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1、10申请公布号CN104193643A43申请公布日20141210CN104193643A21申请号201410466139522申请日20140912C07C233/11200601C07C231/02200601C07C231/18200601C07C211/27200601C07C209/50200601C07C209/8820060171申请人宁波九胜创新医药科技有限公司地址315800浙江省宁波市北仑区新碶明州西路501号天鹰座A1272发明人李昌龙楼科侠喻立煌徐帅张达74专利代理机构余姚德盛专利代理事务所普通合伙33239代理人胡小永54发明名称用于合成抗艾滋病药物增强剂COBI。
2、CISTAT的新中间体57摘要本发明一方面公开了一种用于合成抗艾滋病药物增强剂COBICISTAT的新中间体化合物I的合成方法，另一方面公开了用该化合物I合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法。该新中间体化合物I合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法路线具有步骤短、生产条件简单易操作、生产成本低等优点，并且产品纯度高，可满足药用产品的高质量要求。51INTCL权利要求书3页说明书10页附图11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书10页附图11页10申请公布号CN104193643ACN104193643A1/3页21一种用于合成抗艾滋病药物增强剂C。
3、OBICISTAT的新中间体，结构式如I所示其中，包括以下三种手性构型权利要求书CN104193643A2/3页32一种如权利要求1所述新中间体的制备方法，该方法包括使化合物II与活化试剂在酰胺缩合剂存在的情况下反应，再与氨反应,得到所述化合物I3一种如权利要求1所述新中间体的制备方法，该方法包括使化合物II1与活化试剂在酰胺缩合剂存在的情况下反应，再与氨反应,得到所述化合物I14如权利要求2或3所述的新中间体的制备方法，其特征在于，所述酰胺缩合剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑和HOBT的任意一种。5如权利要求1所述新中间体在用于制备抗艾滋病药物增强剂COBICIS。
4、TAT的中间体化合物III12R,5R1,6二苯基2,5己二胺中的用途6根据权利要求5所述的用途，其特征在于，其中，包含由化合物I1制备化合物III12R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法7如权利要求5所示的化合物III1的制备方法，其特征在于化合物I与卤代试剂反应，再与碱反应，得到消旋化合物III，使用酸性手性拆分剂拆分得到化合物III12R,5R1,6二苯基2,5己二胺；或者化合物I1与卤代试剂反应，再与碱反应，直接得到化合物III12R,5R1,6二苯基2,5己二胺。8如权利要求7所述的化合物III1的制备方法，其特征在于所述卤代试剂选自次氯酸钠、溴素、氯气、二溴海因、NBS中的任意一。
5、种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种；所述酸性手性拆分剂选自酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、DTTA、权利要求书CN104193643A3/3页4DBTA中的任意一种。权利要求书CN104193643A1/10页5用于合成抗艾滋病药物增强剂COBICISTAT的新中间体技术领域0001本发明涉及一种抗艾滋病药物增强剂COBICISTAT的新中间体化合物，以及其制备和合成COBICISTAT关键中间体2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的应用。背景技术0002COBICISTAT是已经上市的抗艾滋病药物STRIBILD的成分之一,它是一种新型的能改善抗HIV药物药动学参数、。
6、从而提高药效的增效剂。该药本身无抗HIV活性，但可通过抑制人体内代谢药物的主要酶CYP3A来提高抗HIV药物的血药浓度。000300042R,5R1,6二苯基2,5己二胺是COBICISTAT的关键中间体之一。00050006DESAI等在2008年专利WO2008010921公开了一种合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法这种方法以L苯丙氨醇为原料，通过氨基保护，制备醛基化合物和砜基化合物，然后用丁基锂78进行偶联，钠汞齐进行消除、钠液氨脱保护、最后加氢还原得到产品，总收率33。0007说明书CN104193643A2/10页60008HONGTAOLIU等在2008年杂志TETRAH。
7、EDRONLETTERS502009552554中发表了另一种合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法这个方法也是以L苯丙氨醇为原料，先用CBZ保护氨基，再用SO3吡啶氧化成醛，然后用三氯化钒进行催化偶联得到频哪醇，再通过高温消除、还原、脱保护等步骤得到产品。00090010POLNIASZEK等在2010年专利WO2010115000中公开了一种合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法这个方法也是以L苯丙氨醇为原料，先制备环丙杂氮化合物，再进行保护，然后用丁基锂进行偶联，最后通过脱保护、还原得到最终产品。00110012这三条路线都是以L苯丙氨醇为起始原料，先进行保护和衍生化，再经过。
8、不说明书CN104193643A3/10页7同的方法进行偶联，最后经脱保护，还原等步骤得到最终产品。但是这些方法存在着明显缺点，限制其工业化生产00131原料L苯丙氨醇价格贵，反应试剂特殊，不易获得；00142反应步骤多；00153需要保护脱保护，原子经济性差；00164反应条件苛刻，能耗巨大。发明内容0017本发明所要解决的技术问题是提供了一种抗艾滋病药物增强剂COBICISTAT的新中间体，并提供了用该新中间体来合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法。该方法路线具有步骤短、生产条件简单易操作、生产成本低等优点，并且产品纯度高，可满足药用产品的高质量要求。0018本发明解决上述技术问题。
9、所采用的技术方案是0019本发明的一方面，公开了一种抗艾滋病药物增强剂COBICISTAT的新中间体化合物I，该化合物I的结构式如下所示00200021其中，该化合物I包括以下三种手性构型0022说明书CN104193643A4/10页800230024本发明的又一方面，公开了该新中间体化合物I的制备方法，包括如下步骤00251使化合物II与活化试剂在酰胺缩合剂存在的情况下反应，得到酰卤或者活性酯中间体；00262该酰卤或者活性酯中间体与氨反应，得到化合物I，即本发明所述的抗艾滋病药物增强剂COBICISTAT的新中间体化合物I。0027反应式如下0028说明书CN104193643A5/10。
10、页90029其中，所述酰胺缩合剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑、HOBT中的任意一种。0030本发明还公开新中间体化合物I的R,R型化合物I1的制备方法，即利用R,R型化合物II1合成R,R型化合物I1，该方法包括使化合物II1与活化试剂在酰胺缩合剂存在的情况下反应，再与氨反应,得到所述化合物I1。0031反应式如下00320033其中，所述酰胺缩合剂选自二氯亚砜、三氯氧磷、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、二羰基咪唑、HOBT中的任意一种。0034本发明的另一方面，提供了用新中间体化合物I合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法。0035本发明由新中间体化合物I制备2R。
11、,5R1,6二苯基2,5己二胺的方法，包括如下步骤00361化合物I与卤代试剂反应，然后再与碱反应，完成重排反应，得到消旋化合物III。00372消旋化合物III，用酸性手性拆分剂进行拆分，得到2R,5R1,6二苯基2,5己二胺。0038反应式如下00390040其中，所述卤代试剂选自次氯酸钠、溴素、氯气、二溴海因、NBS中的任意一种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种；所述酸性手性拆分剂选自酒石酸、扁桃酸、樟脑磺酸、DTTA、DBTA中的任意一种。说明书CN104193643A6/10页100041本发明的又另一方面，提供了由R,R型化合物I1制备2R,5R1,6。
12、二苯基2,5己二胺的方法，该方法包括如下步骤化合物I1与卤代试剂反应，然后再与碱反应，完成重排反应，直接得到2R,5R1,6二苯基2,5己二胺。0042反应式如下00430044其中，所述卤代试剂选自次氯酸钠、溴素、氯气、二溴海因、NBS中的任意一种；所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种。0045综上所述，本发明对2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的合成工艺进行了创新性的研究。提出了利用本发明的新中间体化合物I合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺的新路线，如路线4所示00460047或者，利用化合物I1合成2R,5R1,6二苯基2,5己二胺，如路线5所示004800。
13、49本发明与现有技术相比，具有如下优点本发明公开的新中间体化合物I未见报道，并且本发明创新性地提出了用该新中间体化合物I制备2R,5R1,6二苯基2,5己说明书CN104193643A107/10页11二胺的合成路线。该方法路线具有步骤短、生产条件简单易操作、生产成本低等优点，并且产品纯度高，可满足药用产品的高质量要求。附图说明0050图1是本发明用于合成抗艾滋病药物增强剂COBICISTAT的新中间体化合物I的结构式。0051图2是化合物I1的核磁共振C谱图。0052图3是化合物I1的核磁共振H谱图。0053图4是化合物I2的核磁共振C谱图。0054图5是化合物I2的核磁共振H谱图。0055。
14、图6是化合物I3的核磁共振C谱图。0056图7是化合物I3的核磁共振H谱图。0057图8是化合物I的核磁共振C谱图。0058图9是化合物I的核磁共振H谱图。0059图10是化合物III1的核磁共振C谱图。0060图11是化合物III1的核磁共振H谱图。具体实施方式0061为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例和附图作进一步说明。应理解，这些实施例仅用于对本发明进一步说明，而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明所述的内容后，该领域的技术人员对本发明作出一些非本质的改动或调整，仍属于本发明的保护范围。,0062实施例1，制备化合物I00630064在一500ML四口瓶中，投入。
15、化合物II60G，二氯亚砜200ML，回流反应2H，反应液溶解澄清，用HPLC取样检测，至原料基本反应完全，停止反应。将反应液于50以下，减压蒸馏出过量的氯化亚砜，残留物待用。在另一1000ML四口瓶中，加入浓度为15的氨水250ML，搅拌，冷却至1015，滴加上述浓缩残留物，约1H滴加完毕，有大量白色固体生成，反应液升温至1520继续反应2H，过滤，滤饼用200ML水洗涤，70烘干，得白色固体525G，收率875，熔点，20482118，核磁1HNMR400MHZ，DMSO719725M,10H,670715BR,4H,272279M,2H,239253M,4H,133151M,4H13CN。
16、MR400MHZ,DMSO1766,1759,1401,1287,12801,1280,1257,4717,471,3824,381,3008,30040065实施例2，制备化合物III说明书CN104193643A118/10页1200660067在一500ML四口瓶中，投入氢氧化钠20G，水150ML，工业级次氯酸钠溶液有效氯含量约95100ML，搅拌，冷却至10左右，开始分数次将化合物I525G加入，温度上升25，撤去冷却，自然升温到室温，并保温15H，取样，用TLC检测，至原料反应完全。在另一1000ML四口瓶中，加入水150ML，加热到7578，将上述反应液于1H左右滴加进去，滴毕，。
17、再于7578继续保温反应34H，然后停止加热，降至室温，用二氯甲烷提取产品，浓缩至干，得34克油状物。0068实施例3，制备化合物III100690070在一500ML反应瓶中，加入上步所得缩合物34G,甲醇150ML，搅拌溶解澄清，于室温下加入右旋樟脑磺酸295G，反应液加热至溶解澄清，然后冷却，有白色固体不断析出，4H后，缓慢冷却反应液至室温，继续搅拌析晶2H，过滤，得白色固体157G，0071在一200ML四口瓶中投入上步所得白色固体157G,二氯甲烷72ML,水36ML，搅拌溶解至清，用氢氧化钠水溶液调PH值至10左右，继续搅拌10MIN,静置分层，水层再用20ML2二氯甲烷萃取，合并。
18、有机层，用20ML水洗涤一遍，有机层用无水硫酸镁干燥30MIN，过滤，浓缩，得油状物64G。核磁1HNMR500MHZ，DMSO83BR,4H,724733M,10H,33M,2H,29730DD,2H,277281DD,2H,157176M,4H13CNMR400MHZ,DMSO1364,1293,1285,1267,517,378,2680072实施例4，制备化合物I100730074在一50ML四口瓶中，投入化合物II15G，二氯亚砜15ML，回流反应2H，反应液溶解澄清，用HPLC取样检测，至原料基本反应完全，停止反应。将反应液于50以下，减压蒸馏出过量的氯化亚砜，残留物待用。在另一1。
19、00ML四口瓶中，加入浓度为15的氨水20ML，搅拌，冷却至1015，滴加上述浓缩残留物，约1H滴加完毕，有大量白色固体生成，反应液说明书CN104193643A129/10页13升温至1520继续反应2H，过滤，滤饼用20ML水洗涤，70烘干，得白色固体45G，收率902，熔点,20892091，核磁1HNMR400MHZ，DMSO719725M,10H,670716BR,4H,272279M,2H,240254M,4H,127151M,4H13CNMR400MHZ,DMSO1759,1401,1287,1279,1257,471,382,3000075实施例5，制备化合物III100760。
20、077在一50ML四口瓶中，投入氢氧化钠2G，水15ML，工业级次氯酸钠溶液有效氯含量约959ML，搅拌，冷却至10左右，开始分数次将化合物I145G加入，撤去冷却，自然升温到室温，并保温15H，取样，用TLC检测，至原料反应完全。在另一100ML四口瓶中，加入水15ML，加热到7578，将上述反应液于1H左右滴加进去，滴毕，再于7578继续保温反应3H，然后停止加热，降至室温，用二氯甲烷提取产品，浓缩至干，得30克油状物。核磁1HNMR500MHZ，DMSO83BR,4H,724733M,10H,33M,2H,29730DD,2H,277281DD,2H,157176M,4H13CNMR40。
21、0MHZ,DMSO1364,1293,1285,1267,517,378,2680078实施例6，制备化合物I200790080在一50ML四口瓶中，投入化合物II21G，二氯亚砜10ML，回流反应2H，反应液溶解澄清，用HPLC取样检测，至原料基本反应完全，停止反应。将反应液于50以下，减压蒸馏出过量的氯化亚砜，残留物待用。在另一100ML四口瓶中，加入浓度为15的氨水10ML，搅拌，冷却至1015，滴加上述浓缩残留物，约1H滴加完毕，有大量白色固体生成，反应液升温至1520继续反应2H，过滤，滤饼用10ML水洗涤，70烘干，得白色固体085G，收率85，熔点，20882091核磁1HNMR。
22、400MHZ，DMSO713724M,10H,670716BR,4H,276280M,2H,243255M,4H,130153M,4H13CNMR500MHZ,DMSO1760,1401,1287,1279,1257,471,382,3010081实施例7，制备化合物I30082说明书CN104193643A1310/10页140083在一50ML四口瓶中，投入化合物II21G，二氯亚砜10ML，回流反应2H，反应液溶解澄清，用HPLC取样检测，至原料基本反应完全，停止反应。将反应液于50以下，减压蒸馏出过量的氯化亚砜，残留物待用。在另一100ML四口瓶中，加入浓度为15的氨水10ML，搅拌，。
23、冷却至1015，滴加上述浓缩残留物，约1H滴加完毕，有大量白色固体生成，反应液升温至1520继续反应2H，过滤，滤饼用10ML水洗涤，70烘干，得白色固体075G，收率75，熔点，24632467核磁1HNMR400MHZ，DMSO713725M,10H,670716BR,4H,273278M,2H,238253M,4H,134146M,4H13CNMR400MHZ,DMSO1761,1401,1287,1279,1258,472,381,300说明书CN104193643A141/11页15图1说明书附图CN104193643A152/11页16图2说明书附图CN104193643A163/11页17图3说明书附图CN104193643A174/11页18图4说明书附图CN104193643A185/11页19图5说明书附图CN104193643A196/11页20图6说明书附图CN104193643A207/11页21图7说明书附图CN104193643A218/11页22图8说明书附图CN104193643A229/11页23图9说明书附图CN104193643A2310/11页24图10说明书附图CN104193643A2411/11页25图11说明书附图CN104193643A25。