相关申请的相互参考
本申请要求2010年5月11日提交的美国临时专利申请No. 61/333,521的提交日权益，所述临时申请的公开内容在此并入本文作为 参考。
技术领域
本发明涉及高水溶性高剂量药物的基于非脂质基质的耐醇型延长 释放剂型。
背景技术
口服施用的药物典型地被配制成片剂或胶囊。对于大多数药物来 说，为了保持体内药物水平超过最低的治疗有效水平，要频繁施用这 些剂型（每4小时、6小时、8小时等）。这样的给药方案可能导致患者 的不依从性和由于反复发生剂量遗漏而引起的治疗并发症，尤其是当 所述患者被施用多种药物时。为了解决这个问题，药物被配制成延长 释放剂型，其中多个剂量被合并成在延长的时间期限中释放的剂型， 从而将给药频率减少到每日一或两次。
虽然有几种方法可用于延长药物从口服施用剂型的释放，但它们 通常可以被归类为储库系统或基质系统（Colombo等,2008,可溶胀的 硬质基质：具有纤维素醚的受控释放基质（Swellable and Rigid Matrices: Controlled Release Matrices with Cellulose Ethers）.在Augsburger,L.和 Hoag,S.（主编）的《药物剂型：片剂》的第二卷“合理的设计和制剂” 第三版（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Volume2:Rational Design and Formulation.Third Edition）中,Informa Healthcare,New York, London）。储库系统是基于用药物缓慢扩散通过的水不溶性聚合物或 脂质来包被载药芯。基质系统是基于使用塑性材料或胶凝材料分别形 成曲折的或高度粘稠的基质。曲折度或粘度增加，导致药物扩散减慢， 并由此导致药物更缓慢地从所述剂型中释放。对于这两种系统而言， 所使用的延长释放的赋形剂的量由几个因素决定，最值得注意的是药 物的溶解度、剂量和预期释放速率。对于高水溶性药物而言，除了形 成坚固的片剂所需要的其他赋形剂例如粘合剂和润滑剂之外，还需要 高水平的延长释放的赋形剂。对于高赋形剂荷载量的需要使得配制高 剂量药物特别富有挑战，因为难以将最终的剂型尺寸保持在适合吞咽 的范围内，例如1克以下。
配制高剂量和高水溶性药物的延长释放剂型的另一个挑战是延长 释放的要素对醇的敏感性引起的剂量倾卸，这可能是致命的。例如， 在2005年，FDA要求每日一剂氢吗啡酮延长释放胶囊的制造商中止它 的产品销售，理由就是当该产品与醇一起服用时，出现严重的和有可 能致命的不良反应。几种用来控制药物释放的药用级赋形剂是溶于醇 的，这使得相应的剂型容易受到醇引起的剂量倾卸。这些赋形剂包括 但不限于乙基纤维素、聚乙二醇、聚(氧乙烯,氧丙烯)、聚(甲基丙烯酸, 甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)、聚(丙烯酸乙酯,甲基丙 烯酸甲酯,甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)、聚(甲基丙烯酸丁酯,2-二 甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯,甲基丙烯酸甲酯)、鲸蜡硬脂醇、邻苯二甲 酸聚乙酸乙烯酯和虫胶。
由于许多药用级赋形剂的醇敏感性，配制者采取使用脂质基质来 延长药物释放并由于大多数脂质不溶于醇或水醇溶剂而赋予耐醇性。 然而，使用脂质基质来延长药物释放具有几个缺点，所述缺点包括：
1.脂质的物理和化学不稳定性。大多数脂质在储存时通过复杂 的自由基反应易于酸败（Craig,D.Q.M.,2004.用于持续释放的脂质基 质——学术综述（Lipid Matrices for Sustained Release-An Academic Review）.Bulletin Technique Gattefosse No97）.
2.几乎所有脂质还容易发生物理状态变换（多晶型转变，结晶 和/或无定形化），这可能影响剂型特性和性能（Souto,E.B.,Menhert,W., Muller,R.H.,2006.888ATO作为填充脂质以及作为SLN和 NLC的多晶型行为（Polymorphic behavior of888ATO as bulk lipid and as SLN and NLC）.J.Microencaps.23(4),417-433；Hamadani,J., Moes,A.J.,Amighi,K.,2003.和作为用于制备受控 释放基质丸粒的亲脂性甘油酯的物理和热特征鉴定（Physical and thermal characterization ofandas lipophilic glycerides used for the preparation of controlled release matrix pellets）. Int.J.Pharm.,260,47-57）。
3.基于脂质的延长释放剂型在老化时有体外溶出曲线改变的倾 向（Khan,N和Craig,D.Q.M.,2004.起霜在确定基于脂质的剂型的储存 稳定性中的作用（The role of blooming in determining the storage stability oflipid based dosage forms）.J.Pharm.Sci.,93,2962-2971；Choy, Y.W.,Nurzaline Khan,Yuen,K.H.,2005.脂质基质老化对体外释放和 体内生物利用度的意义（Significance of lipid matrix aging on in vitro release and in vivo bioavailability）.Int.J.Pharm.,299,55-64；San Vicente,A.,Hernandez,R.M.,Gascon,A.R.,Calvo,M.B.,Pedraz,J.L., 2000.老化对硫酸沙丁胺醇从脂质基质中释放的影响（Effect of aging on the release of salbutamol sulfate from lipid matrices）.Int.J.Pharm, 208,13-21）。
4.简单的剂型制造方法例如片剂和胶囊填充不容易适用于许多 脂质系统（Craig,D.Q.M.,2004.用于持续释放的脂质基质——学术综 述（Lipid Matrices for Sustained Release-An Academic Review）.Bulletin Technique Gattefosse No97）。
5.基于脂质基质的延长释放剂型与其他剂型相比更容易受食物 影响，因为食物提高了影响剂型完整性的消化酶的分泌。
6.剂型完整性和由此引起的释放特性对胃肠酶影响的依赖性导 致基于脂质的剂型显示出更多的个体间和个体内变异性（Craig,D.Q.M., 2004.用于持续释放的脂质基质——学术综述（Lipid Matrices for Sustained Release-An Academic Review）.Bulletin Technique Gattefosse No97）
本发明旨在通过不借助于脂质的使用，将高水溶性高剂量药物配 制成耐醇型延长释放剂型，来解决上述挑战。
发明内容
本发明提供了高水溶性高剂量药物的基于非脂质基质的耐醇型延 长释放剂型。更具体地，本发明涉及高水溶性高剂量药物的耐醇型延 长释放剂型，所述剂型包括含有粘度改性剂（但不含脂质组分）的基 质和包含以高剂量存在的高水溶性药物的包衣颗粒。
在本文中描述时，延长释放的剂量，例如每天一剂或每天两剂的 剂量，通常含有较大浓度的药物活性成分。这种较大浓度的药物活性 成分使得剂型更危险，尤其是如果该剂型在它们被压碎、与醇一起服 用和/或与食物一起服用时容易产生药物活性成分倾卸（活性成分在短 时间内以不希望的高浓度释放）的话。因此，对一种或多种剂量倾卸 原因有抵抗性的剂型是理想的。这对高剂量药物来说尤为如此。
“基于非脂质基质”描述了一种耐醇型延长释放剂型，其在所述 剂型的基质组分内不含脂质。在一些制剂中，基质中没有脂质的剂型 对食物影响有抵抗性。对食物影响有抵抗性的剂型是指，当与食物一 起摄入时，与不与食物一起摄入时相比，所述剂型的Cmax的变化不会 超过50%、45%、40%、或35%。本技术领域的普通技术人员将理解， 对食物影响有抵抗性的制剂通常更安全，因为它们的安全性不那么依 赖于患者的依从性。
“高水溶性药物”在本文中被定义为在25°C下的水溶解度为 33mg/ml或更高的药物。
“高剂量药物”和“以高剂量存在的药物”在本文中被定义为最 高日剂量为80mg或更高的药物，其中所述最高日剂量是按照所允许的 剂型数量/天乘以所施用的剂型浓度来计算的。如果这种信息在批准的 药物标签中可得到的话，也可以直接确定最高日剂量。例如，2010年4 月8日批准的EffexorTM（盐酸文拉法辛）US标签推荐的最高日剂量是 225mg。
在本文中描述时，提到的“脂质”是指一般具有约6或更小的亲 水/亲脂平衡值（HLB）并还具有30°C或更高的熔点的疏水性化合物。 该术语可以与脂肪或蜡互换使用，如果它们符合相同规格的话。脂质 可以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯或蜡。脂肪酸可以是取代或未取代的、 饱和或不饱和的。然而，它们通常具有至少约14个碳原子的链长。脂 肪酯可以包括脂肪酸与醇、二醇或甘油结合形成的单、二和三脂肪取 代的酯。实例包括甘油脂肪酯、脂肪甘油酯衍生物、和脂肪醇例如山 嵛酸甘油酯棕榈酸硬脂酸甘油酯硬脂酰宏甘油酯（stearoyl macroglyceride）昆虫和 动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡和合成蜡。
在一种实施方式中，本文所述剂型具有在500ml0.1N盐酸中6小时 后释放的药物小于约80%这样的释放曲线。
另外，本文所述剂型具有耐醇性并可以具有抗压碎性。因此，在 另一种实施方式中，在0.1N盐酸和40%醇的溶液中2小时后释放的药物 百分数比在没有醇的0.1N盐酸溶液中释放的同样药物的百分数高出不 超过10个百分点。在一些实施方式中，在模拟口腔捣碎后30分钟，从 所述剂型释放的药物小于约50%。
所述剂型还可以对食物影响有抵抗性。通常，对食物影响的抵抗 性是通过比较禁食受试者与食用标准饮食的受试者的药代动力学参数 来鉴定的。在一些情况下，标准饮食可以是高脂肪（即约50%的卡路 里来自于脂肪）、高糖或任何其他标准饮食。对食物影响（即禁食与 进食状态相比，药代动力学参数的变化%）有抵抗性的剂型将显示出当 与其他剂型相比时，各个时间点的药代动力学参数例如Cmax、Tmax或 Auc的变化%较小。例如，制剂可以在进食与禁食数据之间显示出Tmax的变化为0%，并因此被归类为对食物影响有抵抗性。然而，不同的制 剂可以在进食与禁食数据之间显示出Tmax变化为60%。因此，显示出 Tmax变化60%的制剂对食物影响的抵抗性低于表现出变化0%的制剂。 在有些情况下，取决于制剂和它对食物影响的抵抗性，Tmax的变化百分 数将小于50%、45%、40%、35%、30%、20%、15%。
在一些实施方式中，当在至少五个禁食健康人的组中测试并与至 少5个进食健康人的组相比时，如本文中所述，Cmax平均值的变化%将 小于约50%、45%、40%、30%、25%、20%或15%。可以使用本技术 领域已知的任何方法来测量人血浆样品中活性药物成分的浓度，例如 当测试类阿片物质时，可以使用经验证的带有串联质谱检测的高效液 相色谱法（LC-MS/MS）。
在本发明的一种具体实施方式中，我们在此提供了高水溶性高剂 量药物的耐醇型延长释放剂型，其包含：基质，其中所述基质包含所 述剂型的约1重量%至约60重量%的量的粘度改性剂；和包含所述高 水溶性高剂量药物的包衣颗粒；并且其中所述基质不含脂质。
在另一种实施方式中，我们提供了高水溶性高剂量药物的每天施 用一次的耐醇型延长释放剂型，其包含：基质，其中所述基质包含所 述剂型的约1重量%至约60重量%的量的粘度改性剂；和包含所述高 水溶性高剂量药物的包衣颗粒；并且其中所述基质不含脂质。
在另一种实施方式中，我们提供了高水溶性高剂量药物的每天施 用两次的耐醇型延长释放剂型，其包含：基质，其中所述基质包含所 述剂型的约1重量%至约60重量%的量的粘度改性剂；和包含所述高 水溶性高剂量药物的包衣颗粒；并且其中所述基质不含脂质。
本发明的高水溶性高剂量药物的实例包括喹那普利、雷贝拉唑、 双环维林、克林霉素、维拉帕米、氯沙坦、曲唑酮、强力环素、文拉 法辛、阿米替林、二甲双胍、普萘洛尔、西他列汀、左乙拉西坦、左 氧氟沙星、美托洛尔、呋喃妥因、加巴喷丁、异丙嗪、普伐他汀、奥 美拉唑、赖诺普利、托莫西汀、四环素、奥司他韦、萘普生/舒马曲坦、 伐昔洛韦、双氯芬酸、丁氨苯丙酮、雷尼替丁、肼苯哒嗪以及它们的 可药用盐和溶剂化物（例如水合物）及其混合物，以及本发明的高水 溶性高剂量药物的适合的组合。
在本文中使用时，可药用盐可以是由活性化合物的酸或碱性基团 （例如氮原子）分别与适合的碱或酸相结合形成的任何盐。
在本文中使用时，可药用的溶剂化物包括将溶剂嵌在晶体结构内 的任何活性化合物晶体，所述溶剂通常被称为结晶溶剂。如果所述溶 剂是水，则形成的结晶材料被称为水合物；对于其他溶剂来说，所形 成的结晶材料被称为溶剂化物。其他溶剂包括但不限于醇、酮、酯、 醚、烃和氟代烃。
本发明的高水溶性高剂量药物的其它实例包括阿坎酸钙、乙酰谷 酰胺铝、乙酸唑胺钠、乙酰氧肟酸、富马酸阿利吉仑、氨基己酸、氨 茶碱、盐酸阿米替林、盐酸阿米替林、脱水巴柳氮二钠、盐酸苄非他 明、盐酸丁咯地尔、无水乙酸钙、盐酸塞利洛尔、磷酸氯喹、盐酸地 尔硫卓、二羟丙茶碱、磷酸双异丙吡胺、双丙戊酸钠、甲磺酸多拉司 琼一水合物、恩曲他滨、盐酸乙哌立松、无水雌莫司汀磷酸钠、乙琥 胺、依替膦酸二钠、泛昔洛韦、氟氯西林钠水合物、福多司坦、加巴 喷丁、甲磺酸吉米沙星、硫酸羟氯喹、羟基脲、盐酸羟嗪、盐酸左旋 咪唑、左卡尼汀、氯沙坦钾、盐酸二甲双胍、马尿酸乌洛托品、琥珀 酸美托洛尔、盐酸美西律、美格鲁特、盐酸米那普仑、盐酸吗啉吲酮、 草酸萘呋胺、盐酸纳曲酮、盐酸邻甲基苯海拉明、磷酸奥司他韦、磷 酸奥司他韦、盐酸氧烯洛尔、泮托拉唑钠、青霉胺、硫酸苯乙肼、吡 乙酰胺、碳酸氢钾、氯化钾、普瑞巴林、盐酸伪麻黄碱、溴吡斯的明、 盐酸喹那普利、盐酸金刚乙胺、盐酸索他洛尔、盐酸他克林、盐酸甲 硫哒嗪、盐酸噻氯匹定、盐酸噻氯匹定、无水托美丁钠、氨甲环酸、 曲匹地尔、盐酸曲恩汀、盐酸曲吡那敏、文拉法辛、乙酸锌、硫酸阿 巴卡韦、盐酸醋丁洛尔、盐酸巴氨西林、盐酸贝那普利、β-丙氨酸、氢 溴酸丁氨苯丙酮、羧苄西林茚满钠、盐酸氯氮卓、丹曲林钠、盐酸地 昔帕明、琥珀酸去甲文拉法辛、盐酸双环维林、乙酸氟卡胺、海曲司 明、盐酸肼苯哒嗪、盐酸拉贝洛尔、拉米夫定、l-谷氨酰胺、二甲磺酸 赖右苯丙胺、脱水赖诺普利、琥珀酸洛沙平、米格列醇、盐酸莫雷西 嗪、盐酸莫西赛利、盐酸去甲替林、奥沙拉嗪钠、盐酸奥扎格雷、己 酮可可碱、丙卡巴肼、盐酸丙卡巴肼、雷特格韦钾、磷酸西他列汀、 司他生坦钠、司他夫定、雷奈酸锶、富马酸替诺福韦二吡呋酯、曲奥 舒凡、盐酸三甲氧苯酰胺、盐酸伐昔洛韦、盐酸缬更昔洛韦、盐酸维 拉帕米、维格列汀、萘二磺酸乙乳胆铵、甜菜碱、盐酸西维美林水合 物、盐酸氯丙嗪、洒石酸氢半胱胺、去羟肌苷、琥珀酸多西拉敏、磷 霉素氨丁三醇、硫酸茚地那韦、盐酸伊托必利、左乙拉西坦、赖甲环 素、马拉维若、盐酸美贝维林、盐酸美哌隆、盐酸哌替啶、盐酸美普 他酚、扁桃酸乌洛托品、酒石酸美托洛尔、硫酸巴龙霉素、盐酸普鲁 卡因胺、盐酸雷尼替丁、羟丁酸钠、丙戊酸钠、盐酸硫必利、盐酸文 拉法辛、维格列汀、盐酸普鲁卡因、司他生坦钠和氨己烯酸。
本发明的粘度改性剂例如可以选自：藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基 纤维素钠、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚氧化乙烯、魔芋粉、 角叉菜胶、黄原胶、或其混合物。例如，粘度改性剂可以是胶凝聚合 物，例如天然淀粉和合成淀粉、天然纤维素和合成纤维素、丙烯酸酯、 以及聚氧化烯烃。在一些实施方式中，所述胶凝聚合物选自：羟丙基 甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、和羧甲基 纤维素。例如，在有些情况下，胶凝聚合物可以是羟丙基甲基纤维素。
在一些实施方式中，用于基质中的粘度改性剂（在下文中称为“第 一粘度改性剂”）的存在量为所述剂型的约5重量%至约45重量%。在 一些实施方式中，第一粘度改性剂的存在量是所述剂型的约25重量% 至约45重量%。在一些实施方式中，第一粘度改性剂的存在量是所述 剂型的约30重量%。
如本文中所述，包衣颗粒可以包含颗粒，所述颗粒包含所述颗粒 的约10重量%至约90重量%的量的高水溶性高剂量药物、所述颗粒的 约1重量%至约90重量%的量的第一强成膜剂、所述颗粒的约1重量% 至约90重量%的量的第二粘度改性剂、和所述颗粒的约0重量%至约 40重量%的量的脂肪/蜡；和在颗粒上的包衣，其中所述包衣的存在量 为所述包衣颗粒的约5重量%至约70重量%，并且其中所述包衣包含 所述包衣颗粒的约1重量%至约50重量%的量的第二强成膜剂、和所 述包衣颗粒的约0重量%至约30重量%的量的抗粘附剂。
第一和第二强成膜剂可以独立地选自例如：天然淀粉和合成淀粉、 天然纤维素和合成纤维素、丙烯酸类、乙烯基类、树脂、甲基丙烯酸 酯或虫胶。例如，第一和第二强成膜剂可以独立地选自：乙基纤维素、 季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、 氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散 体、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、和虫胶。在一 些实施方式中，第一强成膜剂和第二强成膜剂是相同的。在一些实施 方式中，第一和第二强成膜剂是乙基纤维素。
在一些实施方式中，第一强成膜剂的存在量为所述颗粒的约5重 量%至约40重量%。例如，第一强成膜剂的存在量可以是所述颗粒的 约10重量%至约30重量%。
第二粘度改性剂例如可以选自上面为第一粘度改性剂所限定的相 同的组。例如，第二粘度改性剂可以选自：藻酸钠、羟丙基甲基纤维 素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧 甲基纤维素钠、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚氧化乙烯、魔 芋粉、角叉菜胶、黄原胶、或其混合物。在一些实施方式中，第二粘 度改性剂选自：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟 乙基纤维素、和羧甲基纤维素。例如，第二粘度改性剂可以是羟丙基 甲基纤维素。
在一些实施方式中，第二粘度改性剂的存在量为所述颗粒的约1 重量%至约60重量%。例如，第二粘度改性剂的存在量可以是所述颗 粒的约5重量%至约40重量%。
脂肪/蜡可以选自熔点远高于室温和典型的储藏条件（15-30°C）的 脂质。最优选地，脂肪/蜡可以选自熔点超过60°C的脂质。高熔点的脂 质具有提高的稳定性并且对胃脂肪酶的敏感性较低，从而允许它们避 开一些上面描述的使用脂质的缺点。例如，脂肪/蜡可以独立地选自： 山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡和蜂蜡。在一些实施方式中，脂肪/蜡是山 嵛酸甘油酯。
在一些实施方式中，脂肪/蜡的存在量为所述包衣颗粒的约10重 量%至约25重量%。在一些实施方式中，所述颗粒不含脂肪/蜡。
在一些实施方式中，所述包衣含有所述包衣颗粒的约10重量%至 约50重量%的量的第二强成膜剂。
抗粘附剂可以是如上定义的脂肪/蜡或者是能够在包衣期间防止 粒子通过附聚而增大的其他试剂。在一种实施方式中，适合的抗粘附 剂可以选自硬脂酸盐、滑石、和淀粉。在一些实施方式中，抗粘附剂 是硬脂酸镁。
在一些实施方式中，高水溶性高剂量药物的存在量为所述颗粒的 约30重量%至约90重量%。例如，高水溶性高剂量药物的存在量为所 述颗粒的约40重量%至约80重量%。
将所述颗粒包衣，并且在一些实施方式中，所述包衣的存在量为 包衣颗粒的约30重量%至约70重量%。例如，所述包衣的存在量为所 述包衣颗粒的约35重量%至约55重量%。
本文中还提供了一种耐醇型延长释放口服剂型，其包含：基质， 其中所述基质包含所述剂型的约5重量%至约45重量%的量的第一粘 度改性剂；和包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒包 含所述颗粒的约10重量%至约90重量%的量的高水溶性高剂量药物、 所述颗粒的约1重量%至约90重量%的量的第一强成膜剂、所述颗粒 的约1重量%至约90重量%的量的第二粘度改性剂、和所述颗粒的约0 重量%至约40重量%的量的脂肪/蜡；和在颗粒上的包衣，其中所述包 衣的存在量为所述包衣颗粒的约5重量%至约70重量%，并且其中所 述包衣包含：所述包衣颗粒的约1重量%至约50重量%的量的第二强 成膜剂、和所述包衣颗粒的约0重量%至约30重量%的量的抗粘附剂； 并且其中所述基质不包含脂质。
在有些情况下，所述剂型可以包含基质，其中所述基质包含所述 剂型的约25重量%至约45重量%的量的第一粘度改性剂；和包衣颗粒， 其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上由以下组分构成：所 述颗粒的约30重量%至约90重量%的量的高水溶性高剂量药物、所述 颗粒的约5重量%至约40重量%的量的第一强成膜剂、所述颗粒的约1 重量%至约60重量%的量的第二粘度改性剂；和在颗粒上的包衣，其 中所述包衣的存在量为所述包衣颗粒的约30重量%至约70重量%，并 且其中所述包衣包含所述包衣颗粒的约10重量%至约50重量%的量的 第二强成膜剂、和所述包衣颗粒的约10重量%至约25重量%的量的抗 粘附剂；并且其中所述基质不包含脂质。
在有些情况下，所述剂型可以包含基质，其中所述基质包含所述 剂型的约25重量%至约45重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和包衣颗 粒，其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上由以下组分构成： 所述颗粒的约40重量%至约80重量%的量的高水溶性高剂量药物、所 述颗粒的约10重量%至约30重量%的量的乙基纤维素、所述颗粒的约 5重量%至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和在颗粒上的包衣， 其中所述包衣的存在量为所述包衣颗粒的约30重量%至约55重量%， 并且其中所述包衣包含所述包衣颗粒的约10重量%至约50重量%的量 的乙基纤维素、和所述包衣颗粒的约10重量%至约25重量%的量的硬 脂酸镁；并且其中所述基质不包含脂质。
本文中还提供了一种剂型，其包含：基质，其中所述基质包含所 述剂型的约30重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和包衣颗粒，其中所 述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上由以下组分构成：所述颗粒 的约40重量%至约50重量%的量的盐酸文拉法辛、所述颗粒的约10 重量%至约20重量%的量的乙基纤维素、和所述颗粒的约30重量%至 约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和在颗粒上的包衣，其中所述 包衣的存在量为所述包衣颗粒的约30重量%至约55重量%，并且其中 所述包衣基本上由以下组分构成：所述包衣颗粒的约10重量%至约50 重量%的量的乙基纤维素、和所述包衣颗粒的约10重量%至约25重量 %的量的硬脂酸镁；并且其中所述基质不包含脂质。
本文中还提供了一种剂型，其包含：基质，其中所述基质包含所 述剂型的约30重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和包衣颗粒，其中所 述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上由以下组分构成：所述颗粒 的约70重量%至约80重量%的量的琥珀酸美托洛尔、所述颗粒的约10 重量%至约20重量%的量的乙基纤维素、和所述颗粒的约5重量%至约 15重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和在颗粒上的包衣，其中所述包 衣的存在量为所述包衣颗粒的约30重量%至约55重量%，并且其中所 述包衣基本上由以下组分构成：所述包衣颗粒的约10重量%至约50重 量%的量的乙基纤维素、和所述包衣颗粒的约10重量%至约25重量% 的量的硬脂酸镁；并且其中所述基质不包含脂质。
在一些实施方式中，当使用USP溶出装置在500ml0.1盐酸中测 试时，在6小时后从所述剂型释放的高水溶性高剂量药物小于约80%。 在一些实施方式中，在0.1N盐酸和40%醇的溶液中2小时后释放的高 水溶性高剂量药物的百分数比在没有醇的0.1N盐酸溶液中释放的高水 溶性高剂量药物的百分数高出不超过10个百分点。在一些实施方式中， 在模拟口腔捣碎后30分钟，从所述剂型释放的高水溶性高剂量药物小 于约50%。
在下面的附图和描述中阐述了本发明的一种或多种实施方式的详 情。本发明的其他特征、目的和优点将根据所述描述和附图以及权利 要求书而变得显而易见。
附图说明
图1是显示实施例1的制剂产品在不存在和存在40%乙醇的条件 下经过12小时时间的比较性溶出结果图。
图2是显示实施例2的制剂产品在不存在和存在40%乙醇的条件 下经过12小时时间的比较性溶出结果图。
图3是显示市售Effexor XR在不存在和存在40%乙醇的条件下经 过6小时时间的比较性溶出结果图。
图3是显示市售Toprol XL在不存在和存在40%乙醇的条件下经 过6小时时间的比较性溶出结果图。
具体描述
本发明提供了高水溶性高剂量药物的基于非脂质基质的耐醇型延 长释放剂型。剂型可以包括具有粘度改性剂的基质和包含高水溶性高 剂量药物的包衣颗粒。在有些情况下，本文所述剂型具有在500ml0.1N 盐酸中6小时后释放的高水溶性高剂量药物小于约80%这样的释放曲 线。另外，剂型可以具有抗压碎性。
术语“基质”是指包含被分散和夹带在赋形剂连续体、即“形成 基质的”物质中的含活性物质的粒子（例如包衣颗粒）的整体式系统； 参见，例如，Colombo,P.,Santi,P.,Siepmann,J.,Colombo,G.,Sonvico, F.,Rossi,A.,Luca Strusi,O.,2008.可溶胀的硬质基质：具有纤维素醚 的受控释放基质（Swellable and Rigid Matrices:Controlled Relelase Matrices with Cellulose Ethers）.在Augsburger,L.和Hoag,S.（主编） 的《药物剂型：片剂》的第二卷“合理的设计和制剂”第三版 （Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Volume2:Rational Design and Formulation.Third Edition）中,Informa Healthcare,New York,London。 如本文中进一步说明的，包含高水溶性高剂量药物的包衣颗粒被分散 在所述基质内。
本文中提供了一种包括基质和包衣颗粒的延长释放口服剂型，所 述基质包含所述剂型的约5重量%至约45重量%（例如约25重量%至 约45重量%，包括约30重量%）的量的第一粘度改性剂，所述包衣颗 粒包含高水溶性高剂量药物；并且其中所述基质不包含脂质。
本文中描述的剂型可以具有在6小时之后从所述剂型释放的高水 溶性高剂量药物小于约80%这样的释放曲线。在一些实施方式中，10 小时之后从所述剂型释放的高水溶性高剂量药物小于约85%。使用2 号USP溶出装置和500ml0.1N盐酸溶液作为溶出介质来测量高水溶性 高剂量药物的释放。
所述剂型是耐醇的。使用2号USP溶出装置和500ml0.1N盐酸溶 液（正常溶出）或者0.1N盐酸和40%乙醇溶液（醇浓度是40%v/v；剂 量倾卸溶出）作为溶出介质，来测量耐醇性。对于本文中所述的耐醇 型制剂来说，在0.1N盐酸和40%乙醇的溶液中2小时后释放的高水溶 性高剂量药物的百分数比在没有醇的0.1N盐酸溶液中释放的高水溶性 高剂量药物的百分数高出不超过10个百分点。例如，如果所述剂型在 没有醇的0.1N盐酸溶液中2小时之后释放了20%的高水溶性高剂量药 物，那么本文中所述的耐醇剂型在具有0.1N盐酸和40%乙醇的溶液中 不会释放任何超过30%的高水溶性高剂量药物。
在一些实施方式中，本文中所述的剂型可以具有抗压碎性。使用 被设计成能模拟口腔捣碎的技术来测量抗压碎性。这样的方法包括将 所述剂型的片剂放在陶瓷研钵（13cm外径）中。然后使用研杵向所述 片剂上垂直向下施加力，直至它破裂。使用360°圆周运动来进一步压 碎破裂的片剂，在整个过程中始终向下施加力。圆周压碎运动重复十 一次（总共12程）。将由此产生的粉末转移到溶出容器中以测量体外 药物释放。在500ml0.1N盐酸溶出介质中获得压碎的片剂样品的体外 释放曲线。使用2号USP装置（桨叶）在37°C下以50rpm搅拌所述 样品。
本文中所述的粘度改性剂是这样的材料，即以2%w/w（基于干燥 材料）的浓度溶解或分散在水溶液或分散体（例如水）中后，使用USP 33专论中描述的用于羟丙甲纤维素的分析方法（并入本文作为参考） 在20°C（±0.2°C）下测量时，产生粘度为约100mPa·s至约200,000 mPa·s（例如，4,000mPa·s至175,000mPa·s和75,000mPa·s至140,000 mPa·s）的溶液/分散体。粘度改性剂的实例包括藻酸钠、羟丙基甲基纤 维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠、甲基纤维素、交联聚丙烯酸（例如卡波姆）、明胶、果胶、树胶 （例如阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶和瓜尔胶）、聚氧化乙烯、魔芋粉、 角叉菜胶、或其混合物。在一些实施方式中，所述粘度改性剂是天然 纤维素或合成纤维素，例如羟丙基甲基纤维素。在一些实施方式中， 所述粘度改性剂是胶凝聚合物。胶凝聚合物可以包括天然淀粉和合成 淀粉、天然纤维素和合成纤维素、丙烯酸酯和聚氧化烯烃。实例包括 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素和羧 甲基纤维素。在一些实施方式中，所述胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维 素（HPMC）。
当在所述剂型中使用HPMC时，所述HPMC可以具有不同的甲基 与羟丙基的取代百分数比率，A型中为30:0，E型中为29:8.5，F型中 为28:5，K型中为22:8，它们都可得自DOW Chemical Company,Midland, Mich.，或者可得自其他供应商例如Aqualon的任何其他HPMC聚合物。
本文中描述的剂型的包衣颗粒包括包含高水溶性高剂量药物的颗 粒和在颗粒上的包衣。在一些实施方式中，包衣颗粒可以包含颗粒， 所述颗粒包含所述颗粒的约10重量%至约90重量%的量的高水溶性高 剂量药物、所述颗粒的约1重量%至约90重量%的量的第一强成膜剂、 所述颗粒的约1重量%至约90重量%的量的第二粘度改性剂、和所述 颗粒的约0重量%至约40重量%的量的脂肪/蜡；和在颗粒上的包衣， 其中所述包衣的存在量为所述包衣颗粒的约5重量%至约70重量%， 并且其中所述包衣包含所述包衣颗粒的约1重量%至约50重量%的量 的第二强成膜剂、和所述包衣颗粒的约0重量%至约30重量%的量的 抗粘附剂。
在本文中使用时，所提到的高水溶性高剂量药物是指水溶解度为 33mg/ml或更高并且一般以80mg或更高的最高日剂量施用的药物，其 中最高日剂量是按照允许的剂型数量/天乘以所施用的剂型浓度来计 算。
本发明的高水溶性高剂量药物的实例包括喹那普利、雷贝拉唑、 双环维林、克林霉素、维拉帕米、氯沙坦、曲唑酮、强力环素、文拉 法辛、阿米替林、二甲双胍、普萘洛尔、西他列汀、左乙拉西坦、左 氧氟沙星、美托洛尔、呋喃妥因、加巴喷丁、异丙嗪、普伐他汀、奥 美拉唑、赖诺普利、托莫西汀、四环素、奥司他韦、萘普生/舒马曲坦、 伐昔洛韦、双氯芬酸、丁氨苯丙酮、雷尼替丁，以及它们的可药用盐 和溶剂化物。
其它实例包括阿坎酸钙、乙酰谷酰胺铝、乙酸唑胺钠、乙酰氧肟 酸、富马酸阿利吉仑、氨基己酸、氨茶碱、盐酸阿米替林、盐酸阿米 替林、脱水巴柳氮二钠、盐酸苄非他明、盐酸丁咯地尔、无水乙酸钙、 盐酸塞利洛尔、磷酸氯喹、盐酸地尔硫卓、二羟丙茶碱、磷酸双异丙 吡胺、双丙戊酸钠、甲磺酸多拉司琼一水合物、恩曲他滨、盐酸乙哌 立松、无水雌莫司汀磷酸钠、乙琥胺、依替膦酸二钠、泛昔洛韦、氟 氯西林钠水合物、福多司坦、加巴喷丁、甲磺酸吉米沙星、硫酸羟氯 喹、羟基脲、盐酸羟嗪、盐酸左旋咪唑、左卡尼汀、氯沙坦钾、盐酸 二甲双胍、马尿酸乌洛托品、琥珀酸美托洛尔、盐酸美西律、美格鲁 特、盐酸米那普仑、盐酸吗啉吲酮、草酸萘呋胺、盐酸纳曲酮、盐酸 邻甲基苯海拉明、磷酸奥司他韦、磷酸奥司他韦、盐酸氧烯洛尔、泮 托拉唑钠、青霉胺、硫酸苯乙肼、吡乙酰胺、碳酸氢钾、氯化钾、普 瑞巴林、盐酸伪麻黄碱、溴吡斯的明、盐酸喹那普利、盐酸金刚乙胺、 盐酸索他洛尔、盐酸他克林、盐酸甲硫哒嗪、盐酸噻氯匹定、盐酸噻 氯匹定、无水托美丁钠、氨甲环酸、曲匹地尔、盐酸曲恩汀、盐酸曲 吡那敏、文拉法辛、乙酸锌、硫酸阿巴卡韦、盐酸醋丁洛尔、盐酸巴 氨西林、盐酸贝那普利、β-丙氨酸、氢溴酸丁氨苯丙酮、羧苄西林茚满 钠、盐酸氯氮卓、丹曲林钠、盐酸地昔帕明、琥珀酸去甲文拉法辛、 盐酸双环维林、乙酸氟卡胺、海曲司明、盐酸肼苯哒嗪、盐酸拉贝洛 尔、拉米夫定、l-谷氨酰胺、二甲磺酸赖右苯丙胺、脱水赖诺普利、琥 珀酸洛沙平、米格列醇、盐酸莫雷西嗪、盐酸莫西赛利、盐酸去甲替 林、奥沙拉嗪钠、盐酸奥扎格雷、己酮可可碱、丙卡巴肼、盐酸丙卡 巴肼、雷特格韦钾、磷酸西他列汀、司他生坦钠、司他夫定、雷奈酸 锶、富马酸替诺福韦二吡呋酯、曲奥舒凡、盐酸三甲氧苯酰胺、盐酸 伐昔洛韦、盐酸缬更昔洛韦、盐酸维拉帕米、维格列汀、萘二磺酸乙 乳胆铵、甜菜碱、盐酸西维美林水合物、盐酸氯丙嗪、洒石酸氢半胱 胺、去羟肌苷、琥珀酸多西拉敏、磷霉素氨丁三醇、硫酸茚地那韦、 盐酸伊托必利、左乙拉西坦、赖甲环素、马拉维若、盐酸美贝维林、 盐酸美哌隆、盐酸哌替啶、盐酸美普他酚、扁桃酸乌洛托品、酒石酸 美托洛尔、硫酸巴龙霉素、盐酸普鲁卡因胺、盐酸雷尼替丁、羟丁酸 钠、丙戊酸钠、盐酸硫必利、盐酸文拉法辛、维格列汀、盐酸普鲁卡 因、司他生坦钠和氨己烯酸。
高水溶性高剂量药物的一个具体的实例是文拉法辛和它的可药用 盐，例如盐酸盐。
高水溶性高剂量药物的另一个具体的实例是美托洛尔和它的可药 用盐，例如酒石酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。
在一些实施方式中，高水溶性高剂量药物的存在量为所述颗粒的 约30重量%至约90重量%。在一些实施方式中，高水溶性高剂量药物 的存在量为所述颗粒的约40重量%至约80重量%。在一些实施方式中， 盐酸文拉法辛的存在量为所述颗粒的约40重量%至约50重量%。在一 些实施方式中，琥珀酸美托洛尔的存在量为所述颗粒的约70重量%至 约80重量%。
强成膜剂是聚合物，其至少微溶、优选可溶于醇并最多微溶于水， 并形成3-密耳干燥膜，当通过适当的抗张强度测量设备例如由Texture Technologies、Brookfield、Lloyd Instruments等制造的质构分析仪测量 时，所述膜的抗张强度不小于1000lb/in2。例如，强成膜剂可以选自天 然淀粉和合成淀粉、天然纤维素和合成纤维素、丙烯酸类、乙烯基类 和树脂。在一些实施方式中，强成膜剂选自乙基纤维素；聚乙酸乙烯 酯；(甲基)丙烯酸酯共聚物，例如季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型 （Eudragit RS）；季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型（Eudragit RL）；氨 基甲基丙烯酸酯共聚物（Eudragit E）；丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯共 聚物分散体（Eudragit NE）；甲基丙烯酸共聚物A型（Eudragit L）；甲 基丙烯酸共聚物B型（Eudragit S）；和虫胶。在有些情况下，第一和第 二强成膜剂是相同的。
在一些实施方式中，强成膜剂是天然纤维素或合成纤维素，例如 乙基纤维素（EC）。乙基纤维素是一种惰性、疏水性聚合物，并且基本 上是无味、无臭、无色、无热量和生理惰性的。有许多类型的乙基纤 维素可以使用，只要它们符合本文中论述的其他要求例如醇溶解度即 可。所使用的乙基纤维素可以具有不同的乙氧基含量，例如被描述为N 型的为48.0-49.5%；被描述为T型的为49.6-51.5%；被描述为X型的 为50.5-52.5%；它们全部可得自Aqualon,Hercules Research Center, Wilmington,Del.。
所使用的乙基纤维素可以具有不同的分子量，例如包括N型的EC 聚合物，N型的EC聚合物在甲苯:乙醇（80:20）中形成5%w/w溶液时 具有的粘度范围为：被描述为N7的为5.6-8.0厘泊（cps）；被描述为 N10的为8.0-11cps；被描述为N14的为12-16cps；被描述为N22的为 18-24cps；被描述为N50的为40-52cps；被描述为N100的为80-105cps。 所使用的乙基纤维素还可以包含每个脱水葡萄糖单位不同程度的乙氧 基取代，例如X型为2.65-2.81。N型具有2.46-2.58.的值。
在一些实施方式中，第一强成膜剂的存在量为所述颗粒的约1重 量%至约90重量%。例如，第一强成膜剂的存在量可以是所述颗粒的 约5重量%至约40重量%（例如所述颗粒的约10重量%至约30重量%）。 在有些情况下，第二强成膜剂的存在量为所述包衣颗粒的约10重量% 至约50重量%。在有些情况下，第二强成膜剂的存在量为所述包衣颗 粒的约10重量%至约40重量%。
在一些实施方式中，第二粘度改性剂与剂型的基质中使用的粘度 改性剂相同。在有些情况下，第二粘度改性剂是羟丙基甲基纤维素。 在一些实施方式中，第二粘度改性剂的存在量为所述颗粒的约1重量% 至约90重量%。在一些实施方式中，第二粘度改性剂的存在量为所述 颗粒的约1重量%至约60重量%，例如所述颗粒的约5重量%至约40 重量%。
在本文中描述时，脂质或脂肪/蜡是指一般具有约6或更小的亲水 /亲脂平衡值（HLB）并还具有30°C或更高的熔点的疏水性化合物。该 术语可以与脂肪或蜡互换使用，如果它们符合相同规格的话。脂质可 以是脂肪酸、脂肪醇、脂肪酯或蜡。脂肪酸可以是取代或未取代的、 饱和或不饱和的。然而，它们通常具有至少约14的链长。脂肪酯可以 包括脂肪酸与醇、二醇或甘油结合形成的单、二和三脂肪取代的酯。 实例包括甘油脂肪酯、脂肪甘油酯衍生物、和脂肪醇例如山嵛酸甘油 酯棕榈酸硬脂酸甘油酯硬脂 酰宏甘油酯昆虫和动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油 蜡和合成蜡。
在本文中使用时，颗粒中的脂肪/蜡可以独立地选自熔点远高于室 温和典型的储藏条件（15-30°C）的脂质。最优选地，脂肪/蜡可以选自 熔点超过60°C的脂质。高熔点的脂质具有提高的稳定性并且对胃脂肪 酶的敏感性较低，从而允许它们避开上面描述的使用脂质的缺点。例 如，脂肪/蜡可以独立地选自：山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡和蜂蜡。在 一些实施方式中，脂肪/蜡是山嵛酸甘油酯。
在有些情况下，所述脂肪/蜡的存在量可以是所述颗粒的约0重量 %至约30重量%。
所述包衣可以包含用来防止粒子在包衣期间通过附聚而增大的抗 粘附剂。抗粘附剂可以选自在上文中定义的脂肪/蜡或选自硬脂酸盐、 滑石和淀粉。在一些实施方式中，抗粘附剂是硬脂酸镁。在一些实施 方式中，抗粘附剂的存在量是所述包衣颗粒的约10重量%至约25重量 %。
术语“包衣”意在涵盖基本上包围着颗粒并提供一些附加功能的 材料，所述功能例如但不限于掩味、储存稳定性、降低反应性、受控 释放和/或抗滥用性。在一些实施方式中，所述包衣的存在量为所述包 衣颗粒的约30重量%至约70重量%。例如，所述包衣的存在量为所述 包衣颗粒的约30重量%至约55重量%，包括约35重量%至约50重量 %，例如约40重量%至约50重量%。
在一些实施方式中，本文中描述的延长释放口服剂型包含基质， 其中所述基质包含所述剂型的约5重量%至约45重量%、例如所述剂 型的约25重量%至约45重量%、包括约30重量%的量的羟丙基甲基纤 维素；和包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒包含： 所述颗粒的约30重量%至约90重量%、例如所述颗粒的约40重量% 至约80重量%的量的高水溶性高剂量药物，所述颗粒的约5重量%至 约40重量%、例如所述颗粒的约10重量%至约30重量%的量的乙基纤 维素，所述颗粒的约1重量%至约60重量%、例如所述颗粒的约5重 量%至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素，和所述颗粒的约0重量% 至约20重量%的量的脂肪/蜡（例如山嵛酸甘油酯）；和在颗粒上的包 衣，其中所述包衣的存在量为所述包衣颗粒的约5重量%至约70重量 %，例如其量为所述包衣颗粒的约30重量%至约70重量%，包括约30 重量%至约55重量%，例如约40重量%，并且其中所述包衣包含所述 包衣颗粒的约1重量%至约50重量%或所述包衣颗粒的约10重量%至 约40重量%的量的乙基纤维素、和所述包衣颗粒的约10重量%至约25 重量%的量的硬脂酸镁；并且其中所述基质不包含脂质。
在一些实施方式中，本文中描述的延长释放口服剂型包含基质， 其中所述基质包含所述剂型的约5重量%至约45重量%、例如所述剂 型的约25重量%至约45重量%、包括约30重量%的量的羟丙基甲基纤 维素；和包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上 由以下组分构成：所述颗粒的约30重量%至约90重量%、例如所述颗 粒的约40重量%至约80重量%的量的高水溶性高剂量药物，所述颗粒 的约5重量%至约40重量%、例如所述颗粒的约10重量%至约30重量 %的量的乙基纤维素，所述颗粒的约1重量%至约60重量%、例如所述 颗粒的约5重量%至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素，和所述颗 粒的约0重量%至约20重量%的量的脂肪/蜡（例如山嵛酸甘油酯）；和 在颗粒上的包衣，其中所述包衣的存在量为所述包衣颗粒的约5重量% 至约70重量%，例如其量为所述包衣颗粒的约30重量%至约70重量%， 包括约30重量%至约55重量%，例如约40重量%，并且其中所述包衣 包含所述包衣颗粒的约1重量%至约50重量%或所述包衣颗粒的约10 重量%至约40重量%的量的乙基纤维素、和所述包衣颗粒的约10重量 %至约25重量%的量的硬脂酸镁；并且所述基质不包含脂质。
在一些实施方式中，本文中描述的延长释放口服剂型包含基质， 其中所述基质包含所述剂型的约5重量%至约45重量%、例如所述剂 型的约25重量%至约45重量%、包括约30重量%的量的羟丙基甲基纤 维素；和包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上 由以下组分构成：所述颗粒的约30重量%至约90重量%、例如所述颗 粒的约40重量%至约80重量%的量的高水溶性高剂量药物，所述颗粒 的约5重量%至约40重量%、例如所述颗粒的约10重量%至约30重量 %的量的乙基纤维素，所述颗粒的约1重量%至约60重量%、例如所述 颗粒的约5重量%至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素，和所述颗 粒的约0重量%至约20重量%的量的脂肪/蜡（例如山嵛酸甘油酯）；和 在颗粒上的包衣，其中所述包衣的存在量为所述包衣颗粒的约5重量% 至约70重量%，例如其量为所述包衣颗粒的约30重量%至约70重量%， 包括约30重量%至约55重量%，例如约40重量%，并且其中所述包衣 基本上由以下组分构成：所述包衣颗粒的约1重量%至约50重量%或 所述包衣颗粒的约10重量%至约40重量%的量的乙基纤维素、和所述 包衣颗粒的约10重量%至约25重量%的量的硬脂酸镁；并且所述基质 不包含脂质。
在一些实施方式中，本文中描述的延长释放口服剂型包含基质， 其中所述基质包含所述剂型的约30重量%的量的羟丙基甲基纤维素； 和包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上由以下 组分构成：所述颗粒的约40重量%至约50重量%的量的盐酸文拉法辛， 所述颗粒的约10重量%至约20重量%的量的乙基纤维素，所述颗粒的 约30重量%至约40重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和在颗粒上的包 衣，其中所述包衣的存在量为约30%至约55%，例如约50%，并且其 中所述包衣基本上由以下组分构成：所述包衣颗粒的约10重量%至约 40重量%的量的乙基纤维素、和所述包衣颗粒的约10重量%至约25 重量%的量的硬脂酸镁；并且所述基质不包含脂质。
在一些实施方式中，本文中描述的延长释放口服剂型包含基质， 其中所述基质包含所述剂型的约30重量%的量的羟丙基甲基纤维素； 和包衣颗粒，其中所述包衣颗粒包含：颗粒，所述颗粒基本上由以下 组分构成：所述颗粒的约70重量%至约80重量%的量的琥珀酸美托洛 尔，所述颗粒的约10重量%至约20重量%的量的乙基纤维素，所述颗 粒的约5重量%至约15重量%的量的羟丙基甲基纤维素；和在颗粒上 的包衣，其中所述包衣的存在量为约30%至约55%，例如约40%，并 且其中所述包衣基本上由以下组分构成：所述包衣颗粒的约10重量% 至约40重量%的量的乙基纤维素、和所述包衣颗粒的约10重量%至约 25重量%的量的硬脂酸镁；并且所述基质不包含脂质。
本文中所述的包衣颗粒和剂型可以使用本技术领域人员已知的方 法来制备，参见例如，美国公布No.2008/0311205，所述公布并入本文 作为参考。一般说来，所述高水溶性高剂量药物被配制到富含聚合物 的颗粒中，在所述颗粒上施加聚合物包衣。然后将包衣颗粒与粘度改 性剂混合。
在一些实施方式中，除了包衣粒子和基质中的粘度改性剂之外， 所述剂型还可以包含至少一种其他成分或赋形剂。所述其他成分或赋 形剂可以包括但是不限于掩味剂、粘合剂、填充剂、糖、人造甜味剂、 聚合物、调味剂、着色剂、润滑剂、助流剂、生物或粘膜附着剂、表 面活性剂、缓冲剂和崩解剂。这些成分中的任何一种或多种的量将随 着包衣的量、颗粒的大小、剂型的形状、剂型的形式、使用的成分数 量、使用的成分的具体混合物、用于配制剂量的剂型数量、每剂药量 等等而变化。所设想的任何组合或量都足以产生具有所描述的释放曲 线和/或所提供的抗捣碎性的剂型。
“掩味剂”包括本技术领域中已知被用作掩味剂的任何物质。实 例包括Eudragit E-100，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维 素，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，虫胶，玉米蛋白， 卡波姆，泊洛沙姆，改性壳聚糖，角叉菜胶，乙酸纤维素偏苯三酸酯， 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯， 甲基丙烯酸共聚物包括EudragitL100、S100、L30D-55，邻苯二甲酸聚 乙酸乙烯酯（PVAP）。使用的掩味剂可以是常规量，例如总剂型的约0 重量%至约50重量%的量（例如，总剂型的约5重量%至约40重量%； 总剂型的约10重量%至约30重量%）。
粘合剂可用于向粉末增加内聚性，并提供必要的粘合以形成颗粒， 所述颗粒可以被压缩成具有可接受的机械强度以经得起后续加工或运 输和操作的硬片剂。粘合剂的实例包括阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，淀 粉（改性或未改性的两者），纤维素材料例如甲基纤维素、乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠， 藻酸和其盐，硅酸镁铝，聚乙二醇，瓜尔胶，多糖酸，膨润土，糖， 转化糖等，聚乙烯吡咯烷酮，聚甲基丙烯酸酯及其他基于丙烯酸和乙 烯基的聚合物。使用的粘合剂可以是常规量，例如总剂型的约0重量% 至约50重量%的量（例如，总剂型的约2重量%至约10重量%）。
填充剂可以包括甘露糖醇、右旋糖、山梨糖醇、乳糖、蔗糖、和 碳酸钙。使用的填充剂可以是常规量，例如总剂型的约0重量%至约 90重量%的量（例如，总剂型的约10重量%至约50重量%）。在一些 实施方式中，填充剂可以是糖。例如，糖、糖醇、酮糖、糖类、多糖、 低聚糖等等，以及纤维素和改性纤维素。
糖还可以包括直接压缩糖和/或非直接压缩糖。非直接压缩糖包括 但不限于右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、海藻糖、乳糖和蔗糖。这些 糖通常作为下述两种糖之一存在：直接压缩糖，即已被改性以增加它 的可压缩性和/或流动性的糖，或者非直接压缩糖，即在没有某些种类 的添加物例如但不限于增加流动的助流剂、增加流动和/或可压缩性的 造粒剂等的情况下就不具有足够的可流动性和/或可压缩性来允许它用 于高速加工和多片剂压制。虽然不确定，但有时非直接压缩糖的粒子 中有至少约90%小于约200微米，更优选80%小于约150微米。
总糖量可以在总剂型的约0重量%至约90重量%（例如约5重量 %至约75重量%；约10重量%和50重量%）范围内。其他可以使用的 非碳水化合物稀释剂和填充剂包括例如二水合或无水磷酸氢二钙、磷 酸三钙、碳酸钙、无水或水合硫酸钙、和乳酸钙三水合物。非碳水化 合物稀释剂和填充剂可以使用的量为总剂型的约0重量%至约90重量 %（例如约5重量%至约75重量%；约10重量%至约50重量%）。
人造甜味剂可以包括糖精、阿斯巴甜、三氯半乳蔗糖、纽甜、和 乙酰磺胺酸钾。使用的人造甜味剂可以是常规量，例如总剂型的约0.1 重量%至约2重量%的量。
调味剂可以包括合成调味油和调味芳香剂和/或天然油，来自植 物、叶、花、果实等的提取物，及其组合。例如，肉桂油、冬青油、 薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、 肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。香草精，柑橘属油，包括 柠檬、橙、香蕉、葡萄、酸橙和葡萄柚，以及水果香精，包括苹果、 梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等等，也可用作调味 剂。
使用的调味剂可以是常规量，例如在剂型的约0.01重量%至约3 重量%范围内的量（例如，剂型的约0.1重量%至约2.5重量%；剂型 的约0.25重量%至约2重量%）。
着色剂可以包括二氧化钛，氧化铁例如红色或黄色氧化铁，和适 用于食品的染料例如被称为FD&C染料的那些染料，以及天然着色剂 例如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树红、胭脂红、姜 黄和辣椒红。使用的着色剂可以是常规量，例如在总剂型的约0.001重 量%至约1重量%范围内的量。
润滑剂可以包括固有或外来的润滑剂。固有的润滑剂可以包括硬 脂酸的镁、钙、锌盐，氢化和部分氢化的植物油，动物脂肪，聚乙二 醇，聚氧乙烯单硬脂酸酯，滑石，轻质矿物油，苯甲酸钠，十二烷基 硫酸钠，氧化镁等等。使用的润滑剂可以是常规量，例如剂型的约0.1 重量%至约5重量%的量（例如，约0.25重量%至约2.5重量%；约0.5 重量%至约2重量%）。 表面活性剂可以包括但不限于各种等级的以下商品：和任何无毒的短链醇和中链醇。使用 的表面活性剂可以是常规量，例如剂型的约0.01重量%至约5重量% 的量（例如，约0.1重量%至约2重量%的量）。
缓冲剂可以包括任何弱酸或弱碱，或优选对胃肠黏膜无害的任何 缓冲系统。它们包括但是不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸钾、磷酸氢二 钠、磷酸二氢钠、和等效的钾盐。使用的缓冲剂可以是常规量，例如 剂型的约0.1重量%至约10重量%的量（例如，约1重量%至约5重量 %）。
所述剂型还可以包含少量的无毒物质，例如润湿剂或乳化剂、pH 缓冲剂等等，例如乙酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺、乙 酸钠、三乙醇胺油酸酯、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、聚 氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
在本文中使用时，“剂型”是片剂、胶囊、囊片、袋剂、粉末或已 知用于药物口服施用的其他固体。所述剂型通常由本文中限定的混合 物制成，并且通常被形成为（如在片剂中）供医生或患者为施用所使 用的形式。
所提供的剂型可以是多种形状和尺寸。在一些实施方式中，剂型 是能够口服施用的尺寸，并提供治疗量的药物。通常，这样的剂型在 任何一个方向上都将小于1.5英寸，更优选小于1英寸并最优选小于 0.75英寸。形状包括但不限于具有两个平坦或凸起面的圆形、囊状（囊 片）、菱形、三角形、长方形、六角形、五角形、心形、动物形状的片 剂如兔子、大象等等。剂型可以是任何尺寸与形状，但是优选为使耐 醇性最大化的尺寸与形状。
剂型，尤其是片剂，还可以被包衣以改善所述剂型的外观，并且 还使耐醇性最大化。
剂型被配制成通常适合于每天施用一次或每天施用两次。存在于 所述剂型中的药物量可以在约20mg至1.5g、更优选40mg至1g并最 优选80mg至800mg之间变动。
可以通过直接压缩、湿法成粒、干法成粒然后包衣和压片或者任 何其他片剂制造技术来制造片剂。参见，例如美国专利No.5,178,878、 5,223,264和6,024,981，它们在此通过参考并入。
实施例
实施例1-85mg盐酸文拉法辛制剂（等于75mg文拉法辛碱）
表1.
在高剪切成粒机中制造颗粒，其中将盐酸文拉法辛、羟丙基甲基 纤维素和一部分乙基纤维素干燥混合2分钟。然后，缓慢加入其余乙 基纤维素的10%水-乙醇（30:70）溶液，同时将成粒机的桨叶和切碎器 的速度保持在预先选定的值，以提供用于颗粒形成和增大的足够剪切。 继续添加溶液，直至获得前述的乙基纤维素百分数。然后将颗粒在整 粒研磨机（granumill）中碾磨，最后干燥。
然后将未包衣的颗粒在底部喷雾流化床中使用2:1乙基纤维素/硬 脂酸镁混合物的15%醇性悬液包衣，以提供所述包衣颗粒的50重量% 的包衣。包衣颗粒在V-掺合机中与乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素 混合约30分钟时间。加入硬脂酸镁并将混合物再掺合5分钟。加载到 片剂中的包衣颗粒的量是基于盐酸文拉法辛包衣颗粒的实际含量；它 不基于理论含量。然后将掺合的混合物在旋转压片机中压缩形成片剂。 0.3125x0.5625囊状片剂重850mg并具有约100N的平均硬度。
实施例2–190mg琥珀酸美托洛尔制剂（等于200mg酒石酸美托 洛尔）
表2.
在高剪切成粒机中制造颗粒，其中将琥珀酸美托洛尔、羟丙基甲 基纤维素和一部分乙基纤维素干燥混合2分钟。然后，缓慢加入其余 乙基纤维素的10%水-乙醇（30:70）溶液，同时将成粒机的桨叶和切碎 器的速度保持在预先选定的值，以提供用于颗粒形成和增大的足够剪 切。继续添加溶液，直至获得前述的乙基纤维素百分数。然后将颗粒 在整粒研磨机中碾磨，最后干燥。
然后将未包衣的颗粒在底部喷雾流化床中使用2:1乙基纤维素/硬 脂酸镁混合物的15%丙酮悬液包衣，以提供所述包衣颗粒的40重量% 的包衣。包衣颗粒在V-掺合机中与乳糖一水合物和羟丙基甲基纤维素 混合约30分钟时间。加入硬脂酸镁并将混合物再掺合5分钟。加载到 片剂中的包衣颗粒的量是基于琥珀酸美托洛尔包衣颗粒的实际含量； 它不基于理论含量。然后将掺合的混合物在旋转压片机中压缩形成片 剂。0.3125x0.5625英寸囊状片剂重850mg并具有约111N的平均硬度。
以与实施例1和2相似的方式，可以制备以下高水溶性高剂量药 物的基于非脂质基质的耐醇型延长释放剂型：
实施例3-100mg去甲文拉法辛（抗抑郁药的实例）
实施例4-150mg普瑞巴林（抗癫痫药和止痛药的实例）
实施例5-400mg加巴喷丁（抗癫痫药的实例）
实施例6-100mg美格鲁特（抗戈谢氏病（gaucher）药物的实例）
实施例7-200mg盐酸氯丙嗪（抗精神病药的实例）
实施例8-80mg盐酸普萘洛尔（抗高血压药、抗心绞痛药的实例）
实施例9-750mg左乙拉西坦（抗癫痫药的实例）
实施例10-174mg氢溴酸丁氨苯丙酮（抗抑郁药的实例）
实施例11-500mg盐酸四环素（抗生素的实例）
实施例12-100mg双氯芬酸钠（抗炎药的实例）
实施例13-336mg盐酸雷尼替丁，等于300mg雷尼替丁碱（抗溃 疡剂的实例）
实施例14–溶出和捣碎测试
实施例1和2的产物在0.1N盐酸和0.1N盐酸与40%v/v醇中进行 溶出试验。使用500ml0.1N盐酸（正常溶出）或者40%乙醇溶液（剂 量倾卸溶出）作为溶出介质，利用2号USP溶出装置测试片剂。除非 另有规定，在所述正常溶出试验和剂量倾卸溶出中，在搅拌15、30、 45、60、120、180、240、480、720分钟之后取出等分试样。利用HPLC 分析样品的药物。
上述试验的结果详见图1和2。如果在0.1N盐酸/40%v/v醇中2 小时之后释放的药物百分数比在没有醇的0.1N盐酸溶液中2小时之后 释放的药物百分数高出不超过10个百分点的话，片剂被认为是耐醇的。
如图1和2所示，所配制的剂型符合耐醇性标准。尤其是，所配 制的盐酸文拉法辛产品在没有醇的条件中2小时之后释放的药物百分 数是23%，相比之下，在醇存在的条件下为18%。所配制的琥珀酸美 托洛尔产品在没有醇的条件中2小时之后释放的药物百分数是8%，相 比之下，在醇存在的条件下为16%。对于所配制的这两种产品而言， 药物在醇中的释放被延长超过12小时，反映了针对醇的保护延长远超 过上面描述的2小时。该结果与分别被称为Effexor XR和Toprol XL 的可商购盐酸文拉法辛和琥珀酸美托洛尔产品形成对比。这些产品的 结果显示在图3和4中。如图所示，这两种产品对醇非常敏感，在醇 存在的条件下2小时之后释放了90%的剂量，而相比之下，在没有醇 的条件下释放15-21%。
通过利用陶瓷研钵和研杵压碎片剂来执行模拟口服捣碎测试。将 片剂放入陶瓷研钵（13cm外径）中。使用研杵向所述片剂上垂直向下 施加力，直至它破裂。使用360°圆周运动来进一步压碎破裂的片剂， 在整个过程中始终向下施加力。圆周压碎运动重复十一次（总共12程）。 将由此产生的粉末转移到溶出容器中进行体外药物释放。在500ml0.1N 盐酸溶出介质中获得压碎的片剂样品的体外释放曲线。使用2号USP 装置（桨叶）在37°C下以50rpm搅拌所述样品。这些体外条件与上面 描述的体外溶出试验中采用的条件相同。在搅拌15、30、45、60和120 分钟之后取出等分试样，并利用HPLC分析药物。
已经描述了本发明的许多实施方式。然而，要理解，可以在不背 离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改。因此，其他实施方式 也在权利要求书的范围内。