氟米龙滴眼液.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103565742 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103565742 A (21)申请号 201210259993.5 (22)申请日 2012.07.25 A61K 9/10(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 31/57(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 天津金耀集团有限公司 地址 300171 天津市河东区八纬路 109 号金 耀大厦 0806 室 (72)发明人 韩昆颖 李金禄 李静 (54) 发明名称 氟米龙滴眼液 (57) 摘。

2、要 氟米龙滴眼液， 含有作为活性成分的氟米龙， 水和一种或几种适用于滴眼液的辅料， 其特征在 于， 所述的氟米龙微粉， 其粒径分布同时满足以下 条件 ： D50为3.0-4.0m， 最大粒径小于30m， 粒 径在1-7.5m的微粉， 颗粒百分比为78%-84%， 其 中粒径在1-5m的微粉， 颗粒百分比为61%-67%。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书10页 (10)申请公布号 CN 103565742 A CN 103565742 A 1/1 页 2 1. 一种氟米龙滴眼液， 含。

3、有作为活性成分的氟米龙， 水和一种或几种适用于滴眼液的 辅料， 其特征在于， 所述的氟米龙微粉， 其粒径分布同时满足以下条件 ： D50 为 3.0-4.0m， 最大粒径小于 30m 粒径在 1-7.5m 的微粉， 颗粒百分比为 78%-84%， 其中 粒径在 1-5m 的微粉， 颗粒百分比为 61%-67%。 2. 如权利要求 1 所述的滴眼液， 其特征在于还可以含有一种或几种眼用药物， 所述眼 用药物选自透明质酸或其盐、 抗生素中的一种或几种。 3.如权利要求1-2任一所述的滴眼液， 其特征是所述的适用于滴眼液的辅料选自pH调 节剂、 渗透压调节剂、 助悬剂、 抗氧化剂、 螯合剂、 表面活。

4、性剂中的一种或几种。 4.如权利要求3所述的滴眼液， 其特征是所述pH调节剂选自磷酸及其盐、 硼酸及其盐、 枸橼酸及其盐、 醋酸及其盐、 酒石酸及其盐、 硫酸、 盐酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸 钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氨基丁三醇中的一种或几种。 5. 如权利要求 3 所述的滴眼液， 其特征是所述渗透压调节剂选自甘油、 丙二醇、 氯化 钠、 氯化钾、 山梨糖醇、 甘露醇。 6. 如权利要求 3 所述的滴眼液， 其特征是所述抑菌剂选自苯扎氯铵、 苄索氯铵、 山梨 酸、 山梨酸钾、 苯甲醇、 对羟基苯甲酸甲酯 （尼泊金甲酯） 、 对羟基苯甲酸丙酯 （尼泊金丙酯） 、 氯代丁醇中。

5、的一种或几种。 7. 如权利要求 3 所述的滴眼液， 其特征是所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲 基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 聚乙烯基醇、 羧乙烯聚合物、 聚乙烯基吡咯烷酮、 卡波姆中的一种或几种。 8.如权利要求3所述的滴眼液， 其特征是所述的表面活性剂选自吐温-80、 聚氧乙烯蓖 麻油 60、 聚氧乙烯氢化蓖麻油 60、 聚乙二醇硬脂酸酯， 聚乙二醇， 卵磷脂， 蔗糖酯， 聚氧乙烯 脂肪醇醚， 伯洛沙姆、 泰洛沙泊 （Tyloxapol） 中的一种或几种。 9. 如权利要求 1 所述的滴眼液， 其特征是所述的适用于滴眼液的辅料含有以下重量体 积百分比的组分 ： 氯化钠。

6、， 0.5%-1%， 吐温 -80 ， 0.01%-0.1%， 羟丙基甲基纤维素， 0.4%-1%。 10. 一种氟米龙微粉的制备方法， 其特征在于， 将氟米龙溶于与水互溶的有机溶剂中， 另取注射用水搅拌， 边搅拌， 边将氟米龙的有机溶剂溶液缓慢滴入， 全部滴入后持续搅拌 20-30min。过滤得到氟米龙微粉。 权 利 要 求 书 CN 103565742 A 2 1/10 页 3 氟米龙滴眼液 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种糖皮质激素眼用滴眼液。 背景技术 ： 0002 氟米龙 （CAS ： 426-13-1， Fluorometholone） ， 作为一种糖皮质激素， 主要用于制备。

7、 眼用制剂， 中国专利申请 CN99802317.5 和中国专利申请 CN200880010531.1 分别公开一种 氟米龙滴眼液， 前者采用含吐温 -80 作为辅料的配方， 避免了氟米龙微粉在储存时产生团 聚， 后者在前者的基础上加入了聚氧乙烯氢化蓖麻油 60 或聚氧乙烯蓖麻油 60 用于避免在 存储过程中氟米龙微粉粘附在滴眼液容器壁上， 但这两项申请中并未公开采用的氟米龙微 粉的粒径范围。采用中国文献 “复方妥布霉素滴眼剂的研制” （俞庆臻， 上海医药 1999 年第 20卷第11期， 36-37） 中公开了作为活性成分的地塞米松药物微粉的粒径范围与分布。 其中 接近99%药物颗粒为1-5。

8、m的微粉， 我们发现， 按照该药物粒径范围制备的混悬剂， 固然能 够满足国家标准， 但由于助悬剂等辅料的加入， 使液体粘度增加， 使得到混悬液在药物颗粒 完全沉淀后， 需要较长时间的振摇才能够实现良好的再分散， 中国药典中未对眼用混悬剂 的再分散性作出规定， 中国文献 “阿昔洛韦眼用混悬液的助悬剂筛选” （刘杰等， 食品与药品 2008 年第 10 卷第 11 期 ； 21-23） 中公开了一种再分散性的检测方法， 即通过采用 25ml 的纳 氏比色管翻转混合， 检测平均翻转次数来表征混悬剂的再分散性， 但实际上， 为了避免打开 包装后长期放置造成污染， 滴眼液的包装规格一般不超过 5ml， 。

9、而且与比色管的玻璃材质不 同， 滴眼液瓶一般为 PET/PE/PP 等塑料材质， 其内表面的张力与浸润特性与玻璃材质也存 在着明显区别， 实际上经过我们实验发现， 采用常规塑瓶小包装的混悬液与常用的 25ml 或 50ml的玻璃材质比色管， 在再分散性测试时， 表现出特性并不一致。 某些在常规再分散性测 试中表现很好的混悬液再采用小包装进行测试时表现并不好。此外， 很多使用者在使用滴 眼液时， 往往采用振摇形式进行再分散， 且振摇或翻转次数一般都较少， 与常见测试中的翻 转并不一样， 并且， 很多使用者在药品开发时， 研制者往往忽略这一点。因此我们发现采用 现有的粒径分布的微粉制备的混悬滴眼液。

10、， 在很多实际使用的情况中都无法实现良好的再 分散， 从而造成滴入给药剂量与标称剂量不符， 尤其是随着药物的使用， 到了后期， 药物浓 度与标示量产生较大的区别， 从而将直接影响治疗效果。 发明内容 ： 0003 通过试验， 我们发现， 当选用特定的粒径分布的氟米龙微粉时， 所得到的氟米龙 滴眼液在满足混悬剂质量标准的同时， 经过少数几次振摇或翻转， 就可以实现均匀的再分 散。解决了现有滴眼液由于再分散性不良造成滴入眼中的药物浓度与标称值不符的问题。 0004 本发明说明书及实施例中涉及微粉粒径范围的百分比均为颗粒百分比， 即在某粒 径范围内的微粉颗粒数占总颗粒数的百分比， 一般采取激光粒度仪。

11、检测。 0005 本发明所指的粒径是 D50 粒径， 即一个样品的累计粒度分布数达到 50% 时所对应 的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒数占总量的 50%。 说 明 书 CN 103565742 A 3 2/10 页 4 0006 本发明提供了一种氟米龙滴眼液， 含有作为活性成分的氟米龙， 水和一种或几种 适用于滴眼液的辅料， 其特征在于， 所述的氟米龙微粉， 其粒径分布同时满足以下条件 ： 0007 D50 为 3.0-4.0m， 最大粒径小于 30m 0008 粒径在 1-7.5m 的微粉， 颗粒百分比为 78%-84%， 其中 0009 粒径在 1-5m 的微粉， 颗粒百分比为 。

12、61%-67%。 0010 所述的滴眼液， 其特征在于氟米龙的重量体积百分含量为 0.02%-0.2%。优选 0.05%-0.1%。 0011 所述的滴眼液， 其特征在于还可以含有一种或几种眼用药物， 所述眼用药物选自 透明质酸或其盐、 抗生素中的一种或几种， 所述抗生素选自喹诺酮类、 氟喹诺酮类、 氨基糖 苷类抗生素中的一种， 优选妥布霉素、 庆大霉素、 加替沙星、 氧氟沙星、 左氧氟沙星或其盐中 的一种。 0012 所述的滴眼液， 所述的适用于滴眼液的辅料选自 pH 调节剂、 渗透压调节剂、 助悬 剂、 抗氧化剂、 螯合剂、 表面活性剂中的一种或几种。 0013 所述 pH 调节剂选自磷酸。

13、及其盐、 硼酸及其盐、 枸橼酸及其盐、 醋酸及其盐、 酒石酸 及其盐、 硫酸、 盐酸、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氨基丁三醇 中的一种或几种。 0014 所述渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、 丙二醇、 氯化钠、 氯化钾、 山梨糖醇、 甘露醇。优选氯化钠、 甘油、 丙二醇中的一种或几种。 0015 所述抑菌剂选自苯扎氯铵、 苄索氯铵、 山梨酸、 山梨酸钾、 苯甲醇、 对羟基苯甲酸甲 酯 （尼泊金甲酯） 、 对羟基苯甲酸丙酯 （尼泊金丙酯） 、 氯代丁醇中的一种或几种。 0016 所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 羟乙。

14、基纤维 素、 聚乙烯基醇、 羧乙烯聚合物、 聚乙烯基吡咯烷酮、 卡波姆中的一种或几种。 优选羟丙基甲 基纤维素、 甲基纤维素、 羟乙基纤维素中的一种或几种。 0017 所述的表面活性剂选自吐温 -80、 聚氧乙烯蓖麻油 60、 聚氧乙烯氢化蓖麻油 60、 聚乙二醇硬脂酸酯， 聚乙二醇， 卵磷脂， 蔗糖酯， 聚氧乙烯脂肪醇醚， 伯洛沙姆、 泰洛沙泊 （Tyloxapol）中的一种或几种， 优选吐温 -80、 聚氧乙烯氢化蓖麻油 60、 聚氧乙烯蓖麻油 60、 中的一种或几种。 0018 所述的螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠。 0019 所述抗氧化剂可以选自亚硫酸钠、 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠中。

15、的一种或几种。 0020 优选所述的氟米龙滴眼液， 其特征是所述的适用于滴眼液的辅料含有以下重量体 积百分比的组分 ： 0021 氯化钠， 0.5%-1%， 0022 吐温 -80 ， 0.01%-0.1%， 0023 羟丙基甲基纤维素， 0.4%-1%。 0024 优选还含有 0025 依地酸二钠或依地酸钙钠， 0.01%-0.1%， 0026 抑菌剂， 0.01%-0.1%。 0027 所述的重量体积百分比为组分重量与滴眼液体积的百分比。 0028 本发明的提供了一种氟米龙微粉的制备方法， 其特征在于， 将氟米龙溶于与水互 说 明 书 CN 103565742 A 4 3/10 页 5 溶。

16、的有机溶剂中， 另取注射用水搅拌， 边搅拌， 边将氟米龙的有机溶剂溶液缓慢滴入， 全部 滴入后持续搅拌 20-30min。过滤得到氟米龙微粉。 0029 所述的氟米龙微粉的制备方法， 有机溶剂优选低级醇、 丙酮、 四氢呋喃中的一种 或几种， 所述低级醇为 C1-C4 的一元醇， 所述有机溶剂与氟米龙的体积重量比优选为 1 ： 10-20， 优选将溶解了氟米龙的有机溶剂用微孔滤膜过滤除菌。 所述注射用水与有机溶剂的 体积比优选为 10-20 ： 1。 0030 本发明所限定粒径范围为采用激光粒度仪检测得到的数据。 0031 本发明提供的一种氟米龙滴眼液， 与现有技术中的滴眼液相比， 在静置存储一。

17、段 时间， 药物微粉已经完全沉降到瓶底的情况下， 均在 5-6 次振摇或翻转后能够很快实现再 分散， 而采用现有粒径范围的微粉制备的混悬滴眼液， 虽然其沉降比以及采用 25ml 玻璃比 色管进行的再分散性测试结果与本发明提供的滴眼液没有明显差别， 但当将其分装成塑瓶 小包装后， 在进行更加近似于实际使用情况的翻转实验 2 和振摇实验中， 本发明提供的滴 眼液， 表现出更好的再分散特性， 在更少次数的翻转和和振摇下即可实现均匀的再分散， 再 分散特明显优于采用现有粒径范围的药物微粉制备的滴眼液， 说明本发明通过优选氟米龙 微粉的粒径范围， 得到了一种无论采用何种方式都能很快实现再分散， 并且与塑。

18、瓶材质的 滴眼液瓶适配性更好的的滴眼液， 同时通过后期均匀度实验， 更加表明， 与现有粒径范围药 物微粉制备的滴眼液本发明提供的氟米龙滴眼液由于其再分散性较好， 在整个使用期间都 能保持较高的含量均匀度， 有效成分浓度基本不随使用滴眼液的消耗而发发生变化。 具体实施方式 0032 采用 Hydro 2000MU 型激光粒度仪。 0033 下述实施例按照每 1000ml 混悬液计算投料量， 所有眼用水混悬液的辅料配方如 下， 0034 实施例 1 实施例 15 的氟米龙微粉制备方法配方见下表， 其中 0035 溶媒 A 为四氢呋喃 ； 溶媒 B 为乙醇 ； 溶媒 C 为甲醇 ； 溶媒 D 为丙酮。

19、 0036 比例 1 表示有机溶剂与氟米龙的体积重量比 0037 比例 2 为溶媒与水的体积比 0038 说 明 书 CN 103565742 A 5 4/10 页 6 0039 实施例 2 中组分 2 为妥布霉素， 实施例 6 中组分 2 为盐酸左氧氟沙星， 实施例 10 中组分 2 为盐酸加替沙星。 0040 所述的氟米龙微粉制备方法为 ： 将药物原料溶解到有机溶剂中 （必要时加热） ， 过 0.45m 微孔滤膜， 取注射用水搅拌， 在维持搅拌条件下， 向水中缓慢滴加溶解了药物的有 机溶剂， 加毕后停止搅拌， 静置 1 小时过滤干燥得到药物微粉。所述药物微粉粒径分布同时 符合以下条件 ： 。

20、0041 D50 为 3.0-4.0m， 最大粒径小于 30m 0042 粒径在 1-7.5m 的微粉， 颗粒百分比为 78%-84%， 其中 0043 粒径在 1-5m 的微粉， 颗粒百分比为 61%-67%。 0044 配制方法 ： 0045 将处方量的辅料及可溶于水的药物 （仅限于实施例 2、 6、 10） 溶于处方量 90% 的水 中， 充分溶解后过 0.22m 微孔滤膜得到液 ， ， 取出液 的 10%， 将药物微粉加入其中 搅拌制成浓稠混悬液， 再将浓稠混悬液加入剩余液 中， 搅拌并补足注射用水至处方量， 得到目标混悬液， 将混悬液上表中所述规格分装成 2ml 或 5ml 瓶装的滴。

21、眼液。备用。 0046 实施例 1-3 滴眼液瓶采用 PET（聚对苯二甲酸乙二醇酯） 材质， 实施例 4-7 滴眼液 瓶采用 PP（聚丙烯） 材质， 实施例 7-10 滴眼液瓶采用 PE（聚乙烯） 材质 0047 实施例 1 0048 辅料配方为羟丙基甲基纤维素 10g 0049 吐温 -80 1g 0050 尼泊金丙酯 0.5g 0051 尼泊金甲酯 0.5g 说 明 书 CN 103565742 A 6 5/10 页 7 0052 依地酸钙钠 1g 0053 氯化钠 7g 0054 注射用水 至 1000ml 0055 实施例 2 0056 辅料配方为羟乙基甲基纤维素 10g 0057 吐。

22、温 -80 0.5g 0058 甘油 10g 0059 透明质酸钠 1g 0060 聚氧乙烯氢化蓖麻油 60 0.5g 0061 苯扎氯铵 0062 依地酸钙钠 1g 0063 注射用水 至 1000ml 0064 在配制时向液 中加入妥布霉素后用硫酸调节 pH 至 5-6。 0065 实施例 3 0066 辅料配方为甲基纤维素 4g 0067 吐温 -80 3g 0068 尼泊金丙酯 0.5g 0069 尼泊金甲酯 0.5g 0070 依地酸二钠 1g 0071 氯化钠 7g 0072 注射用水 至 1000ml 0073 实施例 4 0074 辅料配方为羟丙基甲基纤维素 8g 0075 吐。

23、温 -80 0.1g 0076 苯扎氯铵 0.1g 0077 依地酸钙钠 1g 0078 氯化钠 5g 0079 注射用水 至 1000ml 0080 实施例 5 0081 辅料配方为羟丙基甲基纤维素 6g 0082 吐温 -80 0.4g 0083 尼泊金丙酯 0.05g 0084 尼泊金甲酯 0.05g 0085 依地酸二钠 1g 0086 氯化钠 9g 0087 注射用水 至 1000ml 0088 实施例 6 0089 辅料配方为羟丙基甲基纤维素 4g 0090 吐温 -80 1g 说 明 书 CN 103565742 A 7 6/10 页 8 0091 对羟基苯甲酸丙酯 （尼泊金丙酯。

24、） 0.05g 0092 对羟基苯甲酸甲酯 （尼泊金甲酯） 0.05g 0093 依地酸二钠 1g 0094 氯化钠 10g 0095 注射用水 至 1000ml 0096 实施例 7 0097 辅料配方为羟丙基甲基纤维素 10g 0098 吐温 -80 0.1g 0099 苯甲醇 1g 0100 依地酸钙钠 1g 0101 氯化钠 1g 0102 注射用水 至 1000ml 0103 实施例 8-13 辅料配方见下表 （以 1000ml 混悬液计） 0104 0105 对照例 1-1- 对照例 13-1 0106 分别按照实施例 1- 实施例 10 的配方采用流能磨粉碎得到氟米龙微粉， 所得。

25、药物 微粉平均粒径为10m， 最大粒径小于30m， 分装得到的混悬滴眼液作为对照例1-1对照 例 10-1。 0107 对照例 1-2- 对照例 13-2 0108 分别按照实施例 1- 实施例 10 的配方采用流能磨粉碎得到氟米龙微粉， 所得药物 微粉最大粒径小于20m， 99%药物微粉粒径1-5m之间， 分装得到的混悬滴眼液作为对照 例 1-1 对照例 10-2。 0109 再分布实验实施例 0110 沉降体积比检测 0111 按照中国药典 2010 版附录 10 中公开的混悬液型滴眼液的检测方法， 检测实施例 1-实施例13， 对照例1-1对照例13-1， 以及对照例1-2对照例10-2。

26、制得混悬滴眼液的沉 说 明 书 CN 103565742 A 8 7/10 页 9 降比 H。经过检测所有样品的沉降比均大于 0.90， 符合中国药典 2010 版中的要求。 0112 翻转实验 1 围绕其重心在铅垂平面内旋转 0113 将测试药品分装于 25 mL 纳氏比色管中， 室温静止放置 2d 后， 上下翻转比色管至 底部无沉淀， 混悬液中无凝块。 实验中每翻转一次是指将装有测试药品， 初始状态为管口竖 直向上的比色管在长轴所在平面内进行顺时针旋转 180 度至管口朝向原来指向的反方向， 翻转速度为每秒翻转 2 次。记录平均翻转次数。结果见下表， n=5 0114 0115 翻转实验1。

27、表明采用25ml纳氏比色管作为实验设备时， 所有实施例及对照例的样 品再分散特性基本一致无明显差别。 0116 翻转实验 2 0117 采用已经分装好的实施例 1- 实施例 10， 对照例 1-1 对照例 10-1， 以及对照例 1-2 对照例 10-2， 静置 2d 后， 每组取样 10 瓶， 翻转 6 次后， 立刻瓶口取样， 从上层取样 0.1ml， 测其中氟米龙的浓度与标称值的比例， 并进行实验结果见下表， 实验数据处理采用 SAS 系统的成组 t 检验 （， n=10） 0118 说 明 书 CN 103565742 A 9 8/10 页 10 0119 翻转实验 2 表明， 本发明提。

28、供的氟米龙滴眼液， 在分装成 5ml 以下规格的包装后， 在进行翻转实验后其从瓶口取样测得的氟米龙含量与标称值基本一致。 而采用其他粒径范 围的药物微粉制备的滴眼液， 从瓶口取样测得的氟米龙含量与标称值则存在着明显差距 （P 0.05） 。 说明实际上， 采用较大包装和小包装的滴眼液在进行翻转实验时的再分散特性并 不一致， 而本发明通过优选氟米龙的粒径范围， 提供了一种采用小包装时再分散特性更好 的氟米龙滴眼液。 0120 振摇实验 1 0121 采用本发明实施例及对照例提供的分装后的氟米龙滴眼液， 测试方法为 ： 前臂伸 出与水平面平行， 手持药瓶， 瓶口垂直向上， 以肘部为轴， 在铅垂面内。

29、快速旋转前臂使瓶口 方向为与水平面平行， 然后在快速将前臂旋转至起始位置， 完成此过程为振摇一次， 每次振 摇活动应该在 1s 内完成。 0122 采用已经分装好的实施例 1- 实施例 10， 对照例 1-1 对照例 10-1， 以及对照例 1-2对照例10-2， 静置2d后， 每组取样10瓶， 振摇5次后， 瓶口取样， 从上层取样0.1ml， 测 其中氟米龙的浓度与标称值的比例， 并进行实验结果见下表， 实验数据处理采用 SAS 系统 的成组 t 检验 （， n=10） 0123 说 明 书 CN 103565742 A 10 9/10 页 11 0124 振摇实验表明， 本发明提供的氟米龙。

30、滴眼液， 在分装成 5ml 以下规格的包装后， 在 进行振摇实验后其从瓶口取样测得的氟米龙药物的含量与标称值基本一致。 而采用其他粒 径范围的药物微粉制备的混悬滴眼液， 从瓶口取样测得的氟米龙的含量与标称值则存在着 明显差距 （P 0.05） ， 而且与翻转实验中测得氟米龙含量相比也偏低， 说明实际上， 采用较 大包装和小包装的混悬滴眼液在进行振摇实验时的再分散特性并不一致， 与采用翻转的再 分散形式相比， 现有技术中提供的滴眼， 更加不适用于采用振摇的再分散方式。 0125 后期均匀度试验 0126 取实施例 1 实施例 10， 对照例 1-1 对照例 10-1， 以及对照例 1-2 对照例。

31、 10-2 制得混悬混悬滴眼液各 10 瓶。每天按照振摇实验 1 中方法振摇 2 次后随即按照翻转实验 2 中方法翻转 2 次， 马上滴出滴眼液的 10%， 其余时间滴眼液直立放置， 第 10 天测定滴眼液 的氟米龙的浓度与标称值的比例， 每次振摇活动应该在 1s 内完成。实验结果见下表， 实验 数据处理采用 SAS 系统的成组 t 检验 （， n=10） 0127 说 明 书 CN 103565742 A 11 10/10 页 12 0128 通过实验证明， 采用不同粒径氟米龙微粉的滴眼液， 在持续使用过程中， 在使用后 期氟米龙含量存在较大的区别， 本发明实施例提供的滴眼液， 即使是采用前。

32、述次数较少， 较 不剧烈的震荡和翻转形式进行再分散， 在整个使用期间， 直到最后也还能保持含量的均一 性， 体现了较好的再分散特性， 而对照例中的滴眼液在采用同样的翻转或震荡形式时， 再分 散性就较差， 在使用后期药液的浓度发生了显著的变化。 0129 通过上述实验可以证明， 常规的粒径的混悬滴眼液会在使用中会造成初始滴眼药 物含量低， 到使用后期滴眼药物含量高， 前后差距大约在 10% 左右， 尤其是在滴眼液使用的 初始阶段往往是最需要药物的阶段， 而这时常规混悬滴眼液往往含量较低， 造成药物产生 效果不足， 而滴眼液使用后期的阶段药物浓度较高往往是不良反应产生的主要原因。本发 明中通过优选粒径， 将更好的避免上述问题的产生。 说 明 书 CN 103565742 A 12 。