技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗更年期精神障碍合并头痛的药物组合物及其 制备方法。
背景技术
当妇女进入更年期以后，首先表现的是月经停止方面的变化，而有些人把月经停止看 作是生命结束的预兆，常产生精神状态与心理状态方面的改变。往往产生悲观、忧郁、烦 躁不安、失眠与神经质等表现。又有些妇女又因更年期出现的一些症状，影响情绪和心理 状态。最常见的有以下几个方面的心理变化：
(1)焦虑心理。这是更年期常见的一种情绪反应，常常由于很小的刺激而引起大的情 绪波动，爱生气和产生敌对情绪，精神分散难以集中。
(2)悲观心理。由于到了更年期之后常有一些症状出现，这些症状虽然没有大的影响， 可是常以这些症状的产生感到顾虑重重，甚至任何一点不舒服就怀疑自己疾病非常严重， 甚至情绪消沉，怕衰老，担心记忆力减退，思维零乱或者喜欢灰色的回忆，即回忆生活中 一些不愉快的事。
(3)个性及行为的改变。这些改变表现为多疑、自私、唠唠叨叨、遇事容易急躁甚至 不近人情。无端的心烦意乱，有时又容易兴奋，有时伤感，也有的孤独、绝望，在单位和 社会交往中人际关系往往不够协调。以上这些变化并不是在每个更年期的妇女身上全部表 现出来，而是有轻有重、或多或少、或有或无。更年期的妇女应充分认识这些心理变化的 规律，做好自我调节。
更年期精神障碍是一种常见的精神疾病，许多中年妇女在更年期内由于家庭、孩子、 工作等种种原因都可能碰到。针对这种普遍的心理上的疾病，专家指出，更年期的妇女需 要更多的休息和自身调节，尤其是心里上的过度调节很重要！生理上的变化导致心理的落 差会使许多人变得烦躁甚至精神异常错乱，但是适当的调节不仅能缓和自身的情绪，更能 让自己的生活和工作走上正常轨道！
目前临床上对于更年期综合征一般给予苯二氮卓类抗焦虑药，心得安10～20mg3次/ 日，谷维素10～20mg3次/日。女性患者口服己烯雌酚0.5mg/日或舌下含化己烯雌酚0.25～ 0.5mg与甲基睾丸酮5mg1次/日，20天为一疗程。男性患者口服甲基睾丸酮5mg2次/日或 肌注丙酸睾丸酮25mg2次/周。对于更年期忧郁症的治疗则以抗焦虑药与抗抑郁药为主，并 用更年期综合征的治疗。③更年期偏执状态的治疗同精神分裂症，但药物剂量不宜过大， 加减剂量的速度应缓慢。这些方法制作的药物对缓解症状均有一定作用，但最后疗效均不 能令人满意，主要是疗程速度和疾病根治方面，很多患者不久又会复发。中医药是中华民 族的医药宝库，其在治疗更年期精神障碍合并头痛方面积累了丰富的临床经验。
发明内容
为了克服现有更年期精神障碍化学治疗药物毒副作用大，治疗效果难以持续的现有技 术不足，本发明提供了一种治疗更年期精神障碍合并头痛的药物组合物，该中药组合物疗 效好，副作用小，有希望开发成新的更年期精神障碍治疗药物。它主要由以下原料制得： 吴茱萸10-50份，文冠果壳10-20份，半夏5-20份，薏苡仁5-15份，知母5-10份，银杏 叶提取物5-15份，玄参5-15份，酸枣核1-10份，女贞子5-15份，天门冬9-15份，细辛 9-15份，白芨5-15份，仙鹤草0.2-9份，北柴胡5.5-15份，海棠叶6-9份，茯苓10-15份， 其中银杏叶提取物的制备方法为：取银杏叶干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回 流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清 液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得银杏叶提取物。
本发明中药组合物在中药组分选择上以除积痹、散风寒、祛风湿、强筋骨为主要标准， 所述的中药组分的入药部位均为该药材最常用的入药部位。本发明中药组合物的各位药材 组合后具有显著的抗炎、镇痛和活血化淤效果，其对于更年期精神障碍具有显著的治疗效 果。本发明对上述诸味中药的重量份数进行了优选，优选的条件是中药配伍使用后药物对 更年期精神障碍治疗效果的增强。作为本发明的一个优选实施例，本发明中药组合物主要 由以下重量份的原料制得：吴茱萸30份，文冠果壳15份，半夏15份，薏苡仁10份，知 母8份，银杏叶提取物10份，玄参10份，酸枣核6份，女贞子10份，天门冬12份，细 辛12份，白芨10份，仙鹤草5.5份，北柴胡10份，海棠叶8份，茯苓12份。
优选地，本发明的中药组合物还进一步含有生地8份，厚朴5份，木香9份。三种中 药组分的加入可进一步增强其对于更年期精神障碍的治疗效果。
为了更好地表达本发明的中药组合物，本发明的中药组合物还可以制备成临床上常用 的剂型。比如，粉状制剂、散剂、丸剂、丹剂、膏剂、颗粒剂、口服液、糖浆、片剂、胶 囊剂等制剂。优选地，本发明中药组合物按照常规制备工艺制备成散剂、合剂、片剂或胶 囊剂。
本发明还提供了一种上述所述中药组合物的制备方法，其主要包含下述步骤：取处方 量上述中药材碎成粗粉，取连翘、菊花、白芨、茯苓，何首乌，黄芪、党参、酸枣核，白 术、赤芍、徐长卿等药材，加药材总重量的5-15倍的水，浸泡10-60分钟，煎煮1-4次， 每次1-3小时，滤过，合并滤液，滤液减压浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，该相对密度 是在60摄氏度下的检测结果，加入乙醇至含醇量为60-90％，静置24小时，取上清液，回 收乙醇至浓缩至相对密度1.05-1.25的浸膏，将浸膏烘干至恒重后粉碎，向其中加入银杏叶 提取物，即得。本领域技术人员可在该制备方法技术上制备得到临床上常用中药药物剂型， 如片剂、胶囊剂等。
本发明还请求保护上述中药组合物在制备治疗更年期精神障碍合并头痛药物中的用 途。本发明药物组合物在治疗更年期精神障碍合并头痛时，显示出显著治疗效果。本发明 药效实施例19显示，与对照组加味逍遥丸相比，本发明中药组合物对更年期精神障碍的疗 效的总有效率更高，且治愈率和显效率也更高。本发明药效实施例20显示，小鼠舔足反应 潜伏期时间显示，与模型组比较，给药后1h和2h后，本发明中药组合物各个给药组的小 鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组的潜伏期显著大于 模型组(P＜0.05)。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的添足反应潜伏期， 有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照药加味逍遥丸组(1h，P＜0.05；2h，P＜ 0.01)也显著延长了小鼠添足反应的潜伏期，都有一定的镇痛作用。这表明，本发明中药组 合物可以在缓解更年期精神障碍的头痛方面效果更为优异，可以更大提高患者对本发明中 药组合物的顺从性和治疗效果。
总之，本发明药物组合物在治疗更年期精神障碍合并头痛方面，与现有技术相比具有 如下优势：
1)与阳性对照药加味逍遥丸相比，本发明组合物各中药组分在更年期精神障碍治疗中 具有显著的协同作用，不仅能够显著改善更年期精神障碍的症状，还能延缓更年期精神障 碍的发展，有助于更年期精神障碍患者的治疗过程。
2)与当前治疗更年期精神障碍合并头痛的化学治疗药物相比，本发明中药组合物为天 然纯中药制剂，不良反应和副作用显著降低，且本发明中药组合物作用全面，药物治疗效 果更佳，显著提高了更年期精神障碍患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。
3)现有的治疗药物在更年期精神障碍初期治疗效果尚可，但随着治疗时间的延长均出 现明显的药物耐受问题，使得药物对更年期精神障碍的治疗效果下降。本发明中药组合物 中含有多种药物组分，作用靶点众多，有效地解决了更年期精神障碍治疗药物的耐受问题， 其对更年期精神障碍的治疗效果不因治疗时间延长而下降。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步描述本发明，本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的 范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换， 对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。下述实施例中， 所述银杏叶提取物的制备方法为：取银杏叶干燥品粉碎后过筛，使用50％的丙酮水溶液回 流提取2h，过滤，滤渣再用50％的丙酮水溶液回流提取两次，合并提取液，离心后将上清 液减压浓缩至相对密度1.05-1.10的浸膏，浸膏烘干至恒重后粉碎，即得银杏叶提取物。
第一部分本发明中药组合物制剂、制备及其使用方法
实施例1-6中药组合物散剂
表1本发明中药组合物散剂处方
实施例1制备方法：取组合物中各药材，按照常规工艺研磨成粉状，过100目筛，小 火烘干备用，即得散剂。使用时，用水溶解后直接冲服。实施例2-6制备方法同实施例1。
实施例7-12中药组合物合剂
表2本发明中药组合物合剂处方
实施例7制备方法：取处方中各药材，按照常规中药煎煮工艺操作，滤除药渣即得。 该合剂(或称汤剂)用于更年期精神障碍治疗时，每日服用2-3次。实施例8-12制备方法 和使用方法同实施例7。
实施例13-18本发明中药组合物片剂/胶囊剂
表3本发明中药组合物片剂/胶囊剂处方
实施例13制备工艺：取处方量的各中药材粉碎成粗粉，按照粗粉总重量的5倍加入 体积浓度为80％的乙醇溶液，回流提取三次，回流时间每次3h，滤过，滤液回收乙醇，冷 却过滤，用水洗涤，干燥后即得中药浸膏；将中药浸膏经干燥、粉碎制成干膏粉，加入常 规辅料成分利用现有技术制备成片剂或胶囊剂。
实施例14-18制备工艺同实施例13。
第二部分本发明中药组合物药效学研究
实施例19本发明中药组合物治疗更年期精神障碍合并头痛临床观察
1临床资料
1.1一般资料：所观察的200例病例均为2011年12月-2014年05月蚌埠市人民医院 门诊及住院病人，年龄45～55岁，病程3个月～2年。随机分为治疗组100例，对照组100 例。
1.2诊断标准：1)发病时期在更年期阶段，排除精神病患者。2)艾森克个性测定为不 稳定型或神经质型。3)有生活事件的创伤和精神刺激。4)月经异常改变或绝经，除外其它器 质性病变。5)临床表现以精神症状为主，兼有潮热汗出等一些躯体症状。
1.3精神障碍临床表现：1)焦虑状态:焦虑不安，坐卧不宁，搓手顿足，夜难入眠，常 有自罪自责疑病观念，预感大难临头，甚则欲自杀轻生。2)抑郁状态:忧愁郁闷，思绪万千， 自感前途暗淡，生活无兴趣，厌世自杀。3)偏执状态:精神紧张，牵连妄想，嫉妒猜疑，固 执己见，被害妄想，可伴感知障碍。
2治疗方法
治疗组口服按实施例13所述中药组合物处方和制备工艺制得的本发明中药组合物胶囊 剂，每次3粒，每日2次，日给药量为50mg生药/kg/d，1个月为1个疗程，连服1～2个 疗程。对照组口服加味逍遥丸，每次1袋，每日2次，1个月为1个疗程，连服1～2个疗 程。两组均予心理治疗，采取行为引导、转移兴趣、语言开导、情绪改变等心理治疗手段。
3疗效观察
3.1疗效判定1)治愈:症状完全消失，停止治疗3个月后未见复发。2)显效:主要症状基 本消失，停止治疗4周后未复发。3)有效:症状改善或个别主症消失，停药一周未复发。4) 无效:症状无改善甚至加重者。
3.2治疗结果(见表4)
表4本发明中药组合物与对照组对更年期精神障碍的疗效观察
组别 治愈 显效 有效 无效 总有效率 治疗组 42 35 19 4 96％ 对照组 38 32 18 12 88％
由此可见，与对照组加味逍遥丸相比，本发明中药组合物对更年期精神障碍的疗效的 总有效率更高，且治愈率和显效率也更高。
实施例20本发明中药组合物对小鼠热板镇痛的影响
1小鼠热板疼痛模型制作
将体重20g左右雌性小鼠放在热板测痛仪上，筛选合格♀性小鼠90只(舔后足时间<5s 或>30s弃置，为防止足部烫伤，也应设截止时间，一般为60s)，以小鼠添后足反应的潜 伏期为痛阈指标，取60只雌性动物，分为5组，12只/组，即模型组、加味逍遥丸组、本 发明中药组合物(按实施例1所述中药组合物处方和制备工艺制得)低剂量组、中剂量组 和高剂量组。各组均为灌胃给药，1次/天，给药剂量如表10所示，连续给药14d后，测定 末次药后60min、120min发生添足反应的时间。
2本发明中药组合物对小鼠热板镇痛实验中舔足反应潜伏期的影响
小鼠舔足反应潜伏期时间显示，与模型组比较，给药后1h和2h后，本发明中药组合 物各个给药组的小鼠添足反应的潜伏期均大于模型组，存在剂量依赖关系，并且高剂量组 的潜伏期显著大于模型组(P＜0.05)。说明该本发明中药组合物能够延长小鼠对热板刺激的 添足反应潜伏期，有一定的镇痛作用。同样实验条件下，阳性对照药加味逍遥丸组(1h，P ＜0.05；2h，P＜0.01)也显著延长了小鼠添足反应的潜伏期，都有一定的镇痛作用。结果 见表5。
表5本发明中药组合物对小鼠舔足反应潜伏期的影响
组别 剂量(g/kg) 1h(s) 2h(s) 模型组 - 23.6±5.3 24.3±6.0 加味逍遥丸 0.05 26.5±6.1 29.5±5.9 中药组合物低剂量组 0.5 28.8±6.5* 30.8±6.7* 中药组合物中剂量组 1.0 29.3±5.3* 32.1±7.2* 中药组合物高剂量组 2.5 31.3±6.3* 34.3±6.9**
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
这表明，本发明中药组合物可以在缓解更年期精神障碍的头痛方面效果更为优异，可 以更大提高患者对本发明中药组合物的顺从性和治疗效果。