料的稳定性， 避开水对稳定性 影响， 减少了辅料的影响， 改善了压片流动性， 使产品质量更加稳定； 相比干法制粒工艺， 压 片流动性显著改善， 且有效降低了整个制粒工艺中的生产成本和劳动强度； 经生产验证， 本 发明的制备工艺具有科学合理、 简便易操作、 生产成本较低等特点。 具体实施方式 0032 下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍。

18、， 以使更好的理解本发明， 说 明 书 3/7 页 6 CN 106539791 A 6 但是下述实施例并不限制本发明范围。 0033 实施例1缬沙坦氨氯地平片的制备 0034 (1)将0.3kg乳糖先与0.5kg缬沙坦和0.04kg苯磺酸氨氯地平、 0.1kg氢化油、 0.10 聚乙二醇6000充分混合， 制得混合粉； 0035 (2)经剩余的0.6kg乳糖投入40保温的热熔制粒机中， 然后加入上述步骤(1)的 混合粉； 0036 (3)启动热熔制粒机， 并采用温度数字显示仪测量料温， 当料温到达设定温度52 时， 出料； 0037 (4)将步骤(3)制好粒的物料均摊于烘盘， 自然冷却至室温。

19、； 0038 (5)将冷却好的物料用整粒机整粒， 同时加入硬脂酸镁， 总混5分钟； 0039 (6)压片， 制得缬沙坦氨氯地平片J150801。 0040 实施例2缬沙坦氨氯地平片的制备 0041 (1)将0.75kg乳糖先与1.0kg缬沙坦和0.08kg苯磺酸氨氯地平、 0.25kg氢化油、 0.20聚乙二醇6000充分混合， 制得混合粉； 0042 (2)经剩余的0.75kg乳糖投入45保温的热熔制粒机中， 然后加入上述步骤(1)的 混合粉； 0043 (3)启动热熔制粒机， 并采用温度数字显示仪测量料温， 当料温到达设定温度48 时， 出料； 0044 (4)将步骤(3)制好粒的物料均摊。

20、于烘盘， 自然冷却至室温； 0045 (5)将冷却好的物料用整粒机整粒， 同时加入硬脂酸镁， 总混5分钟； 0046 (6)压片， 制得缬沙坦氨氯地平片J150802。 0047 实施例3缬沙坦氨氯地平片的制备 0048 (1)将0.5kg乳糖先与0.8kg缬沙坦和0.0693kg苯磺酸氨氯地平、 0.18kg氢化油、 0.15聚乙二醇6000充分混合， 制得混合粉； 0049 (2)经剩余的0.75kg乳糖投入43保温的热熔制粒机中， 然后加入上述步骤(1)的 混合粉； 0050 (3)启动热熔制粒机， 并采用温度数字显示仪测量料温， 当料温到达设定温度45 时， 出料； 0051 (4)将。

21、步骤(3)制好粒的物料均摊于烘盘， 自然冷却至室温； 0052 (5)将冷却好的物料用整粒机整粒， 同时加入硬脂酸镁， 总混8分钟； 0053 (6)压片， 制得缬沙坦氨氯地平片J150803。 0054 对比例46缬沙坦氨氯地平片的制备 0055 分别与上述实施例13不同的是， 分别为采用干法二次压片制备缬沙坦氨氯地平 片， 即分别将实施例13的原辅料混匀后干压， 粉碎后拌入硬脂酸镁再压片， 制得对比例 150501、 150502和150503。 0056 对比例79缬沙坦氨氯地平片的制备 0057 分别与上述实施例13不同的是， 分别为湿法制粒制备缬沙坦氨氯地平片， 2.25HPMC为粘。

22、合剂， K12为助溶剂， 乳糖为填充剂高速混合制粒机混合制粒， 湿颗粒干燥 后拌入硬脂酸镁再压片， 制得对比例150601， 150602， 150603。 说 明 书 4/7 页 7 CN 106539791 A 7 0058 稳定性考察数据 0059 根据中国药典2015二部和 化学药物杂质研究的技术指导原则 ： 缬沙坦含量95 105、 氨氯地平片含量95105， 溶出度75， 含量均匀度A+1.8S15， 氯地平杂质D 0.5、 单杂最大0.2， 总杂2。 0060 分别对上述实施例J150801、 J150802、 J150803， 对比例150501、 150502、 150503。

23、， 以 及对比例150601、 150602、 150603分别进行稳定性检测， 具体检测数据如下表1所示： 0061 表1缬沙坦氨氯地平片稳定性实验数据汇总 0062 说 明 书 5/7 页 8 CN 106539791 A 8 0063 说 明 书 6/7 页 9 CN 106539791 A 9 0064 0065 由上述表1所测定的各实施例和对比例的稳定性实验数据分析可知， 本发明采用 热熔制粒技术对缬沙坦及氨氯地平原料和辅料进行制粒， 再进行压片， 相比通常使用的两 种缬沙坦氨氯地平片制备方法方法， 相比于湿法制粒能够非常有效地控制辛伐他汀片的有 关物质指标， 在效期内保持产品的稳定性， 相比干法制粒改善了压片流动性； 有效避开水对 稳定性影响， 减少了辅料的影响， 改善了压片流动性， 产品质量更加稳定； 相比二次压片制 粒， 不存在一次压片时的流动性问题， 且整个制粒工艺劳动付出少。 0066 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述， 但其只是作为范例， 本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。 对于本领域技术人员而言， 任何对本发明进行的等同修改和 替代也都在本发明的范畴之中。 因此， 在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和 修改， 都应涵盖在本发明的范围内。 说 明 书 7/7 页 10 CN 106539791 A 10 。