改善骨关节疾病的药物组合物、崩解片及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610170273.X (22)申请日 2016.03.23 (71)申请人 北京康力基生物科技有限公司 地址 100078 北京市丰台区方庄芳城园一 区17号楼日月天地大厦A座1606室 (72)发明人 陈曼 寇爽 佘佐彦 (74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限 责任公司 11240 代理人 赵囡囡 吴贵明 (51)Int.Cl. A61K 31/7008(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 1。

2、9/08(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61K 31/122(2006.01) A61K 31/05(2006.01) (54)发明名称 改善骨关节疾病的药物组合物、 崩解片及其 制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种改善骨关节疾病的药物 组合物、 崩解片及其制备方法。 该药物组合物包 括主料及辅料， 以重量份计， 主料由90120份氨 基葡萄糖和0.0010.05份维生素K组成。 氨基葡 萄糖能刺激软骨细胞合成蛋白多糖和胶原纤维， 生成软骨基质， 修复关节软骨。 维生素K控制骨和 钙代谢， 保证摄入的钙在骨骼上有效矿化沉积与 保持， 增加骨质量和骨密度， 有效。

3、提高关节软骨 的修复功能。 通过以氨基葡萄糖和维生素K为主 料， 并控制两组分之间的配比在上述范围内， 使 得两种有效成分相互协同作用， 提高患者的骨组 织力学强度， 有效抑制中老年人的骨密度下降， 全面改善骨性关节炎症状、 减轻关节疼痛， 从而 减缓中老年人骨骼衰老等骨健康问题。 权利要求书1页 说明书9页 CN 105832751 A 2016.08.10 CN 105832751 A 1.一种改善骨关节疾病的药物组合物， 所述药物组合物包括主料及辅料， 其特征在于， 以重量份计， 所述主料由90120份氨基葡萄糖和0.0010.05份维生素K组成。 2.根据权利要求1所述的药物组合物， 。

4、其特征在于， 以重量份计， 所述主料由96份110 份氨基葡萄糖和0.003份0.04份维生素K组成。 3.根据权利要求1所述的药物组合物， 其特征在于， 以重量份计， 所述辅料包括10份 30份软骨增强剂； 优选15份25份软骨增强剂。 4.根据权利要求3所述的药物组合物， 其特征在于， 以重量份计， 所述辅料还包括10份 25份崩解剂； 优选15份20份崩解剂。 5.根据权利要求4所述的药物组合物， 其特征在于， 以重量份计， 所述辅料还包括： 15份 35份填充剂、 10份23份矫味剂、 2份10份粘合剂、 5份15份润滑剂； 优选20份30份 填充剂、 13份20份矫味剂、 4份8份粘。

5、合剂、 7.5份13.5份润滑剂。 6.根据权利要求1至5中任一项所述药物组合物， 其特征在于， 所述氨基葡萄糖选自氨 基葡萄糖硫酸钾盐、 氨基葡萄糖硫酸钠盐、 氨基葡萄糖盐酸钾盐、 氨基葡萄糖盐酸钠盐以及 氨基葡萄糖硫酸盐酸钾盐中的任意一种或多种。 7.根据权利要求1至5中任一项所述药物组合物， 其特征在于， 所述维生素K选自维生素 K1、 维生素K2、 维生素K3以及维生素K4中的一种或两种。 8.根据权利要求3至5中任一项所述的药物组合物， 其特征在于， 所述软骨增强剂选自 硫酸软骨素、 骨碎补、 骨骼钙、 马鹿骨、 乳酸钙、 葛根、 葡萄糖酸钙、 鲨鱼软骨、 山药、 酥糖酸 钙、 西洋。

6、参、 甘氨酸钙、 大豆异黄酮、 泛酸钙、 枸杞子、 柠檬酸钙以及柠檬酸苹果酸钙中的一 种或多种。 9.根据权利要求4所述的药物组合物， 其特征在于， 所述崩解剂选自交联聚维酮、 交联 羧甲基纤维素钠、 羟丙基含量 20wt的羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 羟基乙酸淀 粉钠以及羧甲基淀粉钠中的一种或两种。 10.根据权利要求5所述的药物组合物， 其特征在于， 所述填充剂选自微晶纤维素、 甘露 醇、 山梨醇、 糊精以及改性淀粉的任一种或多种； 优选地， 所述矫味剂选自木糖醇、 甜菊糖苷、 纽甜、 阿斯巴甜、 糖精钠、 高果糖、 阿力甜、 甜蜜素、 甘草、 柠檬香精、 奶油香精、 蔗糖、 安赛。

7、蜜以及葡萄糖中的任意一种或多种； 优选地， 所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚维酮、 甲基纤维素、 羟 丙基纤维素、 乙基纤维素、 明胶、 卡波姆以及淀粉浆中的任意一种或多种； 优选地， 所述润滑剂选自滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 二氧化硅、 PEG6000、 富马酸钠、 月桂醇硫酸镁以及月桂醇硫酸钠中的一种或多种。 11.一种改善骨关节疾病的崩解片， 其特征在于， 所述崩解片含有权利要求1至10中任 一项所述的药物组合物。 12.根据权利要求11所述的崩解片， 其特征在于， 所述崩解片为口服崩解片， 优选每片 所述崩解片中所述药物组合物中的主料的含量为0.5g1.6g。

8、。 13.一种改善骨关节疾病的崩解片的制备方法， 所述制备方法包括对药物组合物中的 主料和辅料依次进行过筛、 称重、 混合造粒及压片的步骤， 其特征在于， 所述药物组合物为 权利要求1至10中任一项所述的药物组合物。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105832751 A 2 改善骨关节疾病的药物组合物、 崩解片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药保健领域， 具体而言， 涉及一种改善骨关节疾病的药物组合物、 崩 解片及其制备方法。 背景技术 0002 骨关节炎是最常见的关节疾病， 美国风湿病学会将其定义为关节软骨完整性受 损， 软骨下骨板及关节边缘骨病变引起的、 以关节症。

9、状和体征为主的一种异质性疾病， 即关 节软骨的退变和继发性骨质增生的一种慢性关节病。 其主要症状是关节软骨退化引起的疼 痛和功能丧失。 当人步入中年后， 关节组织开始缓慢老化， 出现退行性病变特别是负重的 膝、 脊柱关节最易受损。 在5060岁的人群中， 患骨性关节炎者超过半数。 因为人到中年后， 活动减少， 代谢失常， 软骨基质中的重要物质开始流失， 造成软骨保水性能降低， 关节腔滑 液形成减少， 软骨组织失去保护， 发生摩擦、 炎症、 增生、 肿胀、 疼痛等， 甚至发生关节变形、 甚至丧失功能。 0003 而现有的治疗骨关节疾病的药物并不能满足市场对相关药品或保健品等多样化 的需求， 因而。

10、， 仍需要提供一种新的治疗骨关节疾病的药品或保健品为骨关节疾病患者提 供更多的选择。 发明内容 0004 本发明的主要目的在于提供一种改善骨关节疾病的药物组合物、 崩解片及其制备 方法， 以解决现有技术中治疗骨关节疾病的药物不能满足市场对相关药品或保健品等多样 化的需求的问题。 0005 为了实现上述目的， 根据本发明的一个方面， 提供了一种改善骨关节疾病的药物 组合物， 药物组合物包括主料及辅料， 以重量份计， 主料由90120份氨基葡萄糖和0.001 0.05份维生素K组成。 0006 进一步地， 以重量份计， 主料由96份110份氨基葡萄糖和0.003份0.04份维生 素K组成。 000。

11、7 进一步地， 以重量份计， 辅料包括10份30份软骨增强剂； 优选15份25份软骨增 强剂。 0008 进一步地， 以重量份计， 辅料还包括10份25份崩解剂； 优选15份20份崩解剂。 0009 进一步地， 以重量份计， 辅料还包括： 15份35份填充剂、 10份23份矫味剂、 2份 10份粘合剂、 5份15份润滑剂； 优选20份30份填充剂、 13份20份矫味剂、 4份8份粘 合剂、 7.5份13.5份润滑剂。 0010 进一步地， 氨基葡萄糖选自氨基葡萄糖硫酸钾盐、 氨基葡萄糖硫酸钠盐、 氨基葡萄 糖盐酸钾盐、 氨基葡萄糖盐酸钠盐以及氨基葡萄糖硫酸盐酸钾盐中的任意一种或多种； 维 生素。

12、K选自维生素K1、 维生素K2、 维生素K3以及维生素K4中的一种或两种。 0011 进一步地， 软骨增强剂选自硫酸软骨素、 骨碎补、 骨骼钙、 马鹿骨、 乳酸钙、 葛根、 葡 说 明 书 1/9 页 3 CN 105832751 A 3 萄糖酸钙、 鲨鱼软骨、 山药、 酥糖酸钙、 西洋参、 甘氨酸钙、 大豆异黄酮、 泛酸钙、 枸杞子、 柠檬 酸钙以及柠檬酸苹果酸钙中的一种或多种； 优选地， 崩解剂选自交联聚维酮、 交联羧甲基纤 维素钠、 羟丙基含量 20wt的羟丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 羟基乙酸淀粉钠以及 羧甲基淀粉钠中的一种或两种； 优选地， 填充剂选自微晶纤维素、 甘露醇、 山。

13、梨醇、 糊精以及 改性淀粉的任一种或多种； 优选地， 矫味剂选自木糖醇、 甜菊糖苷、 纽甜、 阿斯巴甜、 糖精钠、 高果糖、 阿力甜、 甜蜜素、 甘草、 柠檬香精、 奶油香精、 蔗糖、 安赛蜜以及葡萄糖中的任意一种 或多种； 优选地， 粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚维酮、 甲基纤维素、 羟 丙基纤维素、 乙基纤维素、 明胶、 卡波姆以及淀粉浆中的任意一种或多种； 优选地， 润滑剂选 自滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 二氧化硅、 PEG6000、 富马酸钠、 月桂醇硫酸镁以及月桂醇硫 酸钠中的一种或多种。 0012 为了实现上述目的， 根据本发明的一个方面， 提供了一种改善。

14、骨关节疾病的崩解 片， 崩解片含有上述任一种药物组合物。 0013 进一步地， 崩解片为口服崩解片， 优选每片崩解片中药物组合物中的主料的含量 为0.5g1.6g。 0014 根据本发明的另一方面， 提供了一种改善骨关节疾病的崩解片的制备方法， 制备 方法包括对药物组合物中的主料和辅料依次进行过筛、 称重、 混合造粒及压片的步骤， 药物 组合物为上述任一种药物组合物。 0015 应用本发明的技术方案， 氨基葡萄糖能刺激软骨细胞合成蛋白多糖和胶原纤维， 生成软骨基质， 修复关节软骨。 维生素K控制骨和钙代谢， 保证摄入的钙在骨骼上有效矿化 沉积与保持， 增加骨质量和骨密度， 有效提高关节软骨的修。

15、复功能。 本发明药物组合物通过 将氨基葡萄糖和维生素K作为有效成分(即主料)， 并控制两组分之间的配比在上述范围内， 使得两种有效成分相互协同作用， 提高患者的骨组织力学强度， 有效抑制中老年人的骨密 度下降， 全面改善骨性关节炎症状、 减轻关节疼痛， 从而减缓中老年人骨骼衰老等骨健康问 题。 具体实施方式 0016 需要说明的是， 在不冲突的情况下， 本申请中的实施例及实施例中的特征可以相 互组合。 下面将结合实施例来详细说明本发明。 0017 本申请中， 主料是指有效成分， 辅料是指药效辅助成分， 包括协助增强药效的药物 成分或者制备成药物时所需要的配料成分。 以重量份计， 在主料和辅料中。

16、， 均是指以相同的 重量作为1重量份进行计算。 0018 如背景技术部分所提到的， 现有技术中的改善治疗骨关节疾病的药品或保健品不 能满足市场多样化的需求， 为增加患者对该类药品或保健品的多样化需求， 尤其是易发生 骨质疏松并往往伴随发生骨关节炎的中老年患者的需求， 在本发明一种典型的实施方式 中， 提供了一种改善骨关节疾病的药物组合物， 该药物组合物包括主料及辅料， 以重量份 计， 主料由90120份氨基葡萄糖和0.0010.05份维生素K组成。 0019 上述药物组合物中， 氨基葡萄糖能刺激软骨细胞合成蛋白多糖和胶原纤维， 生成 软骨基质， 修复关节软骨。 维生素K控制骨和钙代谢， 保证摄。

17、入的钙在骨骼上有效矿化沉积 与保持， 增加骨质量和骨密度， 有效提高关节软骨的修复功能。 本发明药物组合物通过将氨 说 明 书 2/9 页 4 CN 105832751 A 4 基葡萄糖和维生素K作为有效成分(即主料)， 并控制上述两组分之间的配比在上述范围内， 使得两种有效成分相互协同作用， 提高患者的骨组织力学强度， 有效抑制中老年人的骨密 度下降， 全面改善骨性关节炎症状、 减轻关节疼痛， 从而减缓中老年人骨骼衰老等骨健康问 题。 0020 上述药物组合物中， 主料氨基葡萄糖和维生素K的配比可以在上述范围内进行进 一步优化调整， 以得到更优化的组分配比， 但优化调整后的配比范围仍然在本发。

18、明的保护 范围内。 在本发明一种优选的实施例中， 上述药物组合物中， 以重量份计， 主料由96份110 份氨基葡萄糖和0.003份0.04份维生素K组成。 0021 上述药物组合物中， 由氨基葡萄糖和维生素K组成的主料是改善骨关节相关疾病 的药效成分， 而辅料是将该药效成分制备成合适的药物时所需要添加的成分， 是对主料成 分起到辅助、 保护或增效作用的成分。 辅料的具体成分与所欲制备成的剂型有关， 可根据不 同剂型所需从常规的辅料中进行合理选择即可。 在本发明一种优选的实施例中， 上述药物 组合物中的辅料， 以重量份计， 包括10份30份软骨增强剂； 更优选15份25份软骨增强 剂。 以氨基葡。

19、萄糖盐和维生素K为主料， 并联合使用软骨增强剂， 不仅可以有效改善老年人 的骨关节炎疾病， 而且能够增强骨代谢， 从而减少老年人骨关节疾病的发病机率。 0022 在本发明另一种优选的实施例中， 上述药物组合物的辅料， 以重量份计， 还包括10 份25份崩解剂； 优选15份20份崩解剂。 通过添加崩解剂有助于将该药物组合物制备成 适于崩解的药物形式， 且选择上述份量的崩解剂有利于制备成崩解时间短， 且适于口腔崩 解， 可提高药物治疗的顺应性， 尤其是适合年龄较大， 吞咽能力下降的老年人。 0023 上述药物组合物加入崩解剂有助于制备成崩解片， 利于提高药物顺应性， 为了进 一步提高药物的顺应性及。

20、存储、 药效等性能， 在本发明又一种优选的实施例中， 上述药物组 合物的辅料， 以重量份计， 还包括： 15份35份填充剂、 10份23份矫味剂、 2份10份粘合 剂、 5份15份润滑剂； 优选20份30份填充剂、 13份20份矫味剂、 4份8份粘合剂、 7.5份 13.5份润滑剂。 选择上述多种辅料并以上述各重量份进行配比， 能够将上述主料制备成 崩解时间短、 硬度适宜、 不宜破碎的口腔崩解片， 只需置于舌面， 无需咀嚼， 遇唾液在几秒之 内快速溶解， 借吞咽动力， 药物即可入胃起效。 尤其适宜老年、 卧床不起和缺水环境的病人。 0024 对于上述药物组合中的主料的氨基葡萄糖， 主要选择化学。

21、性质较稳定、 不易被氧 化的氨基葡萄糖盐类， 包括但不仅限于氨基葡萄糖硫酸钾盐、 氨基葡萄糖硫酸钠盐、 氨基葡 萄糖盐酸钾盐、 氨基葡萄糖盐酸钠盐以及氨基葡萄糖硫酸盐酸钾盐中的任意一或多种。 0025 上述药物组合物中的维生素K与丙氨酸(Gla)的合成有关， 从而参与骨骼代谢， 包 括但不仅限于维生素K1、 维生素K2、 维生素K3以及维生素K4中的一种或两种。 维生素K能够 调节骨代谢、 促进骨钙素的羧化， 保证摄入的钙在骨骼上有效矿化沉积与保持， 能够增加骨 质疏松患者的骨密度、 降低骨折的发生率。 0026 上述组合物中的软骨增强剂、 崩解剂、 填充剂、 矫味剂、 粘合剂以及润滑剂等辅料。

22、 均为常规的辅料， 根据实际生产需求选择合适的具体种类即可。 具体地， 软骨增强剂包括但 不仅限于硫酸软骨素、 骨碎补、 骨骼钙、 马鹿骨、 乳酸钙、 葛根、 葡萄糖酸钙、 鲨鱼软骨、 山药、 酥糖酸钙、 西洋参、 甘氨酸钙、 大豆异黄酮、 泛酸钙、 枸杞子、 柠檬酸钙以及柠檬酸苹果酸钙 中的一种或多种。 0027 类似地， 崩解剂也可以根据实际生产需求的不同而进行合理选择， 具体可以选自 说 明 书 3/9 页 5 CN 105832751 A 5 交联聚维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 羟丙基含量 20wt的羟丙基纤维素(即低取代羟丙基 纤维素)、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 羟基乙酸淀粉钠以及羧甲。

23、基淀粉钠中的一种或两种。 填充 剂可以选自微晶纤维素、 甘露醇、 山梨醇、 糊精以及改性淀粉的任一种或多种。 矫味剂可以 选自木糖醇、 甜菊糖苷、 纽甜、 阿斯巴甜、 糖精钠、 高果糖、 阿力甜、 甜蜜素、 甘草、 柠檬香精、 奶油香精、 蔗糖、 安赛蜜以及葡萄糖中的任意一种或多种。 粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 聚维酮、 甲基纤维素、 羟丙基纤维素、 乙基纤维素、 明胶、 卡波姆以及淀粉 浆中的任意一种或多种。 润滑剂选自滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酸镁、 二氧化硅、 PEG6000、 富马 酸钠、 月桂醇硫酸镁以及月桂醇硫酸钠中的一种或多种。 0028 在本发明另一种典型的。

24、实施方式中， 提供了一种改善骨关节疾病的崩解片， 该崩 解片含有上述任一种药物组合物。 由于老人的年龄较大， 吞咽能力下降， 约有50的老人吞 服片剂时有困难， 影响了药物治疗的顺应性。 本发明优选上述崩解片为口腔崩解片(即口服 型)， 可提高药物治疗的顺应性。 口腔崩解片无需咀嚼， 片剂置于舌面， 遇唾液在几秒之内快 速溶解， 借吞咽动力， 药物即可入胃起效。 0029 大多的口腔崩解片硬度较低， 长期存放， 片剂有可能在服药前破损， 延长崩解时 限， 影响药物吸收。 而含有上述药物组合物的崩解片具有崩解时间短、 硬度适宜、 不宜破碎 的优势， 尤其适宜老年、 卧床不起和缺水环境的病人。 进。

25、一步地优选每片崩解片中药物组合 物的含量为0.5g1.6g， 含量在该范围内不仅利于患者携带， 服药方便， 而且药物能被合理 有效的利用。 0030 在本发明另一种典型的实施方式中， 提供了一种改善骨关节疾病的崩解片的制备 方法， 该制备方法包括对药物组合物中的主料和辅料依次进行过筛、 称重、 混合造粒及压片 的步骤， 其中， 药物组合物为本发明的上述任一种药物组合物。 采用上述药物组合物中的成 分及配比制备而成的崩解片具有崩解时间短、 硬度适宜、 不宜破碎的优势。 0031 在上述崩解片的实际制备生产中， 根据所选择的具体辅料的种类和配比可以制备 成多种不同的崩解片。 具体地， 当药物组合物。

26、中仅含有崩解剂时， 其制备方法为： (1)按质量 控制标准检查改善骨关节疾病药物组合物的主料和辅料， 将氨基葡萄糖、 维生素K、 软骨增 强剂、 崩解剂过筛， 优选80目筛。 (2)按照本发明的上述重量配比， 精确称量过筛的各原料， 在混合制粒机中将氨基葡萄糖、 维生素K、 软骨增强剂和内用部分的崩解剂粉碎、 混合， 搅拌 均匀后制成软材。 (3)将软材通过筛网挤压制得颗粒。 为了使颗粒更均匀， 细粉量更少， 还可 以将颗粒再次通过筛网。 (4)将制成的颗粒放入干燥器中， 干燥过程中防止颗粒粘连、 结块， 通过整粒使颗粒的大小均匀适宜。 (5)向颗粒中加入剩余外用的崩解剂， 进行总混。 将各种。

27、 原材混合均匀后， 测定含量压片。 该方法所制备的崩解剂具有崩解时间短、 易于吸收的优 点。 0032 当药物组合物中还含有其他软骨增强剂、 填充剂、 矫味剂、 粘合剂和润滑剂时， 其 制备方法为： (1)按质量控制标准检查改善骨关节疾病的药物组合物的主料和辅料， 将氨基 葡萄糖、 维生素K、 软骨增强剂、 崩解剂、 填充剂、 矫味剂、 粘合剂和润滑剂过筛， 优选80目筛。 (2)按照本发明的上述重量配比， 精确称量过筛的各原料。 (3)在混合制粒机中将氨基葡萄 糖、 维生素K、 软骨增强剂、 填充剂、 矫味剂和部分崩解剂进行粉碎、 混合， 加入称好的规定用 量的粘合剂， 搅拌均匀后制成软材。。

28、 (4)将软材通过筛网挤压制得颗粒。 为了使颗粒更均匀， 细粉量更少， 还可以将颗粒再次通过筛网。 (5)将制成的颗粒放入干燥器中， 干燥过程中防 说 明 书 4/9 页 6 CN 105832751 A 6 止颗粒粘连、 结块， 通过整粒使颗粒的大小均匀适宜。 (6)向颗粒中加入相应量的润滑剂和 剩余的崩解剂， 进行总混。 (7)将各种原材混合均匀后， 测定含量压片。 0033 下面将结合具体的实施例来进一步说明本发明的有益效果。 发明人按照表1所示 的9种实施例的配方， 每种配方制备出1000片样品， 并进行了重复试验， 各实施例的配方如 表1-1和表1-2所示。 0034 表1-1： 0。

29、035 0036 表1-2： 0037 0038 一、 制备工艺 0039 将氨基葡萄糖硫酸钾盐、 维生素K1(或维生素K2)、 硫酸软骨素、 交联聚维酮、 微晶 纤维素、 木糖醇、 羟丙基甲基纤维素、 滑石粉、 微粉硅胶和硬脂酸镁过80目筛。 0040 精确称量各原料， 并将过筛的氨基葡萄糖硫酸钾盐、 维生素K1(或维生素K2)、 硫酸 软骨素、 微晶纤维素、 木糖醇和部分交联聚维酮在混合制粒机中粉碎、 混合， 加入规定用量 的粘合剂， 搅拌均匀后制成软材。 0041 将软材通过筛网挤压制得颗粒， 将制成的颗粒放入干燥器中干燥， 干燥过程中防 止颗粒粘连、 结块， 通过整粒使颗粒的大小均匀适。

30、宜。 0042 向颗粒中加入滑石粉、 微粉硅胶、 硬脂酸镁和剩余的交联聚维酮， 进行总混。 混合 均匀后， 测定含量压片， 使每片产品的含量为1.45g5。 说 明 书 5/9 页 7 CN 105832751 A 7 0043 然后发明人又将主料及辅料的用量和具体种类分别按照表2和表3中所列条件， 按 照与实施例1-9相同的步骤进行制备了实施例10-14和对照例1-2的药剂。 0044 表2： 0045 0046 表3： 0047 0048 二、 结果测试 0049 1.药品质量检测 0050 崩解时限检测方法： 根据 中国药典2010版第二部附录A崩解时限检查法 测定 样品的崩解时限。 采。

31、用升降式崩解仪， 将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上， 浸入 1000ml烧杯中， 并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm， 烧杯内盛有温度为371 的水， 调节液面高度使吊篮上升时筛网在液面下15mm处。 取供试品6片， 分别置上述吊篮 说 明 书 6/9 页 8 CN 105832751 A 8 的玻璃管中， 每管各加1片， 立即启动崩解仪进行检查。 各片均应在5分钟内全部崩解， 记录 崩解时限。 如有1片不能完全崩解， 应另取6片复试， 均应符合规定。 除了记录样品的初始崩 解时限， 还需记录样品在温度为25， 湿度为50的环境中放置一个月后的崩解时限。 0051 脆碎度检。

32、测方法： 根据 中国药典2010版第二部附录G片剂脆碎度检查法 测定 样品的脆碎度。 用片剂脆碎度检查仪测定崩解片剂的脆碎度， 取10片进行测定。 用吹风机吹 去脱落的粉末， 精密称重， 置圆筒中， 转动100次。 取出， 同法除去粉末， 精密称重， 减失重量 不得过1， 且不得检出断裂、 龟裂及粉碎的片。 本试验一般仅作1次， 如减失重量超过1 时， 可复检2次， 3次的平均减失重量不得过1， 并不得检出断裂、 龟裂及粉碎的片。 0052 硬度检测方法： 用片剂硬度测定仪测定崩解片剂的硬度。 将硬度测定仪放置在平 稳的工作台上， 接通电源， 打开开关， 使系统进入测试状态。 逆时针旋转圆盘手。

33、柄， 将探头向 右移动至适当位置， 将被测药片放于探头与测试台之间。 逆时针旋转圆盘手柄， 使探头缓慢 移动， 向被测药片施加挤压力， 窗口显示压力值逐渐增大。 当被测药片被挤压破碎时， 窗口 显示压力值最大并被锁定， 即为该片剂的硬度值。 随后进行下次测试， 每批样品测试10片片 剂， 记录此批样品各次测试的硬度值， 并计算硬度平均值。 在测定之前将片剂表面的碎片清 理干净。 为了考察被测样品对环境的稳定性， 需要记录片剂的初始硬度以及在温度为25， 湿度为50的环境中放置一个月后的片剂硬度。 0053 按照上述方法对本发明的14个实施例和2个对照例样品进行崩解时限、 脆碎度和 硬度进行检测。

34、， 并检测初始样品和放置一个月后样品的崩解时限和硬度， 而脆碎度只记录 初始样品的检测数据， 检测结果如表4所示。 0054 表4各实施例和对照例的崩解片的检测结果 0055 0056 从表4的数据可知， 由本发明的实施例1-14的配方制备的样品崩解时间短， 均小于 46s。 其中， 实施例1-9的配方制备的样品崩解时间更短， 均小于40s， 甚至达到十几秒。 实施 说 明 书 7/9 页 9 CN 105832751 A 9 例10-14的初始崩解时间为38-46s。 对照例1-2的崩解时间大于60s。 将样品在温度为25， 湿度为50的环境中放置一个月后， 崩解时限有所延长， 但是延长时间。

35、为1-2s， 对照例1和2 的崩解时间延长了3-4s。 综合考虑， 实施例1-14样品的崩解性能更优良。 0057 本发明实施例1-9样品的脆碎度均小于0.4， 实施例10的脆碎度为0.33。 实施 例11-14的脆碎度为0.45-0.51。 对照例1-2样品的脆碎度分别为0.6和0.63。 说明 本申请的实施例样品相比对照例样品具有良好的抗冲击能力， 抗冲击能力至少提高了 15。 0058 实施例1-9的样品的初始硬度大于30N小于40N， 硬度适宜， 在温度为25， 湿度为 50的环境中放置一个月后的样品硬度略有下降， 下降数值小于1N。 实施例10的初始硬度 为45.2N， 一个月后的硬。

36、度为44.7N。 实施例11-14的初始硬度为30N-35N， 一个月后的硬度为 30N-35N。 0059 可见， 上述实施例1-14的样品硬度在一个月内的前后差值在0.30.6N之间。 而对 照例1-2样品的初始硬度分别为27.4N和25.8N， 一个月后的硬度分别为26.7N和24.9N， 其硬 度在一个月内的前后差值在0.70.9N之间。 由此可知， 对照例的样品不仅在初始硬度方面 较实施例低， 而且在一个月内硬度的稳定性也较差。 0060 综合分析表4中崩解时限、 脆碎度和硬度数据， 可知本发明的实施例1-9样品综合 性能优良， 稳定性好。 实施例10-14样品的崩解时间略长， 性能。

37、次之。 对照例1-2样品的性能 最差， 崩解时间最长， 脆碎度大， 硬度低。 0061 2.药效检测 0062 动物实验检测方法： 将144只纯系雄性小鼠按体重随机分为正常组、 模型组、 治疗 1-14组、 对照1-2组， 每组8只小鼠。 0063 正常组的8只小鼠不做任何处理， 向其余136只小鼠右膝关节腔内注射1mg/kg的细 菌源性胶原酶诱导关节炎， 制备关节炎动物模型。 0064 模型制备成功1周后， 分别向治疗1-14组、 对照1-2组的小鼠右膝关节腔内注射实 施例1-14以及对照例1-2的样品溶液(各样品溶液中崩解片药物的质量浓度均为10)， 每 天注射1次， 每次给药量为5ml/。

38、kg， 连续注射2周。 0065 模型组给予等量的生理盐水。 0066 关节炎与巨噬细胞分泌的炎症细胞因子、 白细胞介素1 (IL-1)、 肿瘤坏死因子 (TNF- )有关。 IL-1 和TNF- 可促进破骨细胞的增殖、 分化及成熟破骨细胞的活性， 诱导成 骨细胞的凋亡， 从而抑制骨形成及骨吸收， 最终导致骨质疏松。 骨关节炎或骨质疏松患者关 节滑液中的IL-1 和TNF- 含量异常高。 给药结束后的第二天将各组小鼠处死， 取血液， 离 心， 用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清中的白细胞介素1 (IL-1 )和肿瘤坏死因子 (TNF- )的含量。 0067 通过小鼠动物实验， 测定小鼠血清。

39、中的白细胞介素1 (IL-1)和肿瘤坏死因子 (TNF- )的含量， 比较实施例1-14及对照例1-2的药效， 检测结果见表5： 0068表5： 各实施例和对照例对关节炎小鼠血液中IL-1 和TNF- 表达的影响 说 明 书 8/9 页 10 CN 105832751 A 10 0069 0070 注： a代表与正常组比较， P0.05， b代表与模型组比较， P0.05。 0071 从表5中可知， 本发明的实施例通过以氨基葡萄糖盐和维生素K为主药， 联合使用 软骨增强剂及其他合适的赋形剂等辅料并将上述药物制备成口服型崩解片， 相比对照例1- 2所制备的崩解片， 在治疗骨关节炎、 骨质疏松等方。

40、面具有显著提高。 可见， 该类药物并非有 效成分种类和含量越多越好， 而是在于有效成分之间在药效作用上的协同配合优化。 0072 从以上的描述中， 可以看出， 本发明上述的实施例实现了如下技术效果： 本发明选 用能够增加骨密度、 改善骨骼及关节功能的氨基葡萄糖盐和维生素K为主药， 联合使用软骨 增强剂及其他合适的赋形剂等辅料并将上述药物制备成口服型崩解片， 以提高药物的口腔 崩解速度和硬度， 不仅可以有效改善老年人的骨关节炎疾病， 而且能够增强骨代谢， 从根源 上减少老年人群易发生骨质疏松并往往伴随发生骨关节炎等骨关节疾病的发病率。 0073 以上所述仅为本发明的优选实施例而已， 并不用于限制本发明， 对于本领域的技 术人员来说， 本发明可以有各种更改和变化。 凡在本发明的精神和原则之内， 所作的任何修 改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 9/9 页 11 CN 105832751 A 11 。