薄荷醇薄片及其制备方法.pdf

本发明涉及一种通过使熔融L-薄荷醇与两个隔开的冷却表面接触而生产呈固体形式，尤其是薄片形式的L-薄荷醇的方法。本发明进一步涉及可通过上述方法获得的呈固体形式的L-薄荷醇及其在掺入各种用品和消费品中的用途。

1.  一种通过使L-薄荷醇熔体与两个彼此隔开的冷却表面接触而制备呈固体形式的L-薄荷醇的方法，其中L-薄荷醇熔体固化而得到呈固体形式的L-薄荷醇，其中固化L-薄荷醇熔体和冷却表面之间的接触至少维持到固化完成。

2.  根据权利要求1的方法，其中固化L-薄荷醇熔体和冷却表面之间的接触维持到L-薄荷醇以至少80重量％呈α-晶型的固体形式存在。

3.  根据权利要求1或2的方法，其中两个冷却表面具有彼此距离为0.2-3mm的平面平行取向。

4.  根据权利要求1-3中任一项的方法，其中两个冷却表面之间的空隙完全用薄荷醇填充。

5.  根据权利要求1-4中任一项的方法，其中L-薄荷醇与冷却表面之间的接触时间为10-300s。

6.  根据权利要求1-5中任一项的方法，其中冷却表面彼此独立地各自具有0-35℃的温度。

7.  根据权利要求1-6中任一项的方法，其中使用对映体过量为至少95％ee且L-薄荷醇的含量基于熔体总重为至少95重量％的L-薄荷醇熔体。

8.  根据权利要求1-7中任一项的方法，其中使用具有40-60℃温度的L-薄荷醇熔体。

9.  根据权利要求1-8中任一项的方法，其中待使用的L-薄荷醇熔体在与冷却表面接触之前用0.1-10重量％的L-薄荷醇晶种处理。

10.  根据权利要求9的方法，其中所述晶种通过在刮痕冷却器中处理待使用的L-薄荷醇熔体而形成。

11.  根据权利要求1-10中任一项的方法，其中从冷却表面的一面或两面取出呈固体薄片形式的所得L-薄荷醇。

12.  根据权利要求1-11中任一项的方法，其使用双带式冷却器进行。

13.  根据权利要求1-12中任一项的方法，其中两个冷却表面为双带式冷却器的冷却带的平面平行部分。

14.  通过权利要求1-13中任一项的方法获得的呈固体形式的L-薄荷醇。

15.  根据权利要求14的L-薄荷醇，其呈薄片形式。

16.  根据权利要求15的L-薄荷醇薄片，其厚度为0.2-3mm。

17.  根据权利要求15或16的L-薄荷醇薄片，其平均直径为1-20mm。

18.  根据权利要求14-17中任一项的呈固体形式的L-薄荷醇在生产或掺入用品和消费品中的用途。

薄荷醇薄片及其制备方法
本发明涉及一种通过使L-薄荷醇熔体与两个彼此隔开的冷却表面接触而制备呈固体形式，尤其是呈薄片形式的L-薄荷醇的方法。此外，本发明涉及可通过所述方法获得的呈固体形式的L-薄荷醇及其在掺入各种用品和消费品中的用途。
薄荷醇是在制药、化妆品和食品工业中广泛使用的天然存在的活性成分。在天然来源如薄荷油中，薄荷醇以四个非对映异构体对的形式存在，其中仅主要组分，(-)-薄荷醇或L-薄荷醇具有所需味觉和其它感官特性。
长期以来已知的是L-薄荷醇可以四种不同晶型固化，对于相同化学组成，不同晶型具有不同的物理特性，如在J.Am.Chem.Soc.，Vol.39(8)，1917，第1515-1525页中所述。因此，尤其是这些不同晶型的熔点位于33-43℃之间，如在Archiv der Pharmazie，307(7)，1974，第497-503页中所述。稳定的α-晶型的熔点相应地为42-43℃。
由于熔点的该位置，可以在加热容器中保持液态的熔体或者以晶体或其它固化模制品的形式向最终消费者提供L-薄荷醇。通常，与L-薄荷醇类似，熔点仅仅刚好高于环境温度的所有固体具有高的结块和团聚趋势。然而，该结块材料的加工涉及大量不希望的额外费用。如果纯L-薄荷醇(即未经助剂如脱模剂处理过的薄荷醇)以固体出售，则必须借助闭合的冷却链或借助模塑类型确保产品以可浇注形式到达最终消费者。
薄荷醇可以大晶体形式市售，其长度为0.5-3cm时，厚度为1-3mm。它们通常由天然获得的薄荷油通过使所述油在冷却房屋中在槽或瓮中结晶多日而以少量获得。这些晶体仅在小的床高度的情况下具有良好的可浇注性，但在增加的负载和/或升高的温度下结块明显。晶体的结晶、分离和纯化的技术费用以及该漫长工艺的低时空产率使得它在工业应用上不具有吸引力。
DE 2530481涉及一种使物质，尤其是光学活性薄荷醇结晶的装置，所述薄荷醇在结晶条件下形成粗的针状和棒状晶体。待间歇进行的结晶方法使用防止晶体在晶体悬浮液中结块的特定搅拌器进行。最后，重要产物借助离心器分离并在干燥器中干燥。
US 3,023,253和US 3,064,311描述了片状L-薄荷醇及通过将L-薄荷醇熔体施加至冷却浸液辊中而生产该类薄片的方法。如果需要，薄荷醇熔体可引入相对旋转的冷却辊对之间。在浸液辊上结晶的薄荷醇膜的后处理通过引入热而热处理并且通过施加额外薄荷醇而增浓来进行。两种后处理使用应用辊同时实现。以此方式获得的薄片首先具有良好的可浇注性。然而，在长期贮存后，出现轻微结块，使得有必要通过振荡容器而机械分散。值得注意的是由虽然已描述但还未进一步表征的多孔表面以及与其相关的产物大量升华导致该结块，并且以此方式获得的产物可通过压实而进一步加工得到丸剂。
通过压实而进一步粗化初级粒子的原理也描述于DE 10224087中，其涉及呈薄荷醇压块形式的压实薄荷醇及其生产方法。然而，其中并没有仅强调粒度的影响，而强调的事实是初级粒子必须以特定晶型存在。通过压缩已由溶液结晶或冷却辊剥片获得的晶体，可以获得对剥片稳定的压块，如果它们主要由热力学稳定的仅在42.5℃熔融的α-晶型组成。
鉴于所引用的现有技术，本发明目的为提供一种制备固化薄荷醇的方法，其具有以下有利特性：该方法应能够尽可能连续地，尤其是以工业规模操作，具有在设备上的最低可能支出和高生产量；提供一步固化的薄荷醇，其中所得薄荷醇以可浇注且经过长时间仅具有轻微结块趋势的形式并且主要以α-晶型获得。此外，该方法应能够特别经济地操作，即成本有效性。
发明描述及优选事实方案：
该目的惊人地通过提供一种使L-薄荷醇熔体与两个彼此隔开的冷却表面接触而制备呈固体形式的L-薄荷醇的方法实现，其中L-薄荷醇熔体固化而得到呈固体形式的L-薄荷醇，其中固化L-薄荷醇熔体和冷却表面之间的接触至少维持到固化完成。
进行本发明方法的合适原料为式(I)的L-薄荷醇熔体，

其中熔融薄荷醇可为天然或合成源的且具有的对映体过量通常为至少95、96或97％ee-100％ee，优选98、98.5或99-99.9％ee。就本发明方法而言特别合适的原料为L-薄荷醇的那些熔体，其具有的L-薄荷醇含量至少为95重量％、96重量％或97重量％或更多，优选至少98-100重量％，非常特别优选98、98.5或99-99.9重量％(每种情况下基于熔体的总重)，杂质如溶剂残留、式(I)L-薄荷醇的非对映异构体或来自合成或分离方法的副产物除外。
本文术语L-薄荷醇熔体优选应理解为指的是主要存在的即至少80重量％或更好85重量％，优选至少90重量％或95重量％，非常特别优选至少95重量％、96重量％、97重量％、98重量％或99重量％呈熔融态的L-薄荷醇，其中剩下的重量份数构成在熔体中的固体L-薄荷醇的量。此时熔体中存在的固体L-薄荷醇的份数如果合适可能是因用于提供熔体的材料的不完全进行的熔融工艺而在熔体中仍然存在的或者是以固体形式如以呈α-晶型的L-薄荷醇的晶体形式加入完全或部分熔融的薄荷醇中。呈α-晶型的L-薄荷醇的这种晶体还称为晶种，例如可以常规方法通过从含L-薄荷醇的溶液或熔体中结晶L-薄荷醇而获得。
就优选实施方案而言，使用呈α-晶型的L-薄荷醇的那些晶体，其通过在刮痕冷却器(scratch chiller)中处理本发明待使用的L-薄荷醇熔体而获得，其中晶种在待固化的L-薄荷醇熔体中就地形成，其结果是避免了额外的加工步骤。这类刮痕冷却器对本领域熟练技术人员是已知的且例如描述于G.Arkenbout，Melt Crystallization Technology，Technomic PublishingCo.1995，第230页中。
如果需要，待固化的L-薄荷醇熔体通常用最小可能量的所述呈α-晶型的L-薄荷醇晶种处理，如上所述，通过将所述晶体加入熔体中或通过在熔体中生成晶体。通常，如果需要，待使用的熔体用所述晶种以0.1-10重量％，特别优选0.1-5重量％，非常特别优选0.1-2重量％，尤其是0.1-1重量％的量(每种情况下基于熔体混合物和待使用的晶种的总量)处理。
就本发明方法而言，本发明待使用的L-薄荷醇熔体通常在约40-60℃，优选约43-50℃的温度下使用。由此，在低于42-43℃的温度下，即低于L-薄荷醇熔点的L-薄荷醇熔体为过冷熔体。
根据本发明，所用L-薄荷醇熔体与彼此隔开的两个冷却表面接触。所用L-薄荷醇熔体优选位于两个隔开的冷却表面之间的空隙中。所述熔体可与各表面同时或不同时接触。通常，由于加工需要，所用L-薄荷醇熔体与两个冷却表面不同时接触，使所述熔体首先与一个冷却表面接触，之后很快再与另一冷却表面接触。由此证实有利的是使L-薄荷醇熔体与各冷却表面的接触之间的时间间隔维持尽可能短，使得取决于所用L-薄荷醇熔体与首先接触的冷却表面之间的温差，在与另一冷却表面接触之前所用L-薄荷醇熔体不发生广泛或完全固化。通常，所用L-薄荷醇熔体与各表面接触之间的时间间隔不超过30s，优选至多20s，特别优选至多10s。
就本发明方法的优选实施方案而言，本发明待使用的冷却表面每种情况下为光滑表面，优选由钢、其它金属、塑料或这些材料的组合制成的连续带的水平部分。特别优选由光滑或抛光不锈钢制成的连续带。
所用熔体或固化熔体与两个冷却表面的接触周期在下文称为接触时间，就各表面而言可相同或不同。通常所述熔体与各冷却表面的接触时间不同，由于如上所述，接触通常在不同时间进行并且通常接触时间最后，即完全固化的L-薄荷醇熔体与各冷却表面接触的最后也在不同时间进行。不考虑所述熔体与两个冷却表面中的每一个接触的顺序和完全固化的L-薄荷醇熔体与所述表面的分离，就时间而言由于考虑了各冷却表面，接触时间重叠，使得所用L-薄荷醇熔体和/或固化L-薄荷醇熔体在可选择的时间内同时与两个冷却表面接触。
根据本发明，固化L-薄荷醇熔体与冷却表面之间的接触至少维持到固化完全。在本发明范围内，所用L-薄荷醇熔体的固化或结晶优选仅在所得L-薄荷醇以至少约80重量％或更好85-100重量％，优选90-100重量％，优选95或97-99.5重量％，非常特别优选98-99重量％呈α-晶型的固体形式存在时被看作是完全的。这类L-薄荷醇仅具有由材料向热力学稳定晶型转变导致的小程度的改变，并由此在其表面特性方面仅略微改变(如果有的话)。每种情况下存在的所得固化L-薄荷醇的晶型以及由此固化工艺的完成可使用本领域熟练技术人员已知的方法确定，例如X-射线衍射法或粉末衍射法(参见例如Joel Bernstein，Polymorphism in Molecular Crystals，Oxford University Press 2002，第94-150页)。
就本发明而言，术语“冷却表面”应理解为指的是温度低于L-薄荷醇的熔点或固化点(42-43℃)或被加热处理到该温度的那些表面。本发明待使用的冷却表面彼此独立地各自通常具有的温度为约0-约40℃，优选约0-约35℃，特别优选5-30℃，非常特别优选10-25℃。两个表面由此具有相同或不同的温度。如果需要，还可以分别在特定的接触时间过程中改变冷却表面的温度，即升高或降低。
就本发明方法的优选实施方案而言，两个冷却表面具有平面平行取向，其彼此距离通常为约0.2-3mm，优选0.3-3mm，特别优选0.5-2.5mm，非常特别优选0.75-2.0mm。本文术语平面平行取向应理解为指的是两个冷却表面在常规测量准确度范围内，在整个区域或与待固化的L-薄荷醇熔体接触的部分具有相同距离。两个冷却表面之间形成的空隙有利地完全用L-薄荷醇填充，因为这确保了在冷却表面与待固化的L-薄荷醇之间的最大可能接触面积。
取决于所用L-薄荷醇熔体的所选温度以及两个冷却表面，有利地选择固化L-薄荷醇熔体与两个冷却表面的接触时间，使得它仅略微超过由可能主要在本发明方法过程中形成的晶型如γ-晶型形成固化L-薄荷醇的α-晶型的时间。通常，在约10-约300s，优选约20-约250s，优选约20-约200s，非常特别优选30-150s，优选30-100s的接触时间之后完成固化，即所得L-薄荷醇以至少80重量％呈α-晶型的如上所述固体形式存在。由此，特定接触时间应理解为指的是在它们给出的时间间隔过程中L-薄荷醇熔体与固化中的或已固化的L-薄荷醇熔体在两个冷却表面同时接触。如果需要，固化L-薄荷醇熔体与两个冷却表面之一的接触也可额外延长。
就本发明方法的优选实施方案而言，可通过在与冷却表面接触之前或过程中或者在置于冷却带上之前或过程中用如上所述的晶种处理熔体而实现短的接触时间和α-晶型的完全固化。这例如可通过搅入接收容器中或将预先分割的L-薄荷醇的α-晶型晶体分散于所用L-薄荷醇熔体(液晶膜)上而实现。在本发明一个优选的实施方案中，通过使熔体通过在熔点以下操作的换热器实现加晶种，换热器壁不包括通过摩擦元件而在其上结晶的材料。该设置为本领域熟练技术人员所熟悉，例如以如上所述的刮痕冷却器形式。因此，本发明方法的一个优选实施方案为其中通过在刮痕冷却器中处理待使用的L-薄荷醇熔体而形成晶种的实施方案。
然后，可通过本领域熟练技术人员已知的方法从冷却表面取出根据本发明获得的呈固体形式的L-薄荷醇。根据本发明，优选使用斜刀从一个或两个冷却表面取出固化L-薄荷醇而得到呈固体薄片形式的L-薄荷醇。
就特别优选的实施方案而言，本发明方法使用双带式冷却器进行。双带式冷却器对本领域熟练技术人员已知且可例如由Sandvik ProcessSystems GmbH，D-70736 Fellbach或Kaiser Steelbelt Systems GmbH，D-47800Krefeld获知。
当使用所述双带式冷却器时，本发明待使用的冷却表面以两个连续带(冷却带)的形式获得，所述带通常由钢制成且以逆向转动通过辊(参见C.M.van’t Land，Industrial Crystallization of Melts，Marcel Dekker 2005，第63页)。然后，本发明L-薄荷醇熔体固化而得到呈固体形式的L-薄荷醇在双带式冷却器的彼此相对的两个冷却带的平面平行部分之间的空隙中进行。
为了使待固化的L-薄荷醇熔体与两个冷却带的接触尽可能同时实现，可行的是使所述熔体与冷却带尽可能在靠近两个冷却带的平面平行部分之间的空隙开始的位置接触，使得L-薄荷醇熔体的早期固化达到最低可能程度。
在优选通过剥片如上所述取出呈固体形式的所得L-薄荷醇之后，以此方式获得的材料还可以通过例如在冷却传送螺杆或冷却传送带上进一步冷却而后处理。
本发明方法可以例如使用冷却冲压机间歇进行或例如使用如上所述的双带式冷却器连续进行。在这里，连续方法尤其具有经济优势。
通过本发明方法，L-薄荷醇以固体形式获得，其由于与两个冷却表面接触固化而具有至少两个光滑表面，其中位于表面的L-薄荷醇从γ-晶型向α-晶型的随后转化不再在两个表面上进行。因此，光滑的表面结构保留在冷却表面的两个接触面上，这赋予以此方式获得的呈固体形式的L-薄荷醇以有利的性能如光滑稳定的表面和低粘附趋势，其中甚至在环境温度下几周的长贮存时间之后仍保留了指定材料性能。根据本发明获得的固化薄荷醇的两个光滑表面不具有形成从表面和/或其上通过凝华而长出的微观针状晶体的趋势，所述晶体可能是以常规方式固化的L-薄荷醇具有团聚趋势的原因。因此，另一方面，本发明涉及可通过上述本发明方法获得的呈固体形式的L-薄荷醇。
将可根据本发明从冷却表面的一面或两面，优选从根据本发明优选使用的双带式冷却器的冷却带获得的呈固体薄片形式的L-薄荷醇溶解而得到半透明的L-薄荷醇薄片，其具有所述的有利材料特性。
取决于在两个冷却表面之间的所选距离，优选可通过本发明方法获得的呈固化形式或呈薄片形式的薄荷醇具有均匀的厚度0.2-3mm，优选0.3-3mm，特别优选0.5-2.5mm，非常特别优选0.75-2mm。平均直径基于光滑表面可根据剥片类型或与冷却表面的分离及连续带与高度分割的薄片的范围而自由选择。就处理所得固化薄荷醇的容易程度而言，平均直径为约1-约20mm，优选约3-约10mm的薄片具有证实的优势并且由此根据本发明优选。
以此方式获得的呈固体形式，尤其是呈薄片形式的L-薄荷醇由于其有利的材料特性而适合于进一步加工，例如用于掺入用品或消费品如药物或化妆品制剂、食品、卫生或清洁制品、糖食或烟草产品中。在另一方面，本发明因此涉及可根据本发明获得的呈固体形式的L-薄荷醇在生产或掺入产品如用品或消费品中的用途。
以下实施例用于阐述本发明而不以任何方式限制本发明：
实施例1：
将一滴熔融L-薄荷醇置于冷却至25℃的钢板上。将加热处理至25℃的钢制冲压机以约2N/cm²的力压到在完全固化之前形成的流动薄荷醇池上。L-薄荷醇在1分钟内固化而得到蜡状物并在2-3分钟之后结晶至其能够被从板上提起而断裂的程度。这得到半透明的薄片，其在两面都是有光泽光滑的。
实施例2：
将热处理至50℃的L-薄荷醇熔体引入热处理至10℃的刮痕冷却器中并以液体形式排出，但通过晶种而变混浊并经由堰作为液体膜施加至两面均热处理至10℃的双冷却带上。在运行90s后，在带的末端获得1.5mm厚、完全结晶的L-薄荷醇膜，使用切刀将其分割成尺寸为4-8mm的薄片。这得到半透明薄片，其在两面都是有光泽的，即使在25℃下贮存7天后薄片堆应仍能通过轻轻振荡而变疏松。所用贮存容器壁仅显示出痕量升华沉积。
对比例1：
将热处理至50℃的薄荷醇熔体供入剥片辊的浸液碗中。将L-薄荷醇膜拉伸至热处理至15℃的辊上，所述膜在辊旋转通过空气室时而固化。在60s的停留时间之后，获得0.7mm厚的仍为蜡状的薄荷醇层，在空气中继续冷却2分钟之后，使用切刀将该薄荷醇层分割成尺寸为5-10mm的薄片。这些薄片在一面具有高度多孔、粗糙的表面。在环境条件下仅几天后，薄片堆就严重团聚，容器壁被大量升华物覆盖。
对比例2：
将一滴熔融L-薄荷醇置于冷却至25℃的钢板上。形成的流动薄荷醇在2分钟内固化而得到蜡状物并且在3-4分钟后结晶至其能够被从板上提起而断裂的程度。这得到具有特别光滑有光泽的一面和雪白发光的另一粗糙表面的L-薄荷醇薄片。