技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备 方法。
背景技术
阿莫西林，即羟氨苄西林，是一种最常用的青霉素类β-内酰胺类广谱抗生素，为 白色粉末，半衰期约为61.3min。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90%， 其杀菌作用强，能迅速穿透细胞膜，是目前用于治疗动物呼吸系统疾病、猪副嗜血杆菌 病及产后感染的最佳药物之一。但阿莫西林容易受到体内β-内酰胺酶的攻击而水解， 从而使阿莫西林的有效血药浓度降低，导致各种细菌对阿莫西林的耐药性不断增加。因 此，单用阿莫西林对治疗各种疾病越来越达不到预期的效果。另外，阿莫西林会发生青 霉素的降解反应，同时因其含有游离氨基侧链的β-内酰胺环的羰基，会使β-内酰胺开 环发生聚合反应。在高温高湿条件下很不稳定，聚合物明显增加，进而可能引发一系列 的过敏反应。
克拉维酸钾为β-内酰胺酶抑制剂，可与β-内酰胺酶结合生成不可逆的结合物，本 身抗菌活性较弱。克拉维酸钾配合阿莫西林可显著提高阿莫西林的抗菌活性及其对细胞 膜的穿透能力，疗效可增加几倍甚至几十倍，并可使耐药菌株对药物恢复敏感。克拉维 酸钾具有强引湿性，稳定性极差，因此在制备阿莫西林克拉维酸钾口服片剂时，通常是 按照常规的干法制粒、压片，即将阿莫西林与克拉维酸钾进行预处理后，进行混合，经 挤压机挤压、破碎、整粒，再加入崩解剂、润滑剂进行总混后，进行压片。该方法虽然 避免了湿法制粒存在的问题，但该工艺耗时长，生产的制剂其稳定性依旧不够理想。
现有技术还有一种直接压片的方法，即将粉末状的物料细粉直接压成片剂。但是由 于阿莫西林原药粉的流动性和可压性较差，直接压片时容易产生顶裂、粘冲等现象，且 片剂外观品相也不理想。
CN101897701B公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，将阿莫西林制粒 后，按照4：1的质量比，与克拉维酸钾混合，构成主料；将辅料微粉硅胶、交联羧甲 基纤维素钠与微晶纤维素按照等量递加法混匀，再与主料等量递加投入混合机内混合； 将混后粉进行压片。将阿莫西林原粉制粒后，再与克拉维酸钾混合均匀，由此改善了主 料自身的流动性，有效避免了直接压片所产生的顶裂、粘冲等现象。但该技术并未提出 采用何种制粒方式，以及如何提高克拉维酸钾的稳定性。
CN100391456C公开了一种β-环糊精/阿莫西林包合物及其与克拉维酸钾的组合物 及制备方法。将环糊精与水混合，使成悬浮体，加入阿莫西林，充分研磨，冷却，过滤， 固体物水洗后干燥制备固体包合物。但是阿莫西林为β-内酰胺结构，容易水解，采用 环糊精包合技术，以水为介质，阿莫西林的稳定性难以保障。
CN101502511A提供了一种阿莫西林/克拉维酸及8:1片及其制备方法，选用了阿莫 西林与克拉维酸钾的8:1混粉，采用干法制粒工艺。同样，该技术未提及如何解决阿莫 西林和克拉维酸钾的稳定性问题。
发明内容
鉴于阿莫西林的聚合反应主要是因侧链氨基进攻β-内酰胺环导致，如果能够采用 一定的技术手段避免此反应发生，将有望提高阿莫西林在制剂中的稳定性。另外，克拉 维酸钾具有强引湿性，如果减少水分对其影响，将大大提高其在制剂中的稳定性。
本发明的目的在于通过对制剂处方进行试验研究，提供一种稳定性好、溶出度高的 阿莫西林克拉维酸钾片制剂。为了实现本发明的目的，发明人在大量的试验研究中意外 地发现，制剂处方中加入酒石酸后，不但可以提高药物溶出度，而且可以大幅度提高阿 莫西林的稳定性。另外，引入干燥至水分含量低于为3%的崩解剂后，因崩解剂更容易吸 湿，故水分被这该辅料夺取，保护了克拉维酸钾免受水分影响。
具体而言，本发明的目的是这样实现的：
一种阿莫西林克拉维酸钾片剂，阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为4-8:1，所述的 片剂由含药颗粒、克拉维酸钾、干燥至水分含量低于为3%的崩解剂及润滑剂混匀后直接 压片而成，所述的含药颗粒包含重量比为1:0.1-0.5的阿莫西林和酒石酸。
优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的含药颗粒由重量比为 1:0.1-0.5的阿莫西林和酒石酸组成。
进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的含药颗粒是将阿莫西 林和酒石酸过筛混匀后湿法制粒而得。
再进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述湿法制粒中的粘合剂 为无水乙醇。
本发明所述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的崩解剂的用量占整个片重的 3-10%，选自如下的一种或多种：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、 低取代羟丙基纤维素。
进一步优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的崩解剂为交联聚维酮， 用量占整个片重的5-8%。
本发明所述的阿莫西林克拉维酸钾片剂，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
本发明的另一个目的在于提供一种上述阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，该方 法包括如下步骤：
（1）将阿莫西林和酒石酸分别过80-100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒， 16-18目筛整粒，45-50℃干燥，得含药颗粒，备用；
（2）将崩解剂于105℃干燥，干燥至水分含量低于为3%，在相对湿度小于45%RH 条件下，冷至室温，过80目筛，备用；
（3）在相对湿度小于45%RH条件下，将克拉维酸钾过80目筛，备用；
（4）将含药颗粒与过筛后的崩解剂和克拉维酸钾混合均匀，加入润滑剂，混匀后 直接压片。
优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，其中所述的崩解剂的用量占 整个片重的3-10%，选自如下的一种或多种：交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基 纤维素钠、低取代羟丙基纤维素。
优选地，上述的阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，其中所述的润滑剂为硬脂酸 镁或滑石粉。
由于酒石酸易溶于水，在阿莫西林克拉维酸钾片剂中加入酒石酸，利用其易溶于水 的性质，在溶出度测定时作为致孔剂使用，不但提高药物的溶解速度，而且溶解的酒石 酸降低了水溶液的酸度，进一步提高了药物溶解度；更为重要的是，加入酒石酸后，阿 莫西林的稳定性获得了意想不到的提高，即使在较为苛刻的条件下，聚合物也基本不变 化，可能是酒石酸作为羧酸，与阿莫西林充分接触后，保护了阿莫西林内酰胺环的羰基， 阻碍了阿莫西林上的氨基对内酰胺环的进攻。另外，在本发明的处方中引入了干燥至水 分含量低于为3%的崩解剂后，因崩解剂更容易吸湿，故水分被这该辅料夺取，保护了克 拉维酸钾免受水分影响。总之，与现有技术相比，本发明涉及的阿莫西林克拉维酸钾片 剂辅料种类用量少，制备工艺简单，制备的片子外观良好，片面光洁，溶出迅速，加速 考察后阿莫西林聚合物、有关物质基本不增加。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的， 不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修 饰也包含在本发明范围之内。
实施例1阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺
制备工艺：
（1）将阿莫西林和酒石酸分别过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒， 16目筛整粒，50℃干燥，得含药颗粒，备用；
（2）将崩解剂于105℃干燥，干燥至水分含量为2.6%，在相对湿度小于45%RH条 件下，冷至室温，过80目筛，备用；
（3）在相对湿度小于45%RH条件下，将克拉维酸钾过80目筛，备用；
（4）将含药颗粒与过筛后的交联聚维酮和克拉维酸钾混合均匀，加入硬脂酸镁， 混匀后直接压片。
实施例2阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺
制备工艺：
（1）将阿莫西林和酒石酸分别过80目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒，18 目筛整粒，45℃干燥，得含药颗粒，备用；
（2）将崩解剂于105℃干燥，干燥至水分含量为2.9%，在相对湿度小于45%RH条 件下，冷至室温，过80目筛，备用；
（3）在相对湿度小于45%RH条件下，将克拉维酸钾过80目筛，备用；
（4）将含药颗粒与过筛后的交联聚维酮和克拉维酸钾混合均匀，加入硬脂酸镁， 混匀后直接压片。
实施例3阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺
制备工艺：
（1）将阿莫西林和酒石酸分别过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒， 18目筛整粒，45℃干燥，得含药颗粒，备用；
（2）将崩解剂于105℃干燥，干燥至水分含量低于为2.8%，在相对湿度小于45%RH 条件下，冷至室温，过80目筛，备用；
（3）在相对湿度小于45%RH条件下，将克拉维酸钾过80目筛，备用；
（4）将含药颗粒与过筛后的交联聚维酮和克拉维酸钾混合均匀，加入硬脂酸镁， 混匀后直接压片。
对比实施例1阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺
制备工艺：
（1）将阿莫西林过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒，18目筛整粒， 45℃干燥，得含药颗粒，备用；
（2）将崩解剂于105℃干燥，干燥至水分含量低于为2.8%，在相对湿度小于45%RH 条件下，冷至室温，过80目筛，备用；
（3）在相对湿度小于45%RH条件下，将克拉维酸钾过80目筛，备用；
（4）将含药颗粒与过筛后的交联聚维酮和克拉维酸钾混合均匀，加入硬脂酸镁， 混匀后直接压片。
对比实施例2阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺
制备工艺：
（1）将阿莫西林和枸橼酸分别过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒， 18目筛整粒，45℃干燥，得含药颗粒，备用；
（2）将崩解剂于105℃干燥，干燥至水分含量低于为2.8%，在相对湿度小于45%RH 条件下，冷至室温，过80目筛，备用；
（3）在相对湿度小于45%RH条件下，将克拉维酸钾过80目筛，备用；
（4）将含药颗粒与过筛后的交联聚维酮和克拉维酸钾混合均匀，加入硬脂酸镁， 混匀后直接压片。
对比实施例3阿莫西林克拉维酸钾片剂及其制备工艺
制备工艺：
（1）将阿莫西林和酒石酸分别过100目筛，混合均匀，加入无水乙醇湿法制粒， 18目筛整粒，45℃干燥，得含药颗粒，备用；
（2）将交联聚维酮过80目筛，备用；
（3）在相对湿度小于45%RH条件下，将克拉维酸钾过80目筛，备用；
（4）将含药颗粒与过筛后的交联聚维酮和克拉维酸钾混合均匀，加入硬脂酸镁， 混匀后直接压片。
实施例4阿莫西林克拉维酸钾片的稳定性和溶出度考察试验
1、溶出度检测
分别取实施例1-3和对比实施例1-3制备的阿莫西林克拉维酸钾片，照溶出度测定 法（附录XC第二法），以水900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30 分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取阿莫西林对照品与 克拉维酸对照品各适量，加水溶解并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液， 作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定，分别计算每片中阿莫西林和克拉维酸的 溶出量。限度均为标示量的80%，均应符合规定。
2、含量测定
照高效液相色谱法（附录VD)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键 合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钠溶液（取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml使 溶解，用10%磷酸溶液或氢氧化钠试液调节pH值至4.4±0.1，加水稀释至1000ml)-甲 醇(95：5)为流动相；检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性试验对照品， 加流动相溶解并稀释制成每lml中约含0.8mg的溶液，取20μ1注人液相色谱仪，记录 的色谱图应与标准图谱一致。
测定法。分别取实施例1-3和对比实施例1-3制备的阿莫西林克拉维酸钾片10片， 精密称定，研细，精密称取适量(约相当于平均片重），加水适量，超声使溶解并定量稀 释制成每lml中含阿莫西林0.5mg的溶液，滤过，立即精密量取续滤液20μ1注人液相 色谱仪，记录色谱图；另精密称取阿莫西林对照品与克拉维酸对照品各适量，加水溶解 并定量稀释制成与供试品溶液浓度相同的混合溶液，同法测定。按外标法以峰面积分别 计算。
3、有关物质
分别取实施例1-3和对比实施例1-3制备的阿莫西林克拉维酸钾片的细粉适量，加 流动相A溶解（必要时冰浴超声5-10分钟助溶）并稀释制成每lml中含阿莫西林2mg 的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A定量稀释制成 每1ml中含阿莫西林40μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法（附录VD)测定， 用十八烷基硅烷键合硅胶（A型）为填充剂；流动相A为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用 2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)，流动相B为0.01mol/L磷酸二氢钾溶液（用 2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.0)-乙腈（20：80)；检测波长为230nm；先以流动 相A-流动相B(98：2)等度洗脱，待阿莫西林峰洗脱完毕后立即按下表进行线性梯度洗 脱。阿莫西林峰的保留时间约为10分钟，取阿莫西林克拉维酸系统适用性试验对照品， 加流动相A溶解并稀释制成每lml中约含2.5mg的溶液，取20μl注人液相色谱仪， 记录的色谱图应与标准图谱一致。取对照溶液20μ1注入液相色谱仪，调节检测灵敏度， 使阿莫西林峰的峰高约为满量程的25%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μ1,分 别注人液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和 不得大于对照溶液两个主峰面积和的1.5倍（3.0%),供试品溶液色谱图中任何小于对照 溶液两个主峰面积和0.05倍的峰可忽略不计。梯度洗脱照表1。
表1梯度洗脱条件
时间（分钟) 流动相A(%) 流动相B(%) 0 98 2 20 70 30 22 98 2 32 98 2
4、聚合物测定：
色谱条件与系统适用性试验：用葡聚糖凝胶G-10（40-120μm）为填充剂，玻璃柱 内径1.3-1.6cm，柱高度30-40cm。以pH8.0磷酸盐缓冲液[0.05mol/L磷酸氢二钠 -0.05mol/L磷酸二氢钠（95：5）]为流动相A，以水为流动相B，流速为每分钟1.5ml， 检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液 200μl注入液相色谱仪，理论板数按蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700。拖尾因子 均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡取糖2000峰保留时间的比值应在0.93-1.07 之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的 保留时间的比值均应在0.93-1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液200 μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0%。
对照溶液的制备：取青霉素对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml 中约含0.2mg的溶液。
测定法：分别取实施例1-3和对比实施例1-3制备的阿莫西林克拉维酸钾片约0.2g， 精密称定，置10ml量瓶中，加2%碳酸钠溶液4ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，立 即精密量取200μl注入色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密 量取对照溶液200μl注入色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以峰面 积计算，含阿莫西林聚合物以阿莫西林计，不得过0.2%。
表2各实施例产品0天测定结果
表3各实施例产品加速6个月后测定结果(加速条件：40℃，75%RH)
上述试验结果表明，本发明实施例1-3制备的阿莫西林克拉维酸钾片经加速考察的 结果是其稳定性好，溶出快；对比实施例1的处方中不加酒石酸，结果聚合物、有关物 质增加明显，溶出度也较差；对比实施例2的处方中采用枸橼酸代替酒石酸，溶出度较 好，但聚合物、有关物质的含量增加较快，稳定性较差；对比实施例3中交联聚维酮不 干燥，有关物质增加明显，含量大幅下降，可能是交联聚维酮不具有夺取水分的能力， 当片剂处于湿度大的条件下时，克拉维酸钾降解所致。