一种双层片的制备方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103690503 A (43)申请公布日 2014.04.02 CN 103690503 A (21)申请号 201310717968.1 (22)申请日 2013.12.23 A61K 9/24(2006.01) A61K 9/20(2006.01) (71)申请人 闻晓光 地址 江苏省泰州市药城大道 1 号国家新药 创制基地 2 期 D 幢 1210 (72)发明人 闻晓光 (74)专利代理机构 南京苏科专利代理有限责任 公司 32102 代理人 孙立冰 (54) 发明名称 一种双层片的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种双 层片的制。

2、备方法。本发明在此传统双层片的制 备方法上进行改进， 将第一个药片制成带有孔的 药片， 可以用带有孔的模型压制， 也可以压片后打 孔 ； 当该药片与另一层药片的药物活性成分和辅 料压制成双层片时， 另一层药片的药物活性成分 和辅料同时充填满该孔。这样压制的片剂非常牢 固， 通过锁钥结构组合， 保证了药品的结构稳定 性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书8页 附图4页 (10)申请公布号 CN 103690503 A CN 103690503 A 1/1 页 2 1. 一种。

3、双层片的制备方法， 包括 ： 先将双层片中其中一层的药物活性成分和辅料混 合， 压制成第一个药片， 再将这个药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片， 其特征是 ： 第一个药片压制成带有孔的药片， 当该药片与另一层药片的药物活性成分和辅 料压制成双层片时， 另一层药片的药物活性成分和辅料同时充填满该孔。 2. 权利要求 1 的制备方法， 其中药片带有 1-3 个孔。 3. 权利要求 1 的制备方法， 其中孔的直径为 2-6mm。 4. 权利要求 1 的制备方法， 其中双层片中每层的药物活性成分相同或不同。 5. 权利要求 1 的制备方法， 其中辅料选自缓释材料、 填充剂、 崩解剂、 润。

4、滑剂、 粘合剂、 助流剂中的一种或几种。 6. 权利要求 5 的制备方法， 其中缓释材料选自羟丙甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基 纤维素的一种或几种 ； 填充剂选自乳糖、 预交化淀粉、 微晶纤维素的一种或几种 ； 崩解剂选 自羧甲基纤维素钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮中的一种或几种 ； 润滑剂选自硬脂酸、 硬脂 酸镁、 滑石粉的一种或几种 ； 粘合剂选自聚维酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或 多种 ； 助流剂是微粉硅胶。 权 利 要 求 书 CN 103690503 A 2 1/8 页 3 一种双层片的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种双层片的。

5、制备方法。 背景技术 0002 以片剂为代表的口服固体制剂是最方便、 最安全的给药方式， 在药品的临床应用、 市场销售以及研究开发中一直占据着主体和主导地位。 目前通过改变片剂的制备方法来保 证药品在货架期保持双层片的稳定结构和调控释药实现药物的增效减毒已成为制药工业 最具需求和实用的制剂新技术。 双层片是一种在渗透泵控释片基础上发展起来的含有双层 结构的新型双相释药系统， 其结构随设计目的的不同而异。 和普通单层片相比， 双层片在临 床应用上有诸多优势， 它不仅可以将两种药物或同一种药物以不同释放模式组合在一起达 到理想的药动学行为， 而且能提高有配伍反应药物的稳定性， 还能赋予片剂特殊的功。

6、能。 0003 双层片一般的分为单药双层片和复方双层片， 单药双层片包括单药速释双层片、 单药缓释双层片和单药速 / 缓释双层片， 其中单药速 / 缓释双层片是一类比较常见的双层 片， 主要为达到最佳的体内药 - 时曲线行为而设计， 一般由速释和缓释两种颗粒压制而成， 速释层有助于快速减轻症状， 缓释层则用于维持有效剂量， 实现速效和长效有机结合。 复方 双层片包括复方速释双层片、 复方缓释双层片和复方速 / 缓释双层片， 可以通过双层片来 改变配伍增强疗效， 可将多种药物集合于一个片剂单元中提高需要同时服用多种药物患者 的顺应性。 0004 CN102283829B 一种抗疟疾的药物组合物及。

7、制备方法和用途 , 本发明药物组合物 将蒿甲醚和本芴醇分别制粒后， 制备成双层片， 避免了蒿甲醚和本芴醇的混合过程， 保证了 复方制备过程中的安全性 ； 并且， 所得双层片崩解迅速， 与现有复方片剂相比， 有效成分溶 出度显著提高。 0005 CN101073563B 公开一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的手型组合物及其缓速 释双层片， 提出一种含有右旋布洛芬和左旋西替利嗪的速释层和仅含有右旋布洛芬的缓释 层的双层片。可达到迅速缓解感冒症状， 长效发挥解热镇痛的作用。 0006 CN102188423B 公开了酒石酸美托洛尔和非洛地平缓释双层片及其制备方法， 提出 双层片分别为酒石酸美托洛尔缓。

8、释层和非洛地平缓释层。 0007 CN101084904B 公开了头孢克肟缓释双层片， 提出一种速释层和缓释层相结合的双 层片， 缓释层体外释放时间在 12 小时以上。 0008 CN102188425B 一种包含盐酸和辛伐他汀的双层片及其制备方法， 提出在辛伐他汀 速释层加入烟酸， 使两种片层的组成接近， 弹性形变亦较为接近， 在生产过程中不会发生分 离、 裂片的现象。 0009 由于双层片一般由层和层分次压制， 并且层和层所用辅料膨胀系数差别 较大。因此， 会导致药物在运输和贮存过程中药片裂开等不利结果。 发明内容 说 明 书 CN 103690503 A 3 2/8 页 4 0010 本。

9、发明公开了一种双层片的制备方法， 层与层通过锁钥结构组合， 保证了药 品的结构稳定性， 本发明采用双层释药模式， 双层可以都是速释层， 也可以都是缓释层， 也 可以速释层加缓释层。其中的活性成分可以是一种， 也可以是两种及以上。本发明的释药 模式保证了服药后， 血药浓度可以快速达到治疗窗范围， 并有效控制毒副作用。另外， 当 层片为缓释片时， 释放呈现零级释药特性， 使药物保持更平稳的血药浓度曲线， 减少血药浓 度波动， 降低副作用的发生， 极大的提高了患者服药的有效性和安全性。 0011 传统制备双层片的方法包括 ： 先将双层片中其中一层的药物活性成分和辅料混 合， 压制成第一个药片， 再将。

10、这个药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片。 其中药物活性成分和辅料可以制备颗粒， 也可以直接粉末压片。本发明在此基础上进行改 进， 将第一个药片制成带有孔的药片， 可以用带有孔的模型压制， 也可以压片后打孔 ； 当该 药片与另一层药片的药物活性成分和辅料压制成双层片时， 另一层药片的药物活性成分和 辅料同时充填满该孔。这样压制的片剂非常牢固。其结构见图 1 3。 0012 优选第一个药片带有 1-3 个孔。更优选带有 1 个孔。 0013 优选孔的直径为 2-6mm。 0014 本发明的双层片制备方法如下 ： 将活性成分和药用辅料混合制成、 两种颗粒， 首先， 颗粒经环形冲头压制成。

11、有孔的片， 再装填颗粒， 进行第二次压制， 形成由颗 粒层和颗粒层组成的双层片， 其中颗粒层的孔中填充有颗粒。 0015 本发明的优点在于双层片的颗粒层为有孔的， 颗粒在压制过程中自然流入孔 中， 使双层片结合紧密， 在储存和运输过程中不易分离。为证明这一点， 我们从实施例 1 的 试验 1 中各选了缓释层没有孔 （即简单的由一层缓释一层速释组成的双层片） ， 缓释层有一 个 3mm 孔， 缓释层有一个 4mm 孔， 缓释层有一个 6mm 孔的片子各 100 片， 在脆碎度检测仪中 分别脆碎度实验进行对比研究， 结果如表 1 ： 0016 表 1 片子稳定性研究 0017 0018 0019 。

12、从表 1 可以看出， 在原辅料组成和配比完全一致的情况下， 100 片没有孔的双层片 在翻转碰撞中发生分层的片数有11片。 另取带有孔的双层片6mm孔径100片、 4mm孔径100 说 明 书 CN 103690503 A 4 3/8 页 5 片、 3mm 孔径 100 片进行同样的实验过程， 结果表明孔径大的较易破损， 但均无片层分离的 现象。 0020 从实施例 4 试验 1 中各选了缓释层没有孔 （即简单的由一层缓释一层速释组成的 双层片） ， 缓释层有 3mm 孔， 缓释层有 4mm 孔， 缓释层有 6mm 孔的片子各 20 片， 放置于稳定性 试验箱中， 湿度设定为 RH95%， 温。

13、度设为 25， 放置 24h 后观察， 结果如下表 2 ： 0021 表 2 高湿对药物稳定度的影响 0022 0023 缓释层没有孔的 20 片中上下层分离的有 17 片， 有孔片没有分层的出现。 0024 该处方速释层中含有超级崩解剂， 崩解剂的吸湿性较强， 当环境湿度较大时， 速释 层比缓释层膨胀程度大， 双层片易分离。 0025 按照实施例 3 压制了缓释层没有孔， 缓释层一个孔， 缓释层两个孔和缓释层三个 孔的双层片， 由于速释层中仅含有活性成分和赋形剂， 不含有粘合剂， 各取 20 片， 在脆碎度 检测仪中分别脆碎度实验进行对比研究， 结果如表 3 ： 0026 表 3 药片稳定性。

14、研究 说 明 书 CN 103690503 A 5 4/8 页 6 0027 0028 因此， 本发明制备的双层片物理稳定性好于普通双层片， 更有利于贮存和运输。 0029 本发明的双层片制备方法适合于大多数双层片的制备。 0030 药用辅料的选择是本领域的常规技术。 0031 药用辅料优选自缓释材料、 填充剂、 崩解剂、 润滑剂、 粘合剂、 助流剂中的一种或几 种。 0032 其中缓释材料优选自羟丙甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙基纤维素的一种或几种 ； 填充剂优选自乳糖、 预交化淀粉、 微晶纤维素的一种或几种 ； 崩解剂优选自羧甲基纤维素 钠、 羧甲基淀粉钠、 交联聚维酮中的一种或几种 ；。

15、 润滑剂优选自硬脂酸、 硬脂酸镁、 滑石粉的 一种或几种 ； 粘合剂优选自聚维酮、 羟丙基纤维素、 羟丙甲基纤维素的一种或多种 ； 助流剂 优选微粉硅胶。 0033 本发明中颗粒中各组分所占的重量百分比优选为 ： 0034 0035 本发明中颗粒中各组分所占的重量百分比优选为 ： 0036 说 明 书 CN 103690503 A 6 5/8 页 7 0037 0038 本发明的双层片还优选包衣， 其中包衣层优选含有下列组分及百分比 ： 0039 附图说明 0040 图 1 是带有一个孔的双层片 （其中 1 是第一个药片， 2 是第二层药片， 3 是孔） 0041 图 2 是带有二个孔的双层片。

16、 0042 图 3 是带有三个孔的双层片 0043 图4是实施例1带有孔的单层溶出曲线 （其中四条曲线分别为单层无孔， 单层带有 3mm 直径的孔， 4mm 直径的孔和 6mm 直径孔） 0044 图 5 是实施例 1 缓释层带有不同孔径的双层片 （其中三条曲线分别为缓释层带 4mm、 6mm 孔径的双层片和缓释层不带孔的双层片） 0045 图 6 是实施例 2 缓释层带有不同孔径的双层片 （其中四条曲线分别为单独的速释 层、 缓释层带 4mm、 6mm 孔径的双层片和缓释层不带孔的双层片） 0046 图 7 是实施例 3 缓释层带有不同孔径的双层片 （其中三条曲线分别为缓释层不带 孔的双层片。

17、和缓释层带 4mm、 6mm 孔径的双层片） 0047 图8是实施例4缓释层带有不同孔径的双层片 （其中两条曲线分别为缓释层带4mm 和 6mm 孔径的双层片） 具体实施方式 0048 说 明 书 CN 103690503 A 7 6/8 页 8 0049 包衣层含如下组分 ： 0050 羟丙甲基纤维素 E530 聚山梨醇酯 8014 滑石粉5 二氧化钛2 0051 实施例 1 0052 制备方法 ： 0053 缓释层 ： 0054 （1） 称量处方量的已过 60 目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素 K100LV， 一水乳糖充分 混合， 之后加入处方量二分之一的二氧化硅和硬脂酸镁。将混合好的物料转移。

18、至湿法制粒 说 明 书 CN 103690503 A 8 7/8 页 9 机中 ； 0055 （2） 配制浓度为 70% 的乙醇溶液对步骤 1 中的混合物进行制软材 ； 0056 （3） 将制好的软材用 24 目筛进行整粒 ； 0057 （4） 干燥并筛分颗粒 0058 （5） 得到缓释颗粒 0059 速释层 ： 0060 （1） 将处方量的布洛芬， 微晶纤维素和聚维酮混合过 60 目筛， 加入处方量一半的 二氧化硅和硬脂酸镁， 在混料机中混合均匀 ； 0061 （2） 配制浓度为 70% 的乙醇溶液对步骤 1 中的混合物进行制软材 ； 0062 （3） 将制好的软材用 24 目筛进行整粒 ；。

19、 0063 （4） 干燥并筛粉颗粒 0064 （5） 得到速释颗粒 ； 0065 双层控释片 ： 0066 （1） 将缓释层颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁经环形冲头压制成中间有孔的缓 释片， 孔径分别为 3mm， 4mm， 6mm ； 另外还压制了没有孔的缓释片 ； 0067 （2） 将缓释片重新放入压片机的冲模中， 装填速释层颗粒， 用圆形浅凹冲进行第二 次压制， 形成双层片 ； 0068 （3） 将处方量的羟丙基甲基纤维素 E5 分散在浓度为 80% 乙醇中， 溶胀后加入聚山 梨醇酯 80， 搅拌溶解完全， 再加入二氧化钛和滑石粉， 搅拌均匀， 过滤后作为包衣液 ； 0069 （4） 将双。

20、层片包衣， 使每片增重 5%， 再干燥固化。 0070 溶出结果见图 4 和图 5. 0071 实施例 2 0072 处方工艺 ： 0073 缓释层 ： 0074 （1） 称量处方量的已过 60 目筛的布洛芬与羟丙甲基纤维素 K100LV， 一水乳糖充分 混合， 之后加入处方量二分之一的二氧化硅和硬脂酸镁。将混合好的物料转移至湿法制粒 机中 ； 0075 （2） 配制浓度为 80% 的乙醇溶液对步骤 1 中的混合物进行制软材 ； 0076 （3） 将制好的软材用 24 目筛进行整粒 ； 0077 （4） 干燥并筛分颗粒 0078 （5） 得到缓释颗粒 0079 缓释层 0080 （6） 将处方。

21、量的布洛芬， 乳糖， 微晶纤维素和聚维酮混合过 60 目筛， 加入处方量一 半的二氧化硅和硬脂酸镁， 在混料机中混合均匀 ； 0081 （7） 配制浓度为 70% 的乙醇溶液对步骤 1 中的混合物进行制软材 ； 0082 （8） 将制好的软材用 24 目筛进行整粒 ； 0083 （9） 干燥并筛粉颗粒 0084 （10） 得到速释颗粒 ； 0085 双层控释片制备 说 明 书 CN 103690503 A 9 8/8 页 10 0086 （5） 将缓释层颗粒加剩余的二氧化硅和硬脂酸镁经环形冲头压制成中间有孔的缓 释片， 孔径 4mm， 6mm ； 0087 （6） 将缓释片重新放入压片机的冲模。

22、中， 装填速释层颗粒， 用圆形浅凹冲进行第二 次压制， 形成双层片 ； 0088 （7） 将处方量的羟丙基甲基纤维素 E5 分散在浓度为 80% 乙醇中， 溶胀后加入聚山 梨醇酯 80， 搅拌溶解完全， 再加入二氧化钛和滑石粉， 搅拌均匀， 过滤后作为包衣液 ； 0089 （8） 将双层片包衣， 使每片增重 5%， 再干燥固化。 0090 双层片的体外释放曲线见图 6。 0091 实施例 3-7 的制备方法同上。实施例 3 和 4 的溶出曲线分别见图 7 和 8。 说 明 书 CN 103690503 A 10 1/4 页 11 图 1 图 2 图 3 说 明 书 附 图 CN 103690503 A 11 2/4 页 12 图 4 图 5 说 明 书 附 图 CN 103690503 A 12 3/4 页 13 图 6 图 7 说 明 书 附 图 CN 103690503 A 13 4/4 页 14 图 8 说 明 书 附 图 CN 103690503 A 14 。