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1、(10)授权公告号 CN 101829125 B (45)授权公告日 2012.07.18 CN 101829125 B *CN101829125B* (21)申请号 201010184479.0 (22)申请日 2010.05.27 A61K 31/7008(2006.01) A61K 31/737(2006.01) A61K 38/39(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 31/10(2006.01) (73)专利权人 江苏江山制药有限公司 地址 214500 江苏省靖江市江山路 20 号 (72)发明人 王乔飞 卢鹏。
2、飞 张涛 张国栋 边立峰 夏旭东 (74)专利代理机构 常州佰业腾飞专利代理事务 所 ( 普通合伙 ) 32231 代理人 金辉 CN 101648008A ,2010.02.17, (54) 发明名称 用于防治骨关节痛的复方组合制剂及其制备 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种用于防治骨关节痛的复方 组合制剂及其制备方法， 包括活性成分氨基葡萄 糖或氨基葡萄糖与其它活性成分硫酸软骨素、 二 甲基砜、 胶原蛋白中的一种或两种以上的组合， 氨 基葡萄糖是氨基葡萄糖硫酸盐或盐酸盐或磷酸盐 或其混合物 ； 辅料包括赋形剂、 崩解剂、 润滑剂、 粘合剂、 稳定剂、 润湿剂。 本发明对关节炎、 关节运。
3、 动受损有良好的治疗和预防作用， 制得的片剂崩 解性能好， 溶出快， 起效迅速， 原料及各种辅料的 用量达到最佳比例， 产品的稳定性增强， 且具有吸 收利用率高的特点。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 楼杜鹃 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种用于防治骨关节痛的复方组合制剂， 其特征在于所述各组份的重量配比如下 ： 按照下述步骤制备 ： 1) 配制聚乙烯吡咯烷酮的 10的水溶液， 充分溶解至澄清透明 ； 2) 将氨基葡萄糖粉碎， 过 120 目筛 ； 3) 。
4、将氨基葡萄糖、 酒石酸和羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中搅拌 5 分钟， 混匀 ； 4) 均匀、 缓慢加入步骤 1 配置的粘合剂的溶液， 边搅拌边加液制粒， 制成粒后， 严格控 制进风温度， 干燥， 过 20 目筛 ； 5) 向步骤 4 所得颗粒中加入微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁充分混合， 测定中间 体含量后压片 ； 6) 配制二氧化钛溶液， 配制浓度为 15， 控制包衣时的进风温度、 片床温度、 出风温 度， 对步骤 5 所得的片剂进行包衣。 权 利 要 求 书 CN 101829125 B 2 1/4 页 3 用于防治骨关节痛的复方组合制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属。
5、于氨基葡萄糖医药保健品技术领域， 具体涉及一种用于防治骨关节痛的 复方组合制剂及其制备方法。 背景技术 0002 骨关节炎是常见的一种慢性关节炎， 多年来人们一直都在寻找和探索骨关节炎病 情发展的药物。长期以来， 人们一直用阿斯匹林， 非甾体镇痛药等来帮助患者减轻痛苦。这 些药物长期使用， 有的效果逐渐减小， 有的产生胃胀， 胃痛等副作用。关节炎主要是关节软 骨的退行性病变和继发性骨质增生。 由于关节连接处的粘液膜是由含硫蛋白和葡萄糖胺等 组成。含硫的蛋白胶原和葡萄糖胺等， 具有促进胶原蛋白的产生， 增加水的结合， 帮助修复 损伤软骨的功能。可使受伤软骨恢复正常， 骨膜液更浓， 更有粘性， 从。
6、而加强骨膜的保护功 能， 减轻骨关节的磨擦， 减少痛苦。 0003 氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖， 为构成关节软骨基质中聚氨基葡萄糖和蛋白 多糖的最重要的单糖。 氨基葡萄糖可以阻断骨性关节炎的病理过程， 防止疾病进展， 改善关 节活动， 缓解疼痛， 并且无明显的副作用。 但是现有的氨基葡萄糖类保健食品中由于辅料成 分的原因， 存在产品功效单一、 吸收利用率低等问题。另外， 最难的工作是氨糖颗粒的制备 和确定特定的辅料组合和比例， 理论上能够实施的大部分处方， 在实际筛选中都达不到片 剂的质量要求。 原料及各种辅料不合适比例的用量， 使得引湿性大大增加， 降低了产品的稳 定性。 发明内容 00。
7、04 本发明的目的是提供一种用于防治骨关节痛的复方组合制剂及其制备方法， 它解 决了现有的氨基葡萄糖类保健食品中产品功效单一、 吸收利用率低等问题， 创造性地筛选 并确定具有特定组成的制剂， 使产品的稳定性增强， 更加符合人的用药要求。 0005 本发明的技术解决方案是包括活性成分以及辅料， 所述的活性成分为氨基葡萄糖 或氨基葡萄糖与其它活性成分硫酸软骨素、 二甲基砜、 胶原蛋白中的一种或两种以上的组 合， 氨基葡萄糖是氨基葡萄糖硫酸盐或盐酸盐或磷酸盐或其混合物 ； 辅料包括赋形剂、 崩 解剂、 润滑剂、 粘合剂、 稳定剂、 润湿剂， 所述赋形剂为淀粉、 微晶纤维素、 蔗糖、 乳糖、 糊精、 。
8、甘露醇、 磷酸钙中的一种或两种以上的组合， 崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羟丙基 纤维素、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上的组合， 润滑剂为硬脂酸 镁、 硬脂酸、 微粉硅胶中的一种或两种的组合， 粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、 羧甲基纤维素钠、 淀粉、 羟丙基甲基纤维素中的一种或两种以上的组合， 稳定剂为酒石酸， 润湿剂为水或甲醇 或乙醇。 0006 本发明所述各组份的重量配比如下 ： 氨基葡萄糖200800份， 硫酸软骨素200 500 份， 胶原蛋白 100 400 份， 二甲基砜 100 300 份， 赋形剂 1 200 份， 粘合剂 1 40 份， 崩解剂 1 1。
9、00 份， 润滑剂 1 50 份， 稳定剂 0.1 1 份， 润湿剂适量。 说 明 书 CN 101829125 B 3 2/4 页 4 0007 本发明辅料还可以包括包衣预混剂， 所述包衣预混剂溶液的组份为二氧化钛、 聚 氧乙烯、 滑石粉、 聚乙二醇、 羟丙基甲基纤维素、 卵磷脂中的一种或两种以上的混合。 0008 本发明所述各组份的重量配比还可以如下 ： 氨基葡萄糖200800份， 硫酸软骨素 200 500 份， 胶原蛋白 100 400 份， 二甲基砜 100 300 份， 赋形剂 1 200 份， 粘合剂 1 40 份， 崩解剂 1 100 份， 润滑剂 1 50 份， 稳定剂 0.。
10、1 1 份， 包衣预混剂 1 100 份， 润湿剂适量。 0009 本发明用于防治骨关节痛的复方组合制剂是按以下步骤进行 ： 0010 1) 配制粘合剂的 1 25的水溶液， 充分溶解至澄清透明 ； 0011 2) 将氨基葡萄糖粉碎， 过 60 120 目筛 ； 0012 3) 将氨基葡萄糖、 稳定剂和另一种粘合剂干粉投入湿法制粒机中搅拌 1 10 分 钟， 混匀 ； 0013 4) 均匀、 缓慢加入步骤 1 配置的粘合剂的溶液， 边搅拌边加液制粒， 制成粒后， 严 格控制进风温度， 干燥， 过 12 20 目筛 ； 0014 5) 向步骤 4 所得颗粒中加入其它活性成分以及赋形剂、 崩解剂、。
11、 润滑剂充分混合， 测定中间体含量后压片 ； 0015 6) 配制包衣预混剂溶液， 配制浓度为 1 18， 控制包衣时的进风温度、 片床温 度、 出风温度， 对步骤 5 所得的片剂进行包衣。 0016 本发明由氨基葡萄糖、 硫酸软骨素、 二甲基砜、 胶原蛋白作为活性成分， 对关节炎、 关节运动受损有良好的治疗和预防作用 ； 该方法制得的片剂崩解性能好， 溶出快， 起效迅 速， 原料及各种辅料的用量达到最佳比例， 产品的稳定性增强， 且具有吸收利用率高的特 点。 具体实施方式 0017 硫酸软骨素的作用包括 ： 1、 成骨的作用。动物骨的形成是在胶原蛋白等有机物形 成的纤维上， 沉积钙、 磷等无。
12、机盐而形成的。在钙的沉积过程中硫酸软骨素起着积极的作 用。骨中的钙经常是边溶出边沉积的 ： 即钙一面从骨中溶解出来 ； 一面吸收血液中的钙并 沉积而形成新骨， 使骨始终处于一种动态平衡过程中。 若硫酸软骨索不足， 血液中的钙在骨 上的沉积就会受到一定的影响。如果能把钙和硫酸软骨素一起摄取， 可以在一定程度上使 骨质结实而有效地抑制骨病的发生 ； 2、 保护软骨的作用。 位于骨和骨的连接部位的关节， 即 骨的顶端是由软骨组成的， 而软骨则主要是由 II 型胶原蛋白和大量的蛋白多糖构成。在关 节的间隙内被关节液填满， 当给关节反复加压或往复运动时， 关节液起着润滑关节和保护 关节的作用， 担负把关。
13、节液吸入软骨的就是硫酸软骨素。一般认为， 软骨一旦破坏， 就难以 再生。 0018 二甲基砜中存在有机硫， 有机硫的一些基本的功能包括维持人体内蛋白质的构 成， 硫的抗炎特性对一些疾病包括关节炎、 肌肉和关节疼痛等很有效果。对关节炎患者研 究， 发现患者软骨含硫量只有正常人软骨含硫量的 1/3， 对患有手部风湿关节炎， 膝变性关 节炎、 肩关节炎、 颈骨关节炎等患者， 进行日服 2250mg 二甲基砜和空白对照试验。经六周， 服用二甲基砜患者痛苦比空白组患者的痛苦减轻 80。 0019 胶原蛋白是关节软骨的主要组成成分， 同样随着年龄增长， 胶原蛋白合成能力也 说 明 书 CN 1018291。
14、25 B 4 3/4 页 5 随之降低， 软骨弹性降低、 脆性增加、 磨损加剧， 各种骨关节疾病就随之发生了。 胶原蛋白网 状结构是关节软骨的框架， 蛋白多糖(氨糖)等其他成分作为填充物存在其中， 增加关节软 骨的强度， 胶原蛋白流失加剧。网状结构松弛甚至发生断裂， 使得蛋白多糖 ( 氧糖 ) 等成分 流失加速。关节软骨退行性病变随之发生， 造成骨与骨之间的摩擦， 引发关节疼痛。由此可 见， 胶原蛋白是关节软骨健康的关键。只有让人体得到充足胶原蛋白和蛋白多糖 ( 氨糖 )， 才能更有效地加速关节康复。因此， 防治关节病痛的根本方法是要有效补充胶原蛋白。 0020 崩解剂的选择 ： 崩解剂和种类。
15、及用量对片剂的崩解、 溶出效果至关重要， 是首先要 考虑的因素。一般要求选用的崩解剂溶胀度大于 5ml/g， 最常用的有羧甲基淀粉钠、 低取代 羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮等。用量上， 应首先考虑崩解剂 的种类对片剂崩解行为的影响， 但即使是同一崩解剂， 用量上的差异也可能会对片剂的崩 解行为产生截然相反的效果。如羧甲基淀粉钠作为一种高效的快速崩解剂， 具有良好的吸 水性和膨胀性， 充分膨胀后体积可增大 200-300 倍。当控制其用量在 7以内时， 可发挥最 佳崩解作用， 且不在水中形成黏性溶液而阻碍片剂继续崩解， 而高于 8的用量会使羧甲基 淀粉钠在水中粘结并在。
16、片子表面形成水化膜， 反而阻止了水分的渗入， 减缓片剂的崩解。 试 验表明， 在不同药物制备过程中需要根据其它辅料组成情况进行摸索， 对于新的药物制备 成片剂没有可以依据的现成的组成方案。 0021 粘合剂的选择 ： 某些药物本身或辅料混合后缺乏黏性或黏性较小， 可采用聚乙烯 吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素等亲水性聚合物的水溶液为粘合剂， 其中以聚乙烯吡咯烷酮 最为常用， 很少采用淀粉浆。 采用聚乙烯吡咯烷酮做粘合剂制得的颗粒表面亲水性较大， 压 片后水分易渗入片芯使其快速崩解溶出。制备时应考虑粘合剂的合适组成与比例， 以利于 片剂的崩解。 0022 其它辅料的选择 ： 片剂一般在水中崩解， 合适。
17、的赋形剂可对崩解剂产生协同作用， 常采用溶胀性好的赋形剂， 如微晶纤维素、 预胶化淀粉和处理琼脂， 还可以选择一些润滑剂 如硬脂酸镁等。 0023 下面通过实施例对本发明做进一步具体说明， 但不仅限于以下实例。 0024 实施例 1 ： 0025 氨基葡萄糖 700g 0026 微晶纤维素 121g 0027 羧甲基淀粉钠 45g 0028 聚乙烯吡咯烷酮 35g 0029 羧甲基纤维素钠 1g 0030 酒石酸 0.28g 0031 硬脂酸镁 12g 0032 水 适量 0033 二氧化钛 32g 0034 按照下述步骤制备 ： 0035 1) 配制聚乙烯吡咯烷酮的 10的水溶液， 充分溶解。
18、至澄清透明 ； 0036 2) 将氨基葡萄糖粉碎， 过 120 目筛 ； 0037 3) 将氨基葡萄糖、 酒石酸和羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中搅拌 5 分钟， 混匀 ； 说 明 书 CN 101829125 B 5 4/4 页 6 0038 4) 均匀、 缓慢加入步骤 1 配置的粘合剂的溶液， 边搅拌边加液制粒， 制成粒后， 严 格控制进风温度， 干燥， 过 20 目筛 ； 0039 5) 向步骤 4 所得颗粒中加入微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁充分混合， 测定 中间体含量后压片 ； 0040 6) 配制二氧化钛溶液， 配制浓度为 15， 控制包衣时的进风温度、 片床温度、 出风 温。
19、度， 对步骤 5 所得的片剂进行包衣。 0041 实施例 2 ： 0042 氨基葡萄糖 700g 0043 硫酸软骨素 350g 0044 胶原蛋白 150g 0045 微晶纤维素 121g 0046 羧甲基淀粉钠 45g 0047 聚乙烯吡咯烷酮 35g 0048 羧甲基纤维素钠 1g 0049 酒石酸 0.28g 0050 硬脂酸镁 12g 0051 水 适量 0052 聚乙二醇 32g 0053 按照下述步骤制备 ： 0054 1) 配制聚乙烯吡咯烷酮的 10的水溶液， 充分溶解至澄清透明 ； 0055 2) 将氨基葡萄糖粉碎， 过 120 目筛 ； 0056 3) 将氨基葡萄糖、 酒石酸和羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机中搅拌 5 分钟， 混匀 ； 0057 4) 均匀、 缓慢加入步骤 1 配置的粘合剂的溶液， 边搅拌边加液制粒， 制成粒后， 严 格控制进风温度， 干燥， 过 20 目筛 ； 0058 5) 向步骤 4 所得颗粒中加入硫酸软骨素、 胶原蛋白、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁充分混合， 测定中间体含量后压片 ； 0059 6) 配制聚乙二醇溶液， 配制浓度为 15， 控制包衣时的进风温度、 片床温度、 出风 温度， 对步骤 5 所得的片剂进行包衣。 说 明 书 CN 101829125 B 6 。