技术领域
本申请要求于2016年1月8日在大韩民国提交的韩国专利申请号10-2016-0002797的优先权，其公开内容通过引用并入本文。
本公开涉及一种药物制剂，其含有伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分。更具体地，涉及一种口服施用的药物制剂及其制备方法，该药物制剂通过有效地掩蔽伐尼克兰的独特口味，特别是苦涩和灼烈口感的苦味，以允许有限地使用甜味剂或矫味剂，并且确保了在口服施用该药物制剂时舒适而无刺激，同时该药物制剂含有药学有效量的伐尼克兰或其药学上可接受的盐。
背景技术
伐尼克兰具有如下的化学结构：
伐尼克兰也称为5,8,14-三氮杂四环[10.3.1.02,11.04,9]-十六-2(11),3,5,7,9-五烯或7,8,9,10-四氢-6,10-桥亚甲基-6H-吡嗪并[2,3-h][3]苯并氮杂卓。伐尼克兰及其药学上可接受的酸加成盐在国际专利公开号WO1999/35131中被提及。
伐尼克兰结合于神经元烟碱型乙酰胆碱受体，并且可用于调节胆碱能作用。因此，伐尼克兰可用于治疗多种症状或疾病，例如炎症性肠病(非限制性实例：溃疡性结肠炎、脓皮病和克罗恩氏病)，肠易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，口炎性腹泻，结肠袋炎，血管收缩，焦虑症，惊恐障碍，抑郁症，双相情感障碍，自闭症，睡眠障碍，快速时差综合征，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，认知障碍，高血压，贪食症，厌食症，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上性麻痹，药物依赖和成瘾(依赖或成瘾于例如尼古丁(和(或)烟草产品)，酒精，苯二氮卓类，巴比妥类，阿片类或可卡因)，头痛，偏头痛，痉挛，创伤性脑损伤(TBI)，强迫症(OCD)，精神病，亨廷顿舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，失读症，精神分裂症，多发性脑梗死性痴呆，年龄相关的认知衰退，癫痫(包括失神癫痫)，阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，注意力缺陷多动障碍(ADHD)和抽动秽语综合征。
酒石酸伐尼克兰以1mg和0.5mg片剂的形式销售，并且用作戒烟助剂来治疗尼古丁成瘾或减少烟草成瘾或消费。
伐尼克兰可以通过多种途径施用。当考虑携带和药物治疗的便利性时，其可以特别是提供为口服制剂，更特别是口内分散制剂。然而，伐尼克兰具有独特的苦味，即苦涩和灼烈口感，并且在吞咽时可能引起不适感。即使在将伐尼克兰制备成盐(例如，酒石酸伐尼克兰，水杨酸伐尼克兰，硫酸伐尼克兰，富马酸伐尼克兰，草酸伐尼克兰，盐酸伐尼克兰，氢溴酸伐尼克兰，柠檬酸伐尼克兰，马来酸伐尼克兰，琥珀酸伐尼克兰，磷酸伐尼克兰，甲苯磺酸伐尼克兰，伐尼克兰游离碱和甲磺酸伐尼克兰)时，这种苦味的问题仍然无法解决。因此，将其制成口服施用的制剂是不容易的，特别是在口服施用期间可直接感受到口感的口内分散制剂，例如口服溶解膜，口腔崩解片，混悬剂，混悬片，快速崩解片，口腔崩解胶囊，口腔崩解颗粒，口腔崩解锭剂，舌下片，粉末和/或咀嚼片。尤其是难以将其用作口服施用的药物制剂的有效成分来长期治疗需要定期施用的症状或疾病。
已经尝试了使用本领域已知的具有掩味(TM)作用的多种成分，例如甜味剂、矫味剂等来掩蔽伐尼克兰或其药学上可接受的盐的苦味。但是，这些成分不能解决吞咽时的刺激性问题。因此，有必要开发一种伐尼克兰或其药学上可接受的盐的苦味被掩蔽的口服施用的药物制剂。
发明内容
技术问题
本公开涉及提供一种包含伐尼克兰作为有效成分的口服施用的药物制剂及其制备方法，该药物制剂可以通过有效地掩蔽伐尼克兰的独特苦味以及消除吞咽期间的刺激，以用于长时间的定期服用，从而有效地在口服施用药物制剂时掩蔽不适感。
技术方案
为了解决上述技术问题，本公开提供了包含伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分并且包含含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物两者作为苦味掩蔽剂的口服施用的药物制剂，并且提供了制备该药物制剂的方法以及通过口服施用该药物制剂以治疗有需要的受试者的方法。
本公开的发明人已确定，尽管本申请前已使用离子交换树脂来掩蔽药物的苦味，但仅使用离子交换树脂难以有效地掩蔽伐尼克兰或其盐的强烈苦味。他们发现联合使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物在掩蔽伐尼克兰或其药学上可接受的盐的独特苦味中非常有效，由于它们的协同效应，即使少量使用亦如此，这允许在不使用其它甜味剂或矫味剂的情况下掩蔽苦味并可以减少吞咽期间的刺激，并且已经完成了本公开。
在一方面，本公开提供了一种掩蔽苦味的口服施用的药物制剂，其包含伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分并且包含含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物两者。
在本公开中，伐尼克兰或其药学上可接受的盐用作活性成分。
在本公开中，“活性成分”指治疗活性化合物，其任何前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本公开中，伐尼克兰包括其原型药物、前药以及原型药物或前药的药学上可接受的盐或溶剂化物。伐尼克兰的原型药物描述于WO99/35131中，其公开内容通过引用并入本文。美国专利号6,410,550中描述了制备伐尼克兰的方法，其公开内容通过引用并入本文。伐尼克兰外消旋混合物的拆分描述于WO01/62736中，其公开内容通过引用并入本文。
根据本公开的药物制剂可以包含代替伐尼克兰或与伐尼克兰一起使用的伐尼克兰衍生物作为活性成分。相应地，根据本公开的药物制剂可以包含药理学活性与伐尼克兰相当的衍生物。
在本公开中，“药学上可接受的”是指与一种组合物与其它成分的化学、物理和/或毒性的相容性，和/或使用其治疗哺乳动物时的相容性。
在本公开中，“药学上可接受的盐”是指来源于无机酸或有机酸的无毒酸加成盐。适当的盐衍生物包括，例如，卤化盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，硫氰酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，芳基磺酸盐，烷基硫酸盐，富马酸盐，草酸盐，膦酸盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，链烷酸盐，环烷酸链烷酸盐，链烷酸芳基盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，乳酸盐，马来酸盐，烟酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，二葡萄糖酸盐，三氟乙酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，水杨酸盐等，只要它们为具有伐尼克兰独特苦味的药学上可接受的盐即没有限制。具体而言，伐尼克兰或其药学上可接受的盐可为选自水杨酸伐尼克兰，硫酸伐尼克兰，富马酸伐尼克兰，草酸伐尼克兰，盐酸伐尼克兰，氢溴酸伐尼克兰，枸橼酸伐尼克兰，马来酸伐尼克兰，琥珀酸伐尼克兰，磷酸伐尼克兰，甲苯磺酸伐尼克兰和甲磺酸伐尼克兰。酸加成盐可以通过常规方法制备。例如，可以通过将化合物溶解在过量的酸性水溶液中并使用与水可混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈来沉淀盐的方法制备。在加热化合物和酸性水溶液或乙醇后，通过蒸发和干燥混合物沉淀的盐可以通过抽吸过滤。
根据本公开的活性成分可以是伐尼克兰或其药学上可接受的盐而没有限制。特别地，水杨酸伐尼克兰，硫酸伐尼克兰，富马酸伐尼克兰，草酸伐尼克兰，盐酸伐尼克兰，氢溴酸伐尼克兰，枸橼酸伐尼克兰，马来酸伐尼克兰，琥珀酸伐尼克兰，磷酸伐尼克兰，甲苯磺酸伐尼克兰或甲磺酸伐尼克兰可能优先于于酒石酸伐尼克兰。更特别地，可以使用硫酸伐尼克兰，盐酸伐尼克兰，水杨酸伐尼克兰，氢溴酸伐尼克兰或伐尼克兰游离碱。最特别地，可以使用水杨酸伐尼克兰。水杨酸伐尼克兰在抗氧化的稳定性方面更优。
在本公开中，含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物两者都被用作苦味掩蔽剂。
在本公开中，“成分”是指组成包含伐尼克兰、其前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的药物制剂的任何物质，例如赋形剂，增塑剂，崩解剂，稀释剂，溶剂，渗透促进剂，防腐剂，缓冲剂，凝胶剂，润滑剂，载体，稳定剂，凝胶，染料，色素，表面活性剂，惰性填充剂，粘合剂，增稠剂，软化剂，乳化剂及其混合物。
在本公开中，作为“含羧基的阴离子聚合物”，无毒且对伐尼克兰及其药学上可接受的盐的药理学活性无负面影响的任何一种均可使用而无限制。特别地，可以使用聚丙烯基类。更特别地，可以使用丙烯酸和二乙烯基苯的交联聚合物，甲基丙烯酸和二乙烯基苯的交联聚合物(例如，Purolite等，但不限于此)或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如，L30D-55，L100-55，L 100，L 12,5，S100，S12,5，FS 30D等，但不限于此)或丙烯酸共聚物卡波姆。它在水溶液中以COO-的形式离子化，并在固相中以COO-Na+、COO-K+或COOH的形式存在。
根据本公开的药物制剂组合物包含含羧基的阴离子聚合物，基于组合物的总重量，其含量为1-60wt％，更特别是3-20wt％。如果该含量小于1wt％，则难以达到苦味掩蔽效果。另外，如果超过60wt％，则由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
在本公开中，作为“含氨基的阳离子聚合物”，任何一种无毒且对伐尼克兰及其药学上可接受的盐的药理学活性无负面影响的天然阳离子聚合物或合成阳离子聚合物均可使用而无限制。特别地，可以使用由丙烯酸、甲基丙烯酸或苯乙烯作为单体聚合的含氨基的阳离子聚合物。例如，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物，其为阳离子甲基丙烯酸共聚物，包括和基于苯乙烯的共聚物，包括以及丙烯酸共聚物，包括Purolite等。另外，天然阳离子聚合物包括卵磷脂，壳聚糖，明胶等，但不限于此。
根据本公开的药物制剂组合物可以包含阳离子聚合物，特别是含氨基的阳离子聚合物，基于组合物的总重量，其含量为1-60wt％，更特别是2-20wt％。如果该含量小于1wt％，则难以达到苦味掩蔽效果。另外，如果超过60wt％，由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
在根据本公开的药物制剂中，含羧基的阴离子聚合物的总重量基于伐尼克兰或其药学上可接受的盐的总重量的重量比可以特别是10:1至1:100，更特别是10:1至1:10。如果重量比小于10:1，则难以达到苦味掩蔽效果。另外，如果超过1:100，则由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
在根据本公开的药物制剂中，阳离子聚合物的总重量基于伐尼克兰或其药学上可接受的盐的总重量的重量比可以特别是10:1至1:100，更特别是10:1至1:10。如果重量比小于10:1，则难以达到苦味掩蔽效果。另外，如果超过1:100，则由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
在根据本公开的药物制剂中，含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的总重量基于伐尼克兰或其药学上可接受的盐的总重量的重量比可以特别是10:1至1:100，更特别是10:1至1:10。如果重量比小于10:1，则难以达到苦味掩蔽效果。另外，如果超过1:100，则由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
在根据本公开的药物制剂中，含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物协同地发挥优异的苦味掩蔽效果。当含氨基的阳离子聚合物的总重量基于含羧基的阴离子聚合物的总重量的重量比为10:1至1:100，更特别是5:1至1:4时，苦味掩蔽效果最大化。如果含氨基的阳离子聚合物的总重量基于含羧基的阴离子聚合物的总重量的重量比小于10:1，则难以实现苦味掩蔽效果。而如果超过1:100，则由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
在根据本公开的药物制剂中，含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物总重量基于伐尼克兰或其药学上可接受的盐的总重量的重量比可以为10:1至1:100(伐尼克兰或其药学上可接受的盐：含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物)，更特别是10:1至1:10。如果重量比小于10:1，则难以达到苦味掩蔽效果。另外，如果超过1:100，则由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
在根据本公开的药物制剂中，伐尼克兰或其药学上可接受的盐的总重量的重量比、含羧基的阴离子聚合物的重量比与含氨基的阳离子聚合物的重量比可为10:1:1至1:100:100(伐尼克兰或其药学上可接受的盐：含羧基的阴离子聚合物：含氨基的阳离子聚合物)，更特别是10:1:1至1:10:10(伐尼克兰或药学上可接受的其盐：阴离子聚合物、特别是含羧基的阴离子聚合物：阳离子聚合物、特别是含氨基的阳离子聚合物)，更特别是5:4:1至1:100:100，进一步更特别是1:8:2至1:40:10，最特别是1:8:2。如果重量比小于10:1:1，则难以实现苦味掩蔽效果。另外，如果超过1:100:100，则由于药物制剂的总重量增加，口服崩解速率、质地、药物治疗的便利性显著变差，且由于药物尺寸增大，便携性可能变差。
根据本公开的药物制剂可以制备为口服施用制剂。例如可以制备为多种制剂，例如，片剂，膜，混悬液，颗粒剂，凝胶剂，丸剂，酊剂，煎剂，输液，醑剂，液体提取物，酏剂，提取物，糖浆，粉末，芳香水，柠檬水等。并且，片剂可制备成多种形式，例如，口腔崩解片，粘膜粘附片，分散片，舌下片，颊含片，咀嚼片，泡腾片，溶液片等。另外，普通技术人员可以根据需要对片剂进行多种修改。更特别地，它可以是一种口腔内分散的制剂，例如，口腔溶解膜，口腔崩解片，混悬液，混悬片，快速崩解片，口服崩解颗粒，口服崩解锭剂，舌下片，粉末和/或咀嚼片，其在液体或口中溶解、分散或崩解。当考虑药物制剂施用的情况、便携性和各种目的时，根据本公开的药物制剂可以制备为混悬液制剂，口腔溶解膜制剂，快速崩解片剂或口腔崩解颗粒剂。特别地，80％或更多的制剂可在口服施用后10分钟或5分钟内溶解、分散或崩解。术语口腔溶解膜可与膜，带，口腔崩解膜等互换使用，且是指粘附在口腔内的制剂，例如在舌头上、口腔粘膜上、舌下等。根据本公开的口腔崩解膜或快速崩解片的优点在于可在无水的情况下施用。
当根据本公开的口服施用的药物制剂制备为口腔溶解膜时，必须包含聚合物以形成膜。因为根据本公开的口服施用的药物制剂包含多种阴离子成分，所以与聚合物的相容性是重要的。因此，可以特别地使用支链淀粉，羟丙基纤维素(HPC)，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，淀粉，聚乙二醇-聚乙烯醇共聚物，共聚维酮，羟乙基纤维素，羟丙基淀粉，聚环氧乙烷，泊洛沙姆或其混合物。基于干燥膜的重量，聚合物的含量可以为20-50wt％，但不限于此。
根据本公开的口服施用的药物制剂可以进一步包含通常可加入到药物制剂中的药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以包含制药领域常用的添加剂，例如赋形剂，增塑剂，崩解剂，稀释剂，溶剂，渗透增强剂，防腐剂，缓冲剂，胶凝剂，润滑剂，载体，稳定剂，凝胶，染料，色素，表面活性剂，惰性填充剂，粘合剂，增稠剂，软化剂，乳化剂及其混合物。
根据本公开的口服施用的药物制剂基于制剂的总重量可以包含40-99.7wt％的添加剂。当药物制剂是口腔崩解膜时，基于制剂的总重量，其可以包含90-99.8wt％的添加剂。当药物制剂是快速崩解片时，基于制剂的总重量，其可以包含90-99.8wt％的添加剂。
合适的粘合剂或赋形剂包括，例如纤维素，甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，聚丙基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，聚乙二醇，淀粉，天然或合成树胶(例如海藻酸盐或阿拉伯树胶)，甘露醇，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，山梨糖醇，L-HPC(低取代羟丙基纤维素)，预胶化淀粉，乳糖或其混合物，但不限于此。具体而言，基于口服药物制剂的总重量，粘合剂或赋形剂的含量可以为0.01-90wt％。当药物制剂是口腔崩解膜时，基于药物制剂的总重量，其可以含有1-90wt％的粘合剂或赋形剂。当药物制剂是快速崩解片时，基于药物制剂的总重量，可以含有1-99.8wt％的粘合剂或赋形剂。
适合的润滑剂包括，例如硬脂酸钙，甘油单硬脂酸酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，硬脂酸镁，聚乙二醇，苯甲酸钠，月桂基硫酸钠，硬脂酰富马酸钠，硬脂酸，滑石和硬脂酸锌，但不限于此。具体而言，基于口服施用的药物制剂的总重量，润滑剂的含量可以为0.1-3wt％。当药物制剂是快速崩解片时，基于药物制剂的总重量，可以包含0.1-5wt％的润滑剂。
合适的崩解剂包括，例如，羟乙酸淀粉钠，羧甲基纤维素钠，羧甲基纤维素钙，交联羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，微晶纤维素，粉状纤维素，低级烷基取代羟丙基纤维素，波拉克林钾，淀粉，预胶化淀粉，海藻酸钠等，但不限于此。具体而言，基于口服施用的药物制剂的总重量，崩解剂的含量可以为1-80wt％。当药物制剂是口腔崩解膜时，基于药物制剂的总重量，其可以含有3-45wt％的崩解剂。当药物制剂是快速崩解片时，基于药物制剂的总重量，其可以含有0.1-90wt％的崩解剂。
如果需要，可以进一步包含甜味剂、矫味剂和/或着色剂，但不包含可能在吞咽期间引起刺激的甜味剂、矫味剂和/或着色剂。基于本公开的口服施用的药物制剂的总重量，甜味剂、矫味剂和/或着色剂的含量可以为5wt％或更少，更特别是3wt％或更少，最特别是1wt％或更少。
当本公开的药物制剂用于治疗对尼古丁或烟草产品的依赖或成瘾或作为戒烟辅助剂时，除了伐尼克兰或其药学上可接受的盐之外，还可以进一步包含另一种药物作为活性成分，只要本公开的目的不受负面影响即可。例如，可以包含选自由α7-烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂，戒断症状治疗剂(例如安非他酮，利莫那班，二氢麦角碱，多巴胺，美加明胺，金雀花碱，3-甲基氨基异坎帕明，巴氯芬，氯丙唑啉，丁酮等)，尼古丁特异性抗体，抗蛋白质抗体，天然产物(例如当归，枣种，红参，黄芩等)或其组合组成的组中一种或多种。如果需要，除了上述药物外，普通技术人员还可以选择各种药物。
根据本公开的药物制剂可以通过施用伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分而没有限制地用于治疗任何疾病、紊乱和/或症状。例如，它可用于疾病或紊乱，包括炎症性肠病，溃疡性结肠炎，坏疽性脓皮病，克罗恩病，肠易激综合征，痉挛性肌张力障碍，慢性疼痛，急性疼痛，口炎性腹泻，结肠袋炎，血管收缩，焦虑症，惊恐障碍，抑郁症，双相情感障碍，自闭症，睡眠障碍，快速时差综合征，肌萎缩侧索硬化症(ALS)，认知障碍，高血压，贪食症，厌食症，肥胖，心律失常，胃酸分泌过多，溃疡，嗜铬细胞瘤，进行性核上性麻痹，药物依赖和成瘾(依赖或成瘾，例如尼古丁，烟草制品，酒精，苯二氮卓类，巴比妥酸盐，阿片类药物或可卡因)，头痛，中风，创伤性脑损伤(TBI)，强迫症(OCD)，精神病，亨廷顿舞蹈病，迟发性运动障碍，运动过度，失读症，精神分裂症，多发性脑梗死性痴呆，年龄相关的认知衰退，癫痫(包括失神癫痫)，阿尔茨海默病(AD)，帕金森病(PD)，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，抽动秽语综合征，以及本领域已知的其它类似紊乱或疾病(但不限于此)。特别地，它可用于治疗对尼古丁或烟草制品的依赖或成瘾。
在本公开中，“治疗”是指通过施用药物制剂改善或有益地改变(急性或慢性)疾病、紊乱或由此引发的症状的任何作用。广义而言，“治疗”包括“预防”，其意指通过施用药物制剂预防疾病或由此引发的症状的发生或推迟其发生的任何作用。“治疗”包括例如一种(急性或慢性)疾病、紊乱或由此引发的症状的中断，减轻，改善，停止，抑制，延迟，逆转等。
施用剂量、频率和持续性将根据如下因素而变化：待治疗症状的特征和严重性，受试者(宿主)的年龄和一般身体状况，以及受试者(宿主)对活性物质成分的抵抗性。药物制剂可以按每日一次的施用形式、每日多次的施用形式或每周一次的施用形式提供。处方可以持续约2-3天至数周或更长时间。
在一个示例性的实施方式中，根据本公开的药物制剂包含0.5-1mg的伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为单剂量单位。更特别地，虽然在药物制剂的单剂量单位中包含的伐尼克兰或其药学上可接受的盐的剂量根据具体的医疗应用有所变化，但当加入含羧基的阴离子聚合物和阳离子聚合物作为口味掩蔽成分以与0.5-1mg伐尼克兰或其药学上可接受的盐组合作为单剂量单位时，伐尼克兰或其药学上可接受的盐的独特口味可被有效掩蔽。在一个具体的示例性实施方式中，因为可以服用相当于单剂量单位的每日剂量的伐尼克兰或其药学上可接受的盐而无不适感，单剂量单位的每日剂量能一次性被服用。因此，每日服用该药物的持续性用药方案可以更改为以预定间隔服用药物的周期性用药方案。通过这样，可以解决发生于持续性用药方案中的副作用，尽管本公开不限于该效果。
在一个示例性的实施方式中，本公开提供了一种口服施用的药物制剂的单剂量单位，其包括：0.5-1mg的伐尼克兰或其药学上可接受的盐；以及0.05-100mg的含羧基的阴离子聚合物和0.05-100mg的阳离子聚合物。
在另一方面，本公开提供了一种制备掩蔽苦味的口服施用的药物制剂的方法，该药物制剂含有伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分，并且含有含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物两者。
本公开提供了一种通过一起加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物来掩蔽含有伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服施用的药物制剂的苦味的方法。
当含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物一起加入时，可以掩蔽含有伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服施用的药物制剂的苦味。
在一个具体的示例性实施方式中，口服施用的药物制剂可以通过将含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物加入液体状态的伐尼克兰或其药学上可接受的盐并通过搅拌将其溶解来制备。通过这样，可以制备在无水情况下可服用的含有伐尼克兰或其药学上可接受的盐作为活性成分的口服施用的药物制剂。
在另一方面，本公开提供了一种施用口服药物制剂的方法，所述药物制剂包含作为活性成分的含伐尼克兰或其药学上可接受盐以及含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物且苦味被掩蔽，向有需要的患者施用该口服制剂。
有益效果
根据本公开，有效掩蔽了伐尼克兰的独特苦味并且消除了吞咽期间的刺激。因此，可以有效地掩蔽在口服施用含伐有尼克兰作为活性成分的药物制剂时的不适感且药物制剂可以长期口服施用。
具体实施方式
在下文中，将参考以下实施例来详细描述本公开。尽管如此，应该理解的是，以下实施例并非旨在限制本公开的范围，可在不脱离如所附权利要求中确定的本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。显而易见的是，提供了这些示例性的实施方式，使得本领域技术人员可以容易地完成和理解本公开。
[实施例1.包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂的制备]
向溶解于溶液中的酒石酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。
然后，在将增塑剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、表面活性剂和赋形剂(稀释剂)加入到纯净水中并通过搅拌溶解或分散之后，使用均质器(Ultra-Turrax T-25，IKA)将混合物均质化。然后，在添加聚合物(支链淀粉)且随后使用相同的均质器均质化后，从用于制备膜的溶液中真空除去气体，并将溶液涂布在PET膜上至合适的厚度。然后，通过在60-80℃下干燥而制备包含酒石酸伐尼克兰的膜制剂。
[实施例2.包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂的制备]
向溶解于溶液中的水杨酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。
然后，在将增塑剂、矫味剂、着色剂、甜味剂、表面活性剂和赋形剂(稀释剂)加入到纯净水中并通过搅拌溶解或分散之后，使用均质器(Ultra-Turrax T-25，IKA)将混合物均质化。然后，在添加聚合物(支链淀粉)且随后使用相同的均质器均质化后，从用于制备膜的溶液中真空除去气体，并将溶液涂布在PET膜上至合适的厚度。然后，通过在60-80℃下干燥而制备包含水杨酸伐尼克兰的膜制剂。
[实施例3.包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片的制备]
向溶解于溶液中的酒石酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。
然后，通过过滤并干燥溶液以获得固体。向所得到的固体中添加粘合剂、崩解剂、赋形剂(稀释剂)和润滑剂并混合后，使用制片机制备片剂。
[实施例4.包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片的制备]
向溶解于溶液中的水杨酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。
然后，通过过滤并干燥溶液以获得固体。向所得到的固体中添加粘合剂、崩解剂、赋形剂(稀释剂)和润滑剂并混合后，使用制片机制备片剂。
[实施例5.包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的颗粒剂的制备]
向溶解于溶液中的酒石酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。
然后，通过过滤并干燥溶液以获得固体。与此分开地，制备包含粘合剂、崩解剂和赋形剂(稀释剂)的溶液，并将得到的固体加入到流化床造粒机中，然后喷雾干燥以制备颗粒。
[实施例6.包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的颗粒剂的制备]
向溶解于溶液中的水杨酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。
然后，通过过滤并干燥溶液以获得固体。与此分开地，制备包含粘合剂、崩解剂和赋形剂(稀释剂)的溶液，并将得到的固体加入到流化床造粒机中，然后喷雾干燥以制备颗粒。
[实施例7.包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的混悬剂的制备]
向溶解于溶液中的酒石酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。然后，在向纯净水中加入矫味剂、着色剂、甜味剂、表面活性剂和增粘剂后，通过搅拌混合物来制备混悬剂。
[实施例8.包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的混悬剂的制备]
向溶解于溶液中的水杨酸伐尼克兰中加入含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物后，将混合物搅拌至少1小时。然后，在向纯净水中加入矫味剂、着色剂、甜味剂、表面活性剂和增粘剂后，通过搅拌混合物来制备混悬剂。
[试验例1.当使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物时，测试含酒 石酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂的苦味掩蔽效果]
以与实施例1中相同的方式制备包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂，如表1中所述单独使用含羧基的阴离子聚合物、单独使用含氨基的阳离子聚合物、或组合使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物。
如下测试膜制剂的苦味掩蔽效果。对相同重量的制剂进行TM感官测试。受试者将含有相同量的酒石酸伐尼克兰制剂样品放入口中，溶解相同的时间段，将其吐出，并然后用相同量的水轻轻冲洗口腔。然后，记录苦涩和灼烈口感的保持时间。每种制剂样品的测试之间的时间设定为3小时或更长，并且感觉苦涩和灼烈口感长于3小时的受试者在下一次测试中被排除。
结果示于表1中。
[表1]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
(NLT：不少于，NMT：不多于)
从表1可以看出，与单独使用含羧基的阴离子聚合物相比，当含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物一起使用时，苦味掩蔽效果显著优异。
[试验例2.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比，测试 包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂的苦味掩蔽效果]
使用与实施例1相同的方式制备包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂，通过改变它们的重量比以如表2中所述组合使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物。
以试验例1中所述的相同方式测试膜制剂的苦味掩蔽效果。
结果示于表2中。
[表2]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
(NLT：不少于，NMT：不多于)
从表2可以看出，当作为口味掩蔽剂的含羧基的阴离子聚合物与含氨基的阳离子聚合物的重量比在5:1至1:4的范围内时，酒石酸伐尼克兰(API)可以实现优异的苦味掩蔽效果。
[试验例3.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比，测试 包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片的苦味掩蔽效果]
以与实施例1相同的方式制备包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片，通过改变它们的重量比以如表3中所述组合使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物。
以试验例1中所述相同的方式测试快速崩解片的苦味掩蔽效果。
结果示于表3中。
[表3]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
(NLT：不少于，NMT：不多于)
从表3可以看出，当作为苦味掩蔽剂的含羧基的阴离子聚合物与含氨基的阳离子聚合物的重量比在5:1至1:4的范围内时，酒石酸伐尼克兰(API)可以实现优异的苦味掩蔽效果。
[试验例4.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物基于酒石酸伐尼 克兰的重量比，测试膜制剂]
以与实施例1中相同的方式制备包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂，如表4中所述改变酒石酸伐尼克兰、含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比。
作为苦味掩蔽剂的含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比上限和重量比下限分别设定为1:100:100和10:1:1。
以试验例1中所述的相同方式测试制备的膜制剂的苦味掩蔽效果。
通过如下方式测试拉伸强度。
将用于形成膜的溶液涂布在支撑膜上并切割成预定尺寸后，将所形成的膜从支撑膜上剥离，并使用万能试验机(质地分析仪)在如下条件下测量拉伸强度。
万能试验机 LLOYD LS-1 负荷传感器(N) 100N 拉伸夹具 气动虎钳夹具 测试速度(mm/min) 200 夹具间距离(mm) 2 夹具气压(MPa) 0
根据以下等式由测量结果计算拉伸强度。
拉伸强度＝负载值(N)/样品面积(mm2)
柔韧性按如下方式评估。将用于形成膜的溶液涂布在支撑膜上并切割成预定尺寸后，将形成的膜从支撑膜上剥离。折叠所形成的膜后，测量膜不破裂时的最大角度。
结果示于表4中。
[表4]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
*拉伸强度
1–差 拉伸强度值：NMT 5N/mm2
2–不良 拉伸强度值：NMT 10N/mm2
3–较好 拉伸强度值：NLT 10N/mm2
4–优异 拉伸强度值：NLT 15N/mm2
*柔韧性
1–差 最大不破裂折叠角：NMT 60°
2–不良 最大不破裂折叠角：NMT 90°
3–较好 最大不破裂折叠角：NLT 90°
4–优异 最大不破裂折叠角：NLT 150°
(NLT：不少于，NMT：不多于)
从表4可以看出，当重量比为1:8:2时，在综合考虑苦味掩蔽效果、拉伸强度和柔韧性方面实现了最优异的效果。
[试验例5.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物基于酒石酸伐尼 克兰的重量比，测试快速崩解片]
以与实施例3中相同的方式制备包含酒石酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片，如表5中所述改变酒石酸伐尼克兰、含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比。
含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比上限和重量比下限分别设定为1:100:100和10:1:1。
以试验例1中所述的相同方式测试制备所得的快速崩解片的苦味掩蔽效果。
根据韩国药典一般测试方法测试崩解时间。
结果示于表5中。
[表5]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
*崩解时间
1–差 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NLT 2min
2–不良 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NLT 1min
3–较好 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NMT 1min
4–优异 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NMT 30s
*使用崩解测试仪进行测试
(NLT：不少于，NMT：不多于)
从表5可以看出，当重量比为1:8:2时，在综合考虑苦味掩蔽效果、崩解时间方面实现了最优的效果。
[试验例6.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比，测试 包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂的苦味掩蔽效果]
以与实施例2中相同的方式制备包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂，通过改变它们的重量比以如表6中所述组合使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物。
以试验例1中所述的相同方式测试膜制剂的苦味掩蔽效果。
结果示于表6中。
[表6]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
(NLT：不少于，NMT：不多于)
如表6所示，当作为口味掩蔽剂的含羧基的阴离子聚合物与含氨基的阳离子聚合物的重量比在5:1至1:4的范围内时，水杨酸伐尼克兰(API)可以实现优异的苦味掩蔽效果。
[试验例7.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比，测试 包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片的苦味掩蔽效果]
以与实施例2中相同的方式制备包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片，通过改变它们的重量比以如表7中所述组合使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物。
以试验例1中所述的相同方式测试快速崩解片剂的苦味掩蔽效果。
结果示于表7中。
[表7]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
(NLT：不少于，NMT：不多于)
如表7所示，当作为苦味掩蔽剂的含羧基的阴离子聚合物与含氨基的阳离子聚合物的重量比在5:1至1:4的范围内时，水杨酸伐尼克兰(API)可以实现优异的苦味掩蔽效果。
[试验例8.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物基于水杨酸伐尼 克兰的重量比，测试膜制剂]
以与实施例2中相同的方式制备包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的膜制剂，如表8中所述改变水杨酸伐尼克兰、含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比。
作为苦味掩蔽剂的含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比上限和重量比下限分别设定为1:100:100和10:1:1。
以试验例1中所述的相同方式测试制备的膜制剂的苦味掩蔽效果。
通过如下方式测试拉伸强度。
将用于形成膜的溶液涂布在支撑膜上并切割成预定尺寸后，将所形成的膜从支撑膜上剥离，并使用万能试验机(质地分析仪)在如下条件下测量拉伸强度。
万能试验机 LLOYD LS-1 负荷传感器(N) 100N 拉伸夹具 气动虎钳夹具 测试速度(mm/min) 200 夹具间距离(mm) 2 夹具气压(MPa) 0
根据以下等式由测量结果计算拉伸强度。
拉伸强度＝负载值(N)/样品面积(mm2)
柔韧性按如下方式评估。将用于形成膜的溶液涂布在支撑膜上并切割成预定尺寸后，将形成的膜从支撑膜上剥离。折叠所形成的膜后，测量膜不破裂时的最大角度。
结果如表8所示。
[表8]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min。
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min。
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min。
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min。
*拉伸强度
1–差 拉伸强度值：NMT 5N/mm2
2–不良 拉伸强度值：NMT 10N/mm2
3–较好 拉伸强度值：NLT 10N/mm2
4–优异 拉伸强度值：NLT 15N/mm2
*柔韧性
1–差 最大不破裂折叠角：NMT 60°
2–不良 最大不破裂折叠角：NMT 90°
3–较好 最大不破裂折叠角：NLT 90°
4–优异 最大不破裂折叠角：NLT 150°
(NLT：不少于，NMT：不多于)
从表8可以看出，当重量比为1:8:2时，在综合考虑苦味掩蔽效果、拉伸强度和柔韧性方面实现了最优异的效果。
[试验例9.根据含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物基于水杨酸伐尼 克兰的重量比，测试快速崩解片]
以与实施例4中相同的方式制备包含水杨酸伐尼克兰作为活性成分的快速崩解片，如表9中所述改变水杨酸伐尼克兰、含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比。
含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物的重量比上限和重量比下限分别设定为1:100:100和10:1:1。
以试验例1中所述的相同方式测试制备所得的快速崩解片的苦味掩蔽效果。
根据韩国药典一般测试方法测试崩解时间。
结果示于表9中。
[表9]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
*崩解时间
1–差 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NLT 2min
2–不良 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NLT 1min
3–较好 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NMT 1min
4–优异 口服崩解片在沉降篮中的保留时间：NMT 30s
*使用崩解测试仪进行测试
(NLT：不少于，NMT：不多于)
从表9可以看出，当重量比为1:8:2时，在综合考虑苦味掩蔽效果、崩解时间方面实现了最优的效果。
[试验例10.根据伐尼克兰盐的变化，测试膜制剂在苦味掩蔽效果上的差异]
以与实施例1和实施例2相同的方式制备膜制剂，如表10中所述改变伐尼克兰的盐并使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物作为苦味掩蔽剂。
以试验例1中所述的相同方式测试制备所得的膜制剂的苦味掩蔽效果。
结果示于表10中。
[表10]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min
(NLT：不少于，NMT：不多于)
结果是，当使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物作为苦味掩蔽剂时，酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰磷酸盐、甲苯磺酸伐尼克兰、伐尼克兰游离碱和甲磺酸伐尼克兰全部可以达到优异的苦味掩蔽效果。
[试验例11.根据伐尼克兰盐的变化，测试快速崩解片在苦味掩蔽效果上的差异]
以与实施例3和实施例4相同的方式制备快速崩解片，如表11所述改变伐尼克兰盐并使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物作为苦味掩蔽剂，。
以试验例1中所述的相同方式测试制备所得的快速崩解片的苦味掩蔽效果。
结果示于表11中。
[表11]
*口味掩蔽值
1–差 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 60min。
2–不良 苦涩、灼烈效果的保留时间：NLT 20min。
3–较好 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 20min。
4–优异 苦涩、灼烈效果的保留时间：NMT 5min。
(NLT：不少于，NMT：不多于)
结果是，当使用含羧基的阴离子聚合物和含氨基的阳离子聚合物作为苦味掩蔽剂时，酒石酸伐尼克兰、水杨酸伐尼克兰、硫酸伐尼克兰、富马酸伐尼克兰、草酸伐尼克兰、盐酸伐尼克兰、氢溴酸伐尼克兰、枸橼酸伐尼克兰、马来酸伐尼克兰、琥珀酸伐尼克兰、磷酸伐尼克兰磷酸盐、甲苯磺酸伐尼克兰、伐尼克兰游离碱和甲磺酸伐尼克兰全部可以达到优异的苦味掩蔽效果。