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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810209754.6 (22)申请日 2018.03.14 (71)申请人 昆明理工大学 地址 650093 云南省昆明市五华区学府路 253号 (72)发明人 向诚 李志娜 李瑞 张敉 郝亚杰 张昆 (51)Int.Cl. A61K 9/70(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61P 25/08(2006.01) (54)发明名称 含有丙戊酸钠的缓释透皮贴剂及其制备方 法与应用 (57)摘要 本发明公开了一种含有丙戊酸钠的缓释透 皮贴剂及其制备。
2、方法与应用。 所述缓释透皮贴 剂， 包括背衬层、 含药层和保护层， 其中， 含药层 包括： 丙戊酸钠、 络合剂、 粘合剂、 透皮增进剂、 抑 菌剂和热熔压敏胶。 将热熔压敏胶加热熔融， 将 丙戊酸钠、 透皮增进剂、 粘合剂、 络合剂和抑菌剂 加入其中溶解， 混匀， 超声脱气后涂布于保护层 表面形成含药层， 将背衬层覆盖到干燥后的含药 层表面； 切割包装即可。 可作为治疗小儿癫痫的 药物。 本发明释药均匀， 作用温和而持久， 可以有 效地减少给药次数， 方便调节剂量， 携带方便， 患 者适应性好， 并解决了婴幼儿给药困难的问题。 权利要求书1页 说明书5页 附图1页 CN 108272773 A。
3、 2018.07.13 CN 108272773 A 1.一种含有丙戊酸钠的缓释透皮贴剂， 包括背衬层、 含药层和保护层， 含药层涂布在保 护层表面， 背衬层覆盖在含药层表面， 其中， 含药层的组成按质量百分比计包括： 丙戊酸钠 10-20%、 络合剂0-5%、 粘合剂2-10%、 透皮增进剂2-5%、 抑菌剂1-5%和热熔压敏胶55-85%。 2.根据权利要求1所述的缓释透皮贴剂， 其特征在于， 透皮贴剂的骨架为扩散型。 3.根据权利要求1所述的缓释透皮贴剂， 其特征在于， 络合剂为聚丙烯酸类， 粘合剂为 松香树脂或聚氨酯， 透皮增进剂为薄荷油或氮酮。 4.权利要求1至3任意一项所述的缓释透。
4、皮贴剂的制备方法， 包括以下步骤： 将热熔压 敏胶加热熔融， 将丙戊酸钠、 透皮增进剂、 粘合剂、 络合剂和抑菌剂加入其中溶解， 混匀， 超 声脱气后得到含药的黏胶； 在保温条件下把含药的黏胶涂布于保护层表面形成含药层， 干 燥； 将背衬层覆盖到干燥后的含药层表面； 切割包装， 即得。 5.权利要求1至3任意一项所述的缓释透皮贴剂在作为治疗小儿癫痫的药物中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108272773 A 2 含有丙戊酸钠的缓释透皮贴剂及其制备方法与应用 技术领域 0001 本发明属于医学领域， 具体涉及一种含有丙戊酸钠的缓释透皮贴剂及其制备方法 与应用。 背景技术 0。
5、002 随着医疗技术的发展， 越来越多的疾病被克服， 人们因此而享受更美好的生活， 但 是也有一些遗传病或者慢性病在慢慢的折磨着患者， 而癫痫就是一种慢性反复发作性短暂 脑功能失调综合征。 癫痫发作是脑神经元异常放电引起反复痫性发作。 科学研究表明， 癫痫 的发病率与年龄有关， 一般认为1岁以内患病率最高， 1-10岁以后逐渐降低， 因此这种病多 见于幼儿。 癫痫发作有多种临床表现： 全面强直-阵挛发作 （大发作） 、 单纯部分发作、 复杂部 分发作、 失神发作 （小发作） 、 癫痫持续状态。 小儿癫痫是一种神经系统的慢性病， 严重影响 小儿的精神及智力发育。 据统计小儿患癫痫在68%左右， 。
6、属于癫痫患病中的一个庞大的群 体。 持续性的癫痫会影响儿童的智力发育， 因此发明适合婴儿、 儿童使用的抗癫痫药十分重 要。 0003 丙戊酸钠作为广谱抗癫痫药具有广谱的抗癫痫活性， 是国内外临床抗癫痫的首选 药。 丙戊酸钠抗癫痫的机制研究结果显示可能是与脑内神经抑制性递质-氨基丁酸 （GABA） 的活性有关， 它能够减少神经兴奋性递质的活性。 丙戊酸钠对GABA的作用与脑内三 羧酸循环密切相关， 体外实验已经证实该药通过抑制GABA转氨酶、 琥珀酸半醛脱氢酶以及 酮戊二酸脱氢酶使得脑内GABA升高， 从而减少神经兴奋性递质的活性。 此外它还可以阻滞 钙离子通道， 干扰钙离子进入细胞， 从而减弱。
7、神经兴奋性。 丙戊酸钠在抗癫痫方面有多种剂 型， 其中口服缓释片剂最为普遍， 但也存在很大的局限性：（1） 口服给药由于消化系统和循 环系统的影响， 生物利用度低， 比如胃肠道的代谢、 肝首过效应等。（2） 对于婴幼儿来说， 口 服片吞咽困难； 而且儿童用药需要调整剂量 （往往是减小） ， 但如果把缓释片剂弄碎喂儿童， 会影响缓释效果， 且剂量难以准确控制；（3） 当口服不方便时也会进行静脉注射， 静脉注射 给药虽然起效快， 但是容易造成过高的峰浓度， 引起副作用， 存在安全隐患。 故十分需要发 明新的儿童易使用的丙戊酸钠缓释制剂。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种含有丙戊酸钠的缓。
8、释透皮贴剂， 改变丙戊酸钠原有的 给药途径， 提供一种新的给药方式。 患者将贴剂贴在耳后或其它容易经皮吸收的部位， 通过 皮肤渗透吸收， 均匀进入血循环， 让丙戊酸钠在体内按适当的速度缓慢释放， 血药浓度 “峰 谷” 波动较小， 可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用， 又能较长时间保持在有效浓度范 围之内以维持疗效。 0005 本发明采用的技术方案如下： 一种含有丙戊酸钠的缓释透皮贴剂， 包括背衬层、 含药层和保护层， 含药层涂布在保护 层表面， 背衬层覆盖在含药层表面， 其中， 含药层的组成按质量百分比计包括： 丙戊酸钠10- 说 明 书 1/5 页 3 CN 108272773 A 3 2。
9、0%、 络合剂0-5%、 粘合剂2-10%、 透皮增进剂2-5%、 抑菌剂1-5%和热熔压敏胶55-85%。 0006 所述的透皮贴剂的骨架为扩散型， 扩散型骨架能持续稳定释放药物。 0007 所述的络合剂为聚丙烯酸类， 如水解聚马来酸酐 （HPMA） 或聚丙烯酸 （PAA） ； 粘合剂 为松香树脂或聚氨酯； 透皮增进剂为薄荷油或氮酮； 抑菌剂为常规的抑菌剂， 如A.SAP抗菌 剂。 0008 所述的背衬层为PET膜或无纺布， 保护层为PET膜。 0009 制备方法： 将热熔压敏胶加热熔融， 将丙戊酸钠、 透皮增进剂、 粘合剂、 络合剂和抑 菌剂加入其中溶解， 混匀， 超声脱气后得到含药的黏胶。
10、； 在保温条件下把含药的黏胶涂布于 保护层表面形成含药层， 干燥； 将背衬层覆盖到干燥后的含药层表面； 按需要的尺寸切割包 装， 即制成含丙戊酸钠的外用缓释透皮贴剂。 0010 所述的含有丙戊酸钠的缓释透皮贴剂， 在作为治疗小儿癫痫的药物中的应用。 0011 本发明的有益效果： 1、 提供了一种含有丙戊酸钠的缓释制剂通过皮肤给药的新的给药方式； 2、 与常规的口服药物相比， 本发明给药方式简单， 药效温和、 持久、 稳定， 肠道首过效应 低， 肝脏损伤小， 减少丙戊酸钠的副作用； 3、 不需要每天重复多次给药， 避免了口服药物漏服、 停服的现象， 患者适应性好， 用药 过程不会产生任何不适； 。
11、4、 解决了婴幼儿口服给药难的问题， 容易调整剂量， 易于儿童使用， 同时不影响婴幼儿 的正常生活， 并可以改善口服给药给幼儿、 家长带来的精神负担， 提高药物治疗的效果。 附图说明 0012 图1为药效实验中各组癫痫抑制率结果。 具体实施方式 0013 下面通过实施例来进一步解释说明本发明， 但本发明保护范围不受其限制。 0014 实施例1 背衬层： PET膜或无纺布； 保护层为PET膜。 0015 制备方法： 将热熔压敏胶加热熔融， 将丙戊酸钠、 透皮增进剂、 粘合剂和抑菌剂加 入其中溶解， 混匀， 超声脱气后得到含药的黏胶。 在保温条件下把含药的黏胶涂布于保护层 表面形成含药层， 干燥，。
12、 将背衬层覆盖到干燥后的含药层表面； 按需要的尺寸切割包装， 即 得。 0016 实施例2 说 明 书 2/5 页 4 CN 108272773 A 4 背衬层： PET膜或无纺布； 保护层为PET膜。 0017 制备方法： 将热熔压敏胶加热熔融， 将丙戊酸钠、 透皮增进剂、 粘合剂、 络合剂和抑 菌剂加入其中溶解， 混匀， 超声脱气后得到含药的黏胶。 在保温条件下把含药的黏胶涂布于 保护层表面形成含药层， 干燥， 将背衬层覆盖到干燥后的含药层表面； 按需要的尺寸切割包 装， 即得。 0018 实施例3 背衬层： PET膜或无纺布； 保护层为PET膜。 0019 制备方法同实施例2。 0020。
13、 将以上三个实施例制成的不同药物含量的丙戊酸钠缓释贴剂采用对比分析法进 行对比实验。 0021 实验1 皮肤刺激性实验 大鼠1-2周龄幼鼠24只随机分成A、 B、 C三组： A为实施例1组， B为实施例2组， C为实施例3 组。 皮肤准备： 新生幼鼠无毛， 无需进行剃毛。 在同一只幼鼠背部接近脖颈处相同地方左右 两边标出实验组和空白组的区域。 用灭菌针尖将消毒后实验区皮肤划破， 见有渗血为度， 该 幼鼠用作破损皮肤的刺激实验。 0022 一次给药的皮肤刺激实验： 分为完整皮肤组与破损皮肤组， 每组8只幼鼠， 采用同 体自身左右对比， 左侧贴丙戊酸钠缓释制剂的透皮贴片制， 右侧贴空白基质贴剂， 。
14、给受试物 24h后， 用温水去除残留受试物， 去除受试物1、 24、 48、 72h肉眼观察， 记录涂药处有无红斑和 水肿等情况， 按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。 0023 多次给药的皮肤刺激实验： 实验方法与观察仍按一次给药实验进行， 但每天给药1 次， 连续1周， 去除受试物l、 24、 48、 72h后肉眼观察， 记录各组受试物和基质的平均反应分 值， 按评分标准记分及强度标准判断刺激强度。 刺激性症状评分标准： 红斑勉强可见为1分， 中度红斑为2分， 严重红斑为3分， 紫红色红斑并有焦痂形成为4分， 水肿勉强可见为1分， 皮 肤隆起轮廓清楚为2分， 水肿隆起约1mm2并范围扩大。
15、为4分。 刺激性强度评判标准： 分值0.5 为无刺激性， 分值2.99为轻度刺激性， 分值6.0为强刺激性。 说 明 书 3/5 页 5 CN 108272773 A 5 0024 实验结果： 一次给药丙戊酸钠缓释透皮贴剂与空白基质贴剂的皮肤刺激实验， 实 施例1、 2、 3组给药对完好皮肤与损伤皮肤的平均反应分值无明显差异， 其中对完整皮肤组 动物， 丙戊酸钠缓释透皮贴剂与空白基质贴剂的平均反应分值均0.5分， 但2.99分， 表明两者对破损皮肤有轻度刺激性， 给药后24h刺激性消 失。 0025 多次给药的皮肤刺激实验丙戊酸钠缓释透皮贴剂与空白基质贴剂多次给药后， 实 施例1、 2、 3组。
16、对完整皮肤与损伤皮肤的平均反应分值无明显差异， 其中对完整皮肤组动物， 丙戊酸钠缓释透皮贴剂与空白基质贴剂的平均反应分值均0.5分， 但2.99分， 表明两者对破损皮肤有轻度刺激性， 给药后72h刺激性消 失。 0026 按皮肤刺激性指导原则进行评价， 结果显示本产品经过大鼠幼鼠皮肤测试， 完整 皮肤未见刺激性反应， 破损皮肤有轻微刺激性反应。 0027 实验2 皮肤过敏性实验 健康大鼠1-2周龄幼鼠20只， 雌雄各半， 在室温1829、 相对湿度为4070的条件 下进行实验。 将20只幼鼠背部接近脖颈处相同地方左右两侧2cm2cm， 按雌雄各半随机分 为4组， 雌雄实验组和对照组。 24h后。
17、， A、 B组在左侧脱毛区贴丙戊酸钠透皮贴剂， C、 D组在左 侧脱毛区贴空白贴片， 持续6h； 每次用药除后观察皮肤红斑和水肿情况。 末次致敏后14d， 在 豚鼠右侧脱毛区涂药0.1mL以激发过敏反应， 6h后去掉药物， 即刻观察皮肤红斑和水肿情 况； 并于用药后24、 48、 72h再次观察其过敏情况。 结果表明本品经皮豚鼠皮肤过敏性实验， 无过敏现象。 0028 采用本技术制备的丙戊酸钠透皮贴剂， 工艺简单， 安全性高， 无皮肤刺激和过敏反 应， 适合患者给药。 0029 实验3 药效实验 由于幼鼠最大电休克模型目前还没有人研究过。 首先需要对幼鼠模型进行优化。 取健 康昆明种小鼠幼鼠2。
18、周龄 （无毛） 112只， 雌雄各半， 随机分为若干组。 最大电休克模型造模成 功关键在于电压和电流值的选取。 首先固定电压， 选取电流的范围， 然后固定电流， 选取电 压的范围。 根据电压电流最低范围， 再来确定造模成功需要的最低电压和电流， 实验结果如 表1所示。 0030 表1 电压、 电流最低值测定结果 从表1可以看出幼鼠最大电休克模型造模成功电流为2A， 电压为100V。 0031 造模成功后， 于给药前一天使用最大电休克模型对实验动物进行筛选， 有电休克 说 明 书 4/5 页 6 CN 108272773 A 6 反应的幼鼠为筛选成功。 筛选幼鼠240只， 雌雄各半， 随机分为5。
19、组， 每组48只， 分别为实施例 1、 2、 3组、 丙戊酸钠缓释片组、 空白组， 每组1、 3、 6、 9、 12、 24h每个时间点8只。 各配伍组给药 剂量及分组同抗MES （最大电休克） 实验， 根据实施例1、 2、 3给丙戊酸钠透皮贴剂， 空白组给 空白基质贴剂， 贴于小鼠脖颈处， 丙戊酸钠缓释片组破碎后喂食给药， 正常对照组喂食生理 盐水。 于给药后1、 3、 6、 9、 12、 24h测定， 以全身阵挛性惊厥为观察指标， 比较各配方的抗MES 作用。 0032 实验结果如图1所示， 由图1可知丙戊酸钠缓释透皮贴剂具有抗癫痫作用， 实施例3 的配比可以均匀起效， 作用时间长， 达到。
20、最佳疗效， 对比丙戊酸口服缓释片剂具有更长的疗 效时间。 0033 实验4 血药浓度的缓释测定 由实验3测定MES后， 每组小鼠眼眶取全血。 然后在血浆样品50 L， 加入环己烷羧酸 （内 标溶液） 10 L， 再加入1molL-1硫酸溶液50 L， 振摇混匀， 然后加入正己烷1mL振摇萃取 3min， 静置5min使之充分分层， 分离出上清液2mL于另一试管中， 加入衍生化试液10 L和三 乙胺5 L， 涡旋混匀， 于61-65水浴衍生化适当时间， 然后在空气/氮气流下蒸发至干， 立即 取出， 用甲醇50 L涡旋溶解， 过滤准备进样。 色谱柱： Agilent Zorbax StableBo。
21、nd-C18 （50mm4.6mm， 1.8m） ， 保护柱为UHPLC Guard 3PK Zorbax SB-C18 （5mm4.6mm， 1.8m） ； 柱温： 30； 检测波长： 248nm； 流动相： 甲醇-水 （75:25） ； 流速： 1.0mL/min； 进样量： 5 L。 结果 如表2所示。 0034 表2 实施例1、 2、 3组的血药浓度 实验结果表明， 实施例3的血药浓度可以较长时间维持在3.00-8.5ng/mL的范围内， 且 波动较小， 生物利用度高， 达到较好的缓释效果。 说 明 书 5/5 页 7 CN 108272773 A 7 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 8 CN 108272773 A 8 。