技术领域
本发明涉及了用于预防和治疗关于钙或磷酸盐代谢或其他疾病的二膦酸盐或二膦酸的自乳化制剂，属 于医药领域。制剂剂型可以是胶囊，片剂，或其它控制释放药物输送系统，或含有这种二膦酸盐或二膦酸 的自乳化制剂的药物器械。
背景技术
二膦酸盐或“双膦酸”被用于涉及骨吸收，钙代谢和磷酸盐代谢，包括疾病的诊断和治疗，包括但不 限于，骨质疏松症，佩吉特病，假体周围骨损失或骨溶解，转移性骨病，高钙血症恶性肿瘤，多发性骨髓 瘤，牙周病，和牙齿脱落。这类化合物包括1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(羟乙二膦酸，其盐被称为“依替膦 酸”)，1，1-二氯-1，1-二膦酸(氯膦酸，其盐是称为“氯膦酸盐”)，3-氨基-1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(帕 米膦酸，其盐被称为“帕米膦酸”)，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸，其盐被称为“阿仑”)， 6-氨基-1-羟基亚己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸，它的盐被称为”奈立膦酸盐“)，(4-氯苯基)-硫甲烷 -1，1-二膦酸(替鲁膦酸，它的盐被称为“替鲁膦酸盐”)，2-(3-吡啶基)-1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚 乙基-1，1-二膦酸(利塞膦酸，其盐的被称为“利塞膦酸钠”)，环庚基氨基亚甲基-1，1-二膦酸(英卡膦酸， 它的盐被称为“英卡膦酸盐”)，1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)-亚丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，它 的盐被称为“伊班膦酸盐”)，3-(二甲基氨基)-1-羟基亚1，1-双膦酸(奥帕膦酸，它的盐被称为“奥帕 膦酸盐”)，[2-(2-吡啶基)-亚乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸酸，盐其被称为“吡膦酸盐”)和1-羟基-2- (1氢-咪唑-1-基)亚乙基-1，1-二膦酸(唑来膦酸，其盐的被称为”唑来膦酸盐“)。
虽然双膦酸盐或二膦酸是有效的治疗作用，药物的口服给药会有是胃肠道不良反应，特别是刺激食道的问 题。氨羟二磷酸二钠已与食管溃疡相关联，阿仑酸盐也会导致这个问题，尽管是在较小的程度上。即使是 利塞膦纳，因为它的效力较高，可以给予相对低的剂量，但许多患者仍抱怨胃灼热和食管灼烧感。勒夫等。 (1994)OsteoporosisInternational4：320-322；DeGroenetal.(1996)，N.Eng.J.Med. 335(124)：1016-1021；Castelletal.(1996)N.Eng.J.Med.335(124)：1058-1059；andLiebermanet al.(1996)N.Eng.J.Med.3(124)：1069-1070.)。尽管已经做了努力研究来减少二膦酸盐的胃肠道不 良反应，还是有改善含有这类活性药物剂型的持续需求，以达到减小不期望的副作用和提高患者的依从性。
所述二膦酸盐或双膦酸是易溶于水的，在小肠的pH值中具有很强的极性结构和强的负电荷，也会与钙离 子和其他二价阳离子在肠腔形成不溶性的配合物。所有这些特征导致了双膦酸盐或二膦酸非常低的口服生 物利用度的问题。在大多数情况下，二膦酸盐或二膦酸的生物利用度通常为小于1％和高度可变不一致。
下列参考文献可以为本发明提供有用的背景信息：
美国专利号4621077描述双膦酸作为治疗剂，所述酸包括阿仑，二氟甲烷双膦酸，和5-氨基-1-羟基 戊烷-1，1-双膦酸。
美国专利号5358941和5681590描述的二膦酸和盐的立即释放片剂，可用于涉及钙或磷酸盐代谢，例 如，治疗和预防骨吸收，尤其骨质疏松症，佩吉特病，恶性高钙血症和转移性骨病疾病紊乱的治疗。
美国专利号7704977B2描述双膦酸盐以组合方式包括二膦酸盐与一种增强剂的口服剂型，以提高肠丙 递送双膦酸酯。所述固体口服剂型是优选的控释剂型形式，如延迟释放剂型。
美国专利号2012/0322767A1描述双膦酸盐和维生素D高浓度的药物制剂，向肌肉和皮下注射间断给 药，用于治疗骨和骨骼系统疾病，骨质疏松症特别和敏感的癌症。
美国专利号2004/0147484A1介绍与双膦酸盐组合的化合物。这些化合物非常适合用于与二膦酸盐 形成非共价的混合物，以口服给药于动物。
美国专利号6372728B1描述的至少一种二膦酸和吸收增强剂，包括中链甘油酯或中链甘油酯的混合 物的药物制剂。
美国专利号5735810描述了一种用于电导递送双膦酸酯到治疗剂量范围的方法和装置，患者在一段时 间内可以避免发生骨质疏松症和其它骨代谢疾病。
美国专利号8535718B2描述了一种口服剂型，其中包含利塞膦酸及其盐；乙二胺四乙酸(EDTA)或其 药学上可接受的盐；和延迟释放机制在胃肠道下部来递送利塞磷酸和EDTA。
美国专利号2006/0210639A1描述了具有2000nm的平均粒径和至少一种表面稳定剂的纳米颗粒的双 膦酸盐的组合物。该组合物可用于治疗哺乳动物的骨吸收。
发明内容
已发表的文献集中于制备固体或半固体制剂，其释放的二磷酸到消化道时直接与胃或肠的流体混合。 没有人报道二膦酸配合物的自乳化制剂在与胃或肠流体接触后自发相变的自乳化。相转变允许复合的活性 二膦酸保持嵌入乳剂囊泡中，并且缓慢的释放到体内介质中，例如胃液或肠液。自乳化制剂和控释系统修 改活性二膦酸和消化道之间的相互作用，这又减轻了不期望的见到的其它制剂的刺激性，并且可以潜在提 高二膦酸药物生物利用度。
因此，本发明的一个主要目的是通过提供自乳化制剂以潜在地改善二膦酸盐或二膦酸化合物的生物利用 度，以解决现有技术中的上述需要。
本发明的另一目的是提供一种双膦酸盐或二膦酸化合物自乳化制剂，在使用中避免胃肠副作用。
本发明的另一个目的是提供双膦酸盐或二膦酸化合物在固体载体包括片剂，囊片剂，膜剂，或其它固体剂 型。
本发明的另一个目的是提供一个双膦酸盐或二膦酸化合物胶囊的剂型，包括但不限于硬胶囊或软胶囊，容 纳药物可以是固体，液体，或半固体载体。
本发明的另一个目的是提供由一个控制或延迟药物释放装置的这样的剂型。
其它目的，优点，和本发明的新颖特征将部分阐述于下面的说明。并且本领域技术人员经过阅读研究本发 明专利后，可以理解，或者可以通过本发明的实践而得知本发明。
一般来说，双膦酸化合物具有分子式(I)的结构
其中R1选自氢化，羟基，烷氧基和卤素组成的组中，R2选自卤素，-(CH2)m-NR3R4，-(CH2)n-R5， -O-R6和-S-R7，其中m是在0至8以下的范围内的整数，n是在1至4范围内的整数包容，R3和R4是独 立的氢化或烷基，或一起形成C5-C7环状基团，R5，R6，和R7均为独立地芳基(包括杂芳基)，并且可 以是未取代的或者被一个或多个取代基取代，例如卤素，特别是氯取代的。载体是基本上非水液体或半固 体，其中活性剂被溶解或悬浮，并且可以是一种溶剂，表面活性剂，或它们之间的组合。
在本发明的又一个方面，是为使用药学上可接受的双膦酸盐，二膦酸，水合物和其它衍生物，为治疗患者 提供了一种方法。所述方法包括在有效的给药方案的范围内，给与患者如上所述的药物制剂，即片剂，胶 囊，肠溶包衣胶囊，或控制药物释放装置。该病条件一般包括钙或磷酸盐代谢与骨吸收有关的疾病，如骨 质疏松症，佩吉特病，假体周围骨质流失，溶骨，恶性高钙血症，转移性骨病，多发性骨髓瘤，和牙周病， 还有其他疾病如癌症等。
发明详述
一.定义与命名
在本发明制剂和使用方法在公开和描述之前，应该阐明和理解的是，除非另有说明，本发明并不局限 于特定的药理学活性剂，具体的药物载体，或特定的给药方案，因为这些可以随时变化。也应该阐明和理 解的是，这里所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而不意于限制专利。
必须注意的是，如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数对 象，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“一个活性剂”包括单一活性剂或活性剂的混合物，提 及“一种药物载体”包括单载体或两种或多种载体的组合，提及“一种涂层”指的是单一涂层或多个涂 层，等等。
在本说明书和随后的权利要求中，将参考到多个被定义为具有以下含义的术语：
“自乳化系统”或“自乳化”在这个专利里是指通过轻轻搅动，而不是通过传统的剧烈的高剪切均质过 程，就可以形成乳液；乳剂可以是通常的乳液，微乳液或纳米乳液。
“药物传递系统”是指根据需要，在体内输送的药物化合物以达到安全地实现其所需的治疗效果的方法， 制剂，技术和系统。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的情况可能发生或可能不发生，从而描述其中所述情形出现和有的 情况下它不实现。
术语“活性剂”，“药物”和“药理学活性剂”在本文可互换使用来指一种化学材料或化合物，当给予生 物体(人类或动物)达到期望的药理学效果。在本发明的上下文中，该术语指，其能够被口服或传递的化 合物。
如本文所用的术语“双膦酸”或“双膦酸盐”是指具有以下式(I)的结构，或以药学上可接受的盐，水 合物，酯，酸酐，氨基甲酸酯化合物，和酰胺等。
如本文所提供的术语“有效量”或“药物有效量”是指该代化学制剂，可以提供所需的治疗效果的，无 毒但足够的量。如下面将指出的，所需的确切剂量将随受试者，年龄，受试者的状况，病症的严重程度而 变化，具体的活性制剂施用，等等。适当的“有效”量在任何情况下，可以由本领域的普通技术人员，通 过参考相关文本和文献和/或使用常规实验来确定。
“药学上可接受的”载体是指由不是生物学上不可接受的有毒材料制成的载体。术语“载体”这里用来指 存在于药物制剂中除了活性剂的其它任何组分，因此包括稀释剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，填充剂，着 色剂，润湿剂或乳化剂，pH缓冲剂，防腐剂，等等。
同样，“可药用的”盐或本文所提供的化合物的“可药用的”衍生物是一种盐或其他衍生物，其不是生物 学或其他方面不合适使用的化合物。
术语“控制释放”意在指任何含药物的制剂中的药物释放是被控制的。“控制释放”一词是指立即以及 非立即释放制剂，包括但不限于持续释放和延迟释放的制剂。
术语“持续释放”(也称“延长释放”)的使用的常规意义上是指一种药物制剂，提供了一个药物在延长 的时间周期内逐渐释放，导致在在延长的时间段里有基本恒定的血药水平。术语“延迟释放”在其常规意 义上是指一种药物制剂，在其口服给药和药物从中释放之间有时间延迟。“延迟释放”可以涉及或不涉 及药物在延长的时间周期内逐渐释放，并且因此可能是也可能不是“持续释放”。在此，“延迟释放”制 剂是肠溶包衣的制剂。“肠溶包衣”或这里使用的“肠溶包衣”涉及聚合物材料中的药物制剂，其降解过 程增加该剂型在上胃肠道的存在时间，和/或在上消化道的药物释放的减少。
“治疗”是指减少症状严重程度和/或症状的频率，消除症状和/或潜在原因，预防症状和/或它们的潜在 病因的发生，以及改善或补救“治疗”导致的损伤。因此，例如，“治疗”骨质疏松症，如该术语的在本 发明的方法中使用的，包括在一个易感个体，既预防骨质疏松症，和治疗骨质疏松症的临床症状的病人。
以下定义涉及化学结构，分子链段和取代基：
如本文所用的术语“烷基”是指由1的支链或无支链的饱和烃基至约24个碳原子，优选1至约12个 碳原子，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基基，叔丁基，辛基，癸基，等，以及环烷基如 环戊基，环己基等。术语“低级烷基”打算1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的烷基。
本文所用的术语“烷氧基”是通过单一的末端醚键键合的烷基；即，“烷氧基”基团可被定义为-O-烷基， 其中烷基如上所定义。“低级烷氧基”基团含有一至六个，更优选1至4个碳原子的烷氧基。
如本文所用，除非另有说明，术语“芳基”，是指含有一个芳族物种至少为1，优选为1～5的芳环，或者 稠合或连接，和未取代的，或被1或多个取代基，典型地取代选自低级烷基，低级烷氧基，卤素，和类似 的。杂原子可存在，在这种情况下，“芳基”基团是“杂芳族”。优选的芳基取代基含有1芳香环或2个 或3个稠合或连接的芳环。
“卤代”和“卤素”是传统意义上的使用的术语，来指氯，溴，氟或碘取代基。本文优选的卤素取代基是 氯。
术语“连续”或“连续地”，如本文所用，是指以规则指定的时间间隔。例如，根据每周一次给药方案的 连续时间表，意味着活性化合物每周一次给予，可为未指定的时间周期或要治疗需要的周期。
如本文所用的术语“药物组成物”，是指由一个双膦酸酯的活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂 的安全和有效量，以形成自乳化制剂的口服剂型。本文描述的药物组合物的0.05％至95％，优选1％至 40％的二膦酸活性成分，可药用赋形剂从25％至99.95％，优选60％至99％范围。
如本文所用的术语“口服剂型”是指任何药物组合物意在经口给予人或其它哺乳动物的胃肠道。
术语“单位剂量”或“单位剂型”是指含有的活性药物或营养成分，根据合理的医学治疗，适于在一个单 次剂量给药。本发明在一种单位剂量的片剂和胶囊剂的使用中特别有用。
如本文所用的术语“胃肠道”或“GI道”，涉及的消化道，从口腔到肛门延伸肌肉-膜质管大约三十英 尺长。如本文所用的术语“上胃肠道”是指口腔，咽，食道，和胃。如本文所用的术语“下胃肠道”是指 小肠和大肠。
如本文所用的术语“小肠”是指胃肠道下部包括十二指肠，空肠的部分，和回肠。
如本文所用的术语“大肠”是指胃肠道下部，小肠远端的一部分，起始于盲肠，包括升结肠，横结肠，降 结肠，乙状结肠和直肠。
二.新型配方
目前本发明的特征药物剂型提供一种用于二膦酸或二膦酸化合物的自乳化制剂。用各种二膦酸或二膦 酸化合物与乳剂中不同辅料成分相互作用，并因此形成了乳剂复合物囊泡。该乳剂囊泡可以通过细胞，在 小肠内更容易摄取；其结果是可以提高双膦酸盐或二膦酸化合物的生物利用度。
所述二膦酸盐或二瞵酸是通过使用适当的表面活性剂和溶剂制备为自乳化制剂。该乳液也可通过高度多孔 的载体颗粒，用于制备成不同的固化剂型。所述剂型可以是肠溶包衣制剂：(a)胶囊容纳有二膦酸或其盐 或水合物，和在药学上可接受的固体，液体或半固体载体，和(b)控制释放药物传递设备。二膦酸或二 膦酸化合物通常具有，虽然不一定，式(I)的结构。
自乳化的制剂或药物递送系统(SEDDS)是油和表面活性剂的混合物，有时含有助溶剂，并且可以提高口 服吸收和生物利用度的制剂。这种类型的制剂在缓慢搅拌下导入水相后自发乳化，并产生水包油乳剂。 SEDDS可以用于口服给药的软或硬明胶胶囊中，并在水稀释后形成细小的相对稳定的水包油乳液。
自乳化制剂可以固化成不同固体自乳化药物递送系统(S-SEDDS)的固体载体。S-SEDDS可以口服给药于 软或便明胶胶囊，片剂，囊片，膜，带，片，粉末和其它固体剂型，并在水稀释后形成细小的相对稳定的 水包油乳液。
自乳化制剂，包括SEDDS和S-SEDDS，在胃肠(GI)道容易传递释放，胃和肠的消化道蠕动性提供了必要 的自乳化的搅拌。这些系统有效地实现了药物的溶解，微小油滴提供了大的界面面积利于药物的吸收。 SEDDS和S-SEDDS可以产生乳剂的液滴大小从100纳米到几个微米；而自微乳化药物递送系统(SMEDDSs) 形式的透明微乳液具有小于100纳米的液滴大小或甚至50纳米。当和高均质制备的亚稳定分散形式乳液 相比，SEDDS是相对物理性稳定的乳液制剂，并较容易制备。可以在SEDDS中提高药物的浓度制为超饱和 自乳化制剂(SupersaturatedSEDDS)，同时使用超饱和结晶抑制剂提高超饱和自乳化制剂的稳定性。
所述的二膦酸化合物包括1-羟基乙烷-1，1-二膦酸(羟乙二膦酸，其盐被称为“依替膦酸”)，1，1-二氯-1，1- 三膦酸(氯膦酸，其盐是称为“氯膦酸盐”)，3-氨基-1-羟基亚乙基-1，1-二膦酸(帕米膦酸，其盐被称为 “帕米膦酸”)，4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-双膦酸(阿仑膦酸，其盐被称为“阿仑”)，6-氨基-1-羟基亚 己基-1，1-二膦酸(奈立膦酸，它的盐被称为”奈立膦酸盐“)，(4-氯苯基)-硫甲烷-1，1-二膦酸(替 鲁膦酸，它的盐被称为“替鲁膦酸盐”)，2-(3-吡啶基)-1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1，1-二膦酸 (利塞膦酸，其盐的被称为“利塞瞵酸钠”)，环庚基氨基亚甲基-1，1-二膦酸(英卡膦酸，它的盐被称为 “英卡膦酸盐”)，1-羟基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)-亚丙基-1，1-二膦酸(伊班膦酸，它的盐破称为“伊 班膦酸盐”)，3-(二甲基氨基)-1-羟基亚1，1-双膦酸(奥帕膦酸，它的盐被称为“奥帕膦酸盐”)，[2- (2-吡啶基)-亚乙基]-1，1-二膦酸(吡膦酸酸，盐其被称为“吡膦酸盐”)和1-羟基-2-(1氢-咪唑 -1-基)亚乙基-1，1-二膦酸(唑来膦酸，其盐的被称为”唑来膦酸盐“)。阿仑膦酸盐(4-氨甚-1-羟基- 亚丁基-1，1-二膦酸单钠盐三水合物)，利塞膦酸盐，替鲁膦酸盐，和唑来膦酸盐是优选使用本剂型用于施 用化合物。
二膦酸或二膦酸化合物可以是晶体或无定形形式，以及二膦酸或二膦酸的混合物也可使用。该双膦酸盐是 在药学上可接受的盐，酯，酸酐，氨基甲酸酯，酰胺，水合物或其它类似物，衍生物或前体药，或它们的 组合的形式(例如，钠盐三水合物，如阿仑膦酸钠)。二膦酸化合物的盐可商购获得或技术人员可以使用 已知的有机合成化学领域中所描述的标准方法来制备，例如J.March的AdvancedOrganicChemistry： Reactions，MechanismsandStructure，4thEd.(NewYork：Wiley-Interscience，1992)。可用于制 备酸加成盐的合适的酸，包括有机酸，例如，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥 珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸.苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水 杨酸，氨基酸等，以及无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等。酸部分，例如，膦酸基，碱 性盐可以用药学上可接受的碱来制备。与膦酸基团形成的盐包括，但不限于，碱金属盐，碱土金属盐和有 机碱盐。例如，碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，氢氧化钙，氢氧化镁，三甲胺，赖氨酸，精氨酸， 三乙醇胺等，也可使用。酯的制备包括羟基和/或羧基基团可能存在的官能化。这些酯可以是采用典型地 酰基取代的游离醇基团，也就是说，它们是从RCOOH，其中R是烷基，优选是低级烷基的羧酸衍生的部分 的衍生物。药学上可接受的酯，可以使用已知的那些本领域技术人员和/或在相关文献中描述的方法制备。 酸酐，氨基甲酸酯，酰胺，水合物和其它类似物，衍生物和前药，可以使用常规手段容易地制备，并使用 到本发明的制剂中。
二膦酸盐的自乳化制剂包含溶剂，共溶剂，表面活性剂，络合赋形剂，超饱和结晶抑制剂，和/或载体。 该自乳化过程依赖于溶剂，表面活性剂的性质；表面活性剂浓度；在自乳化时的温度。伪三元相图通常 用于开发自乳化制剂，包括水，溶剂，表面活性剂的三个主要促成因素。
二膦酸或二膦酸的自乳化制剂包含一种或多种药学上可接受的溶剂，可以容易地从商业来源获得。具体的 溶剂的实例包括，但不限于，以下例子：aceituno油；杏仁油；花生油；巴巴苏油；黑加仑籽油；琉璃苣油； 水牛地面油；桐树油；菜籽油；蓖麻油；中国蔬菜牛油油；可可黄油；椰子油；咖啡籽油；玉米油；棉籽油；海甘 蓝油；萼距花种油；月见草油；葡萄籽油；花生油；火麻仁油；雾冰草脂；木棉种子油；亚麻籽油；鲱鱼油；长叶 雾冰藜黄油；芥子油；奥气油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；罂粟籽油；菜籽油；米糠油；红花油；萨尔脂 肪；芝麻油；鲨鱼肝油；乳木果油；豆油；乌桕油；葵花籽油；妥尔油；茶籽油；烟草籽油；桐油(中国木油)；脂 豆蔻油；斑鸠油；小麦胚芽油；氢化蓖麻油；氢化椰子油；氢化棉籽油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油； 氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化的大豆油；部分氢化大豆和棉籽油；丁酸甘油酯；甘油三己酸酯；甘油三辛酸； 甘油三己酸酯；甘油三十一酸；三月桂酸甘油酯；甘油三肉豆蔻酸酯；三软脂酸甘油酯；三硬脂酸甘油酯；甘 油triarchidate；甘油trimyristoleate；甘油tripalmitoleate；三油酸甘油酯；甘油亚油酸；甘油三亚麻酸； 甘油三辛酸/癸酸；甘油三辛酸/癸酸/月桂酸酯；甘油三辛酸/癸酸/亚油酸；甘油三辛酸/癸酸/硬脂酸；甘油 三辛酸/月桂酸酯/硬脂酸；甘油基1，2-辛酸-3-亚油酸；甘油基1，2-癸-3-硬脂酸酯；甘油基1，2-月桂酸-3- 肉豆蔻；甘油基1，2-肉豆蔻-3-月桂酸；甘油基1，3-棕榈-2-丁酸；甘油1，3-硬脂酸-2-癸酸酯；甘油基1，2- 亚油酸-3-辛酸；棕榈酸甘油酯；和山嵛酸甘油酯。
分馏甘油三酯，改性甘油三酯，合成甘油三酯，脂溶性维生素，和油或三酸甘油酯的混合物也在本发明的 范围之内。特别优选的油或甘油三酯包括植物油，鱼油，动物脂肪，氢化植物油，部分氢化的植物油，中 链和长链甘油三酯，结构化甘油三酯和维生素E和维生素E的衍生物，例如生育酚乙酸酯和生育酚琥珀酸 酯，和维生素E类似物如生育三烯酚。其它甘油三酯衍生物包括Gelucires(Gattefosse公司)，Maisines (Gattefosse公司)，和Imwitors(Huls公司)。是这些组合物的具体实例如下：的Gelucire44/14(饱 和的聚二醇化甘油酯)；GELUCIRE50/13(饱和聚乙二醇化甘油酯)；GELUCIRE53/10(饱和聚乙二醇化 甘油酯)；的Gelucire33/01(半合成的C8-C1饱和脂肪酸的甘油三酯)；的Gelucire39/01(半合成甘 油酯)；其他Gelucires，如37/06，43/01，35/10，37/02，46/07，48/09，50/02，62/05等；Maisine35-I (亚油酸甘油酯)；和IMWITOR742(辛酸/癸酸甘油酯)。
在上述列出的甘油三酯(包括具有显著甘油三酯含量的表面活性剂组合物)中，优选的甘油三酯包括；杏 仁油；巴巴苏油；琉璃苣油；黑加仑籽油；菜籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月见草油；葡萄籽油；花生 油；芥子油；橄榄油；棕榈油；棕榈仁油；花生油；菜籽油；红花油；芝麻油；鲨鱼肝油；豆油；葵花籽油；氢化蓖 麻油；氢化椰子油；氢化棕榈油；氢化大豆油；氢化植物油；氢化棉籽油和蓖麻油；部分氢化的大豆油；部分氢 化大豆和棉籽油；甘油三己酸酯；甘油三辛酸；甘油三己酸酯；甘油十一酸甘油三酯；三月桂酸甘油酯；三油 酸甘油酯；甘油亚油酸；甘油trilinolenate；甘油三辛酸/癸酸；甘油三辛酸/癸酸/月桂酸酯；甘油三辛酸/ 癸酸/亚油酸；和甘油三辛酸/癸酸酯/硬脂酸酯。其它优选的甘油三酯是饱和的聚二醇化的甘油酯 (Gelucire44/14，Gelucire50/13和Gelucire53/10)，亚油酸甘油酯(Maisine35-I)，和辛酸/癸酸 甘油酯(IMWITOR742)。
自乳化制剂包括药学上可接受的溶剂或共溶剂。溶剂通常选自下列基团：(1)水性介质，包括水和含水缓 冲液；(2)醇及多元醇，如乙醇，异丙醇，丁醇，苄醇，乙二醇，丙二醇，丁二醇及其异构体，甘油， 季戊四醇，山梨醇，甘露醇，二乙二醇单乙醚，二甘醇单甲醚，二甲基异山梨醇，聚乙二醇(PEG)，聚丙 二醇，聚乙烯醇，羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物，环糊精和如羟丙基环糊精环糊精衍生物；(3) 醚类，如二甲基异山梨醇和聚乙二醇的醚，具有约200的平均分子量约6000，例如四氢糠醇PEG醚或甲氧 基PEG；(4)酰胺，例如2-吡咯烷酮，2-哌啶酮，己内酰胺，N-烷基吡咯烷酮(例如N-甲基吡咯烷酮)， N-羟烷基吡咯烷酮(例如，N-N-羟乙基-2-吡咯烷酮)，N-烷基哌啶酮，N-烷基己内酰胺，二甲基乙酰胺 和聚乙烯吡咯烷酮；和(5)酯如丙酸乙酯柠檬酸三丁酯，乙酰柠檬酸三乙酯，乙酰柠檬酸三丁酯，柠檬 酸三乙酯，油酸乙酯，辛酸乙酯，丁酸乙酯，甘油三乙酸酯，单辛精，丙二醇单乙酸酯，丙二醇二乙酸酯， 己内酯及其异构体，δ-戊内酯及其异构体和丁内酯及其异构体。
自乳化制剂还包含药学上可接受的表面活性剂或辅助表面活性剂。表面活性剂或辅助表面活性剂可以是亲 水或亲脂。如本领域中已知的，“亲水的”和“亲脂性”或“疏水性”的术语是相对的术语。用作表面活 性剂，化合物必须包括极性或带电荷的亲水性基团以及非极性亲脂性(疏水性)部分；即表面活性剂化合 物必须是两亲。通常用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡(“HLB” 值)。在本制剂中使用的合适的亲水表面活性剂是任何可接受的使用在药物组合物中的亲水性的表面活性 剂。这种表面活性剂可以是阴离子，阳离子，两性离子或非离子。这些非离子型亲水表面活性剂一般具有 的HLB值大于10。亲水性表面活性剂混合物也在本发明的范围之内。同样地，在本发明制剂合适的亲脂性 表面活性剂是可以使用在药物组合物中的任何亲脂性表面活性剂。在一般情况下，合适的亲脂性表面活性 剂将具有HLB值小于10。亲脂性表面活性剂的混合物也在本发明的范围之内。
本文的表面活性剂包括，但不限于，聚乙二醇脂肪酸酯，醇-油酯交换产物，聚甘油化脂肪酸，丙二醇 脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的混合物，单-和二甘油酯，甾醇和甾醇衍生物，脱水山梨 醇脂肪酸酯和聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯，糖酯，聚乙二醇烷基醚和聚乙二醇烷基苯酚醚类，聚氧乙烯 -聚氧丙烯嵌段共聚物，低级醇脂肪酸酯，离子表面活性剂，和可电离表面活性剂。
聚乙烯乙二醇脂肪酸酯：虽然聚乙二醇本身不作为表面活性剂，各种聚乙二醇脂肪酸酯，如PEG-脂肪酸单 酯，聚乙二醇脂肪酸二酯，以及聚乙二醇脂肪酸单和二酯混合物具有有用的表面活性剂特性。聚乙二醇脂 肪酸酯，己酸，辛酸，癸酸，月桂酸，油酸，硬脂酸，亚油酸，和亚麻酸的酯是特别有用的。
醇-油酯交换产物：大量不同程度的疏水性或亲水性的表面活性剂可以由醇或多元醇与各种天然和/或氢 化油的反应来制备。最常见的是，所用的油是蓖麻油或氢化蓖麻油，或可食用植物油如玉米油，橄榄油， 花生油，棕榈仁油，杏仁油，或杏仁油。优选的醇包括甘油，丙二醇，乙二醇，聚乙二醇，麦芽酚，山梨 糖醇，和季戊四醇。在这些醇-油酯交换表面活性剂，优选的亲水性表面活性剂是PEG-35蓖麻油，PFG-40 氢化蓖麻油，PEG-25三油酸酯，PEG-60玉米甘油酯，PEG-60杏仁油，PEG-40棕榈仁油，PEG-50蓖麻油， PEG-50氢化蓖麻油，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯。在此类优选的亲脂性表面活性剂 包括PEG-5氢化蓖麻油，PEG-7氢化蓖麻油，PEG-9氢化蓖麻油，PEG-6玉米油，PEG-6杏仁油，PEG-6杏 仁油，PEG-6橄榄油，PEG-6花生油，PEG-6氢化棕榈仁油，PEG-6棕榈仁油，PEG-6三油精，PEG-8玉米 油，PEG-20玉米甘油酯，和PEG-20杏仁甘油酯。后两者的表面活性剂被报告为具有～10的HLB值，其通 常被认为是亲水和疏水表面活性剂之间的近似边界线。对于本发明，这两种表面活性剂被认为是疏水的。 还包括作为这一类的表面活性剂在油中是油溶性维生素，如维生素A，D，E，K，和它们的类似物和衍生物 等。因此，这些维生素的衍生物，如生育酚PEG-1000琥珀酸盐，也是适合的表面活性剂。
聚甘油脂肪酸：其中的聚甘油脂肪酸酯，优选的亲水表面活性剂包括聚甘油-10月桂酸酯，聚甘油-10 油酸酯，和聚甘油-10单二油酸酯。优选的亲脂性表面活性剂包括聚甘油油酸酯，聚甘油-2二油酸酯，和 聚甘油-10三油酸酯。聚甘油蓖麻油酸类聚酯也是优选的亲水性和亲脂性表面活性剂。
丙烯乙二醇脂肪酸酯：这两个单一和丙二醇的二酯也可以使用。在此表面活性剂类中，优选的亲脂性表 面活性剂包括Capryol90，LabrafacPG，丙二醇单月桂酸酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇单油酸酯，丙 二醇二辛酸酯/二癸酸酯和丙二醇二辛酸。
丙二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的混合物：一般来说，表面活性剂的混合物也适用于本发明。特别是，丙 二醇脂肪酸酯和甘油脂肪酸酯的混合物是合适的，可商购。一个优选的混合物是由丙二醇和甘油的油酸酯。
一和二甘油酯：表面活性剂的特别重要的一类是甘油单酯和甘油二酯。这些表面活性剂一般是亲脂性。在 这类化合物中优选的亲脂性表面活性剂包括甘油单油酸酯，甘油基蓖麻醇酸酯，甘油基月桂酸酯，甘油基 二月桂酸酯，甘油二油酸酯，甘油单/二油酸酯，甘油辛酸/癸酸酯，辛酸单/二甘油酯，和单和二乙酰化 单甘油酯。
固醇和固醇衍生物：甾醇及甾醇衍生物是可以是亲水性或疏水性的。优选的衍生物包括聚乙二醇衍生物， 和在这个类优选的疏水表面活性剂是胆固醇。在此类优选的亲水性表面活性剂是PEG-24胆固醇醚，PEG-30 胆甾烷醇和甾醇。
山梨糖醇脂肪酸酯和聚乙二醇失水山梨醇脂肪酸酯：各种脂肪酸脱水山梨醇酯的适合的表面活性剂用于本 发明。在这些酯中，优选亲水性的表面活性剂包括聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯，如PEG-20脱水山梨醇 单月桂酸酯(吐温20)，PEG-20脱水山梨醇单棕榈酸酯(吐温40)，PEG-20脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温 60)，和PEG-20失水山梨醇单油酸酯(吐温80)。在这些酯中，优选的亲脂性表面活性剂包括山梨糖醇脂 肪酸酯和某些聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯，如脱水山梨醇单月桂酸酯(Arlacel20)，脱水山梨醇单棕 榈酸酯(司盘40)，脱水山梨醇单油酸酯(司盘80)，脱水山梨醇单硬脂酸酯，和山梨糖醇三硬脂酸酯。
糖酯类：在这个类优选的亲水性或亲脂性表面活性剂包括蔗糖月桂酸酯，蔗糖单棕榈酸酯，蔗糖二硬脂酸 酯/单硬脂酸酯和蔗糖醋酸异丁酸酯。
聚乙二醇烷基醚和聚乙二醇烷基苯酚醚：聚乙二醇和烷基醇或酚的醚也是适宜的表面活性剂可以用于本发 明。优选的醚包括PEG-3油基醚(VOLPO3)，PEG-4月桂基醚(的Brij30)，和PEG-10-100壬基苯酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯(“POE-POP”)嵌段共聚物：该POE-POP嵌段共聚物是一类独特的聚合物表面活性剂 的。表面活性剂，具有亲水POE和疏水基团的POP在明确规定的比例和位置的独特结构，提供了多种表面 活性剂，可以适合在此使用。这些表面活性剂以不同的商品名称，包括的SynperonicPE系列(lCl)； Pluronic，Emkalyx，Lutrol(BASF)，Supronic，Monolan，Pluracare和Plurodac。这些聚合物的通称 是“泊洛沙姆”(CAS9003-11-6)。这些聚合物具有式HO(C2H4O)-(C3H6O)b(C2H4O)aH。“a”和“b” 分别表示的聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目。此类的优选的亲水性表面活性剂包括泊洛沙姆108，188，217， 238，288，338，407。在这类优选的疏水表面活性剂包括泊洛沙姆124，182，183，212，331，和335。
低级醇脂肪酸酯：低级醇(C2至C4)和脂肪酸(C8～18)的酯在本发明制剂中是合适的表面活性剂。 在这些酯中，优选的疏水表面活性剂包括油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和棕榈酸异丙酯。
离子表面活性剂：离子表面活性剂，包括阳离子，阴离子和两性离子表面活性剂，也可以使用。优选的离 子表面活性剂包括脂肪酸盐，胆汁盐，磷脂，肉毒碱，醚羧酸盐，琥珀酰化单甘油酯，单/单酯和甘油二 酯，单或二甘油酯，藻酸盐酯的柠檬酸酯，脂肪酸乳酸酯，和二乙酰酒石酸酯。具体而言，优选的离子表 面活性剂包括油酸钠，月桂基硫酸钠，月桂基肌氨酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠，胆酸钠，牛磺胆酸钠，月 桂酰肉碱；棕榈肉碱；和肉豆蔻酰基肉碱。本领域的技术人员能够理解，可以同时使用任何生物可接受的 抗衡离子。例如，虽然脂肪酸显示为钠盐，其它阳离子平衡离子也可使用，如碱金属阳离子或铵。与典型 的非离子表面活性剂不同的是，这些离子表面活性剂通常可作为纯化合物。
电离表面活性剂：电离表面活性剂，存在于中性不带电荷的形式时，是亲脂性(疏水性)，并适用于本发 明方法中的用途。并且在它们的离子化形式时，也是适合于在本发明中使用的亲水性表面活性剂。这类表 面活性剂的具体例子包括游离脂肪酸，特别是C6-C22脂肪酸，和胆汁酸。更具体地说，合适的非离子 电离表面活性剂包括任何的脂肪酸盐和胆汁盐的游离脂肪酸和胆汁酸的形式。优选的可离子化的表面活性 剂包括脂肪酸和它们的相应的盐，如辛酸/辛酸钠，油酸/油酸钠，癸酸/癸酸钠；蓖麻油酸/蓖麻醇酸钠， 亚油酸/亚油酸钠，和月桂酸/月桂酸钠；三羟基胆汁酸和它们的盐，如胆酸(自然)，甘氨胆酸和牛磺胆 酸；二羟基胆汁酸和它们的盐，如脱氧胆酸(自然)，甘氨脱氧胆酸，牛磺脱氧胆酸，鹅脱氧胆酸(自然)， 甘氨鹅脱氧胆酸，牛磺鹅去氧酸，熊去氧胆酸，牛磺熊去氧酸，和甘氨熊脱氧胆酸；单羟基胆汁酸和它们 的盐，如石胆酸(天然的)；硫酸胆汁盐衍生物；sarchocholate；夫西地酸及其衍生物；磷脂，如磷脂酰 胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰丝氨酸，PD肌醇，卵磷脂，溶血卵磷脂，和棕榈酰基溶血磷脂酰胆碱；肉碱， 例如棕榈酰肉碱，月桂酰肉碱和肉豆蔻肉碱；脱乙酰壳多糖和其衍生物，长碳链叔或季铵，环糊精，包括 α，β，γ环糊精；和改性环糊精，例如羟基丙基和磺丁基醚。
络合赋形剂：配位剂包括阳离子，两性离子脂质，或聚合物或其它带正电荷的药物，可以与负电荷的二膦 酸盐或二膦酸形成复合物或络合物。二膦酸盐的复合物或络合物可以协助活性成分嵌入在相变过程中亲脂 相，并因此提高在胃肠道的吸收和生物利用度。
超饱和结晶抑制剂：超饱和自乳化制剂中的药物浓度超过了溶解度，所以生物利用度较高，但药物会渐渐 的结晶出来。为了使制剂稳定，可以使用超饱和结晶抑制剂抑制药物结晶。超饱和结晶抑制剂包括但不限 于：羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，聚维酮K30，聚乙烯吡咯烷酮醋酸乙烯酯，聚乙二醇，甲氧基聚乙三 醇，环糊精，表面活性剂等。
固体载体可以用来固化乳液并形成固体自乳化药物递送系统(S-SEDDS)或制剂。理想的固体载体是多孔 的大表面积载体。固体载体包括但不限于：二元膦酸钙，硅酸铝镁，乳糖，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维 素和其它纤维素衍生物，硬脂酸镁，交联羧甲基钠，二氧化硅，碳酸钙，淀粉，糊精，麦芽糊精，环糊精， 葡聚糖，硅酸盐，二氧化锌，和其它固体载体。
除了载体，本发明的含有药物的制剂可进一步包括药学上可接受的赋形剂或添加剂。这样的添加剂包括缓 冲剂，pH调节剂，聚合物，抗氧化剂，防腐剂，螯合剂，黏度调节剂，填充调节剂，调味剂，着色剂添味 剂，遮光剂，悬浮剂，防沫剂，粘合剂，填料，增塑剂，润滑剂，以及它们的混合物。这样的添加剂的量 可以由本领域技术人员在根据所需的特定性质容易地确定。
一种或多种另外的活性剂也可包含在剂型中以增强双膦酸的效果，也可以减少二膦酸给药，特别是食道刺 激相关的副作用。每个附加活性剂，如二膦酸，可以是药学上可接受的盐，酯，酰胺，或其它类似物，衍 生物或前体药物，包括通过附加一个或多个适当的官能团活性剂的形式，以提高特别选定的生物活性。
自乳化制剂也可以用于与其它赋形剂制作为乳液或悬浮液，并填充到硬胶囊中以密封或软胶囊，材料 例如明胶，淀粉，纤维素，和羟丙基甲基纤维素。固化的自乳化粉末可以进一步与其它赋形剂混合，如稀 释剂，粘合剂，填充剂，润滑剂，着色剂，和压缩成片剂或囊片。该粉末也可以填充到胶囊中，也用于薄 膜，带，袋剂，或其它固体剂型。片剂和胶囊剂可进一步与肠溶聚合物或其它材料包衣，以得到肠溶制剂 直接递送药物到小肠，避免在上消化道胃刺激和副作用。肠溶包衣材料包括但不限于：纤维素聚合物，丙 烯酸聚合物和共聚物，乙烯基聚合物和共聚物，以及虫胶等。不同包衣材料的组合物也可用于单个胶囊的 包衣。
三.效用
本发明的新型药物剂型是用于口服双膦酸或二膦酸化合物类药物于哺乳动物个体，其特征是改进生物利用 度和降低活性药物的副作用。按照本发明的双膦酸化合物或二膦酸制剂可以治疗任何此类药物相关的病 症。这类疾病和病症包括，涉及钙或磷酸盐代谢.紊乱，涉及骨吸收，尤其骨质疏松症，佩吉特氏病，假 体周围骨质流失或骨质溶解，恶性血钙过多，转移性骨病，多发性骨髓瘤，牙周病，牙齿脱落，和癌症等。 双膦酸或二膦酸化合物的剂量方案和每日剂量可以有所不同，因为不同的双膦酸盐药物和不同患者的状态 有所不同。
附图说明
图1：从实施例1的自乳化制剂的粒度分布(平均粒径＝88.65纳米)
图2：从实施例2的自乳化制剂的粒度分布(平均粒径＝194.4纳米)
图3：从实施例3的自乳化制剂的粒度分布(平均粒径＝329.9纳米)
图4：从实施例4的自乳化制剂的粒度分布(平均粒径＝519.5纳米)
图5：自乳化实施例5，实施例6，实施例7中的配方，和参考样品浊度测量
图6：干燥烘箱实施例9，实施例10，和实施例1l中后固体自乳化制剂
图7：在实施例9，实施例10，和实施例11的固体自乳化制剂的再乳化
图8：自乳化制剂的实施例5的粒度分布
图9：自乳化制剂的实施例6的粒度分布
图10：自乳化制剂的实施例7的粒度分布
图11：实施例9的固体自乳化制剂的再乳化粒度分布(实施例5的固化制剂)
图12：实施例10的固体自乳化制剂的再乳化粒度分布(实施例6的固化制剂)
图13：实施例11的固体自乳化制剂的再乳化粒度分布(实施例7的固化制剂)
图14：实施例13的二膦酸盐固体自乳化给药系统肠溶明胶胶囊
图15：实施例13的利塞膦酸钠标准曲线
图16：自乳化给药系统肠溶明胶胶囊的二膦酸盐药物释放曲线
具体实施方式
本发明的实践将采用，除非另有说明，常规的药物制剂，药物化学，生物检测等技术，这些都在本领 域的技术范围内。这些技术在文献中有充分阐释。各种类型的药物制剂的制备描述于，例如，在Lieberman 等编写的工业药剂学，和Gibaldi和Perrier编写的药代动力学(MarcelDekker，1982)，提供的测定技 术可用来评估本文中描述和要求保护的药物递送系统。
例1
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。用Malvern动态激光衍射粒度分析仪检测所制得的自乳化制剂的特征粒度分布(图示1)。
成分 数量 功能 阿仑膦酸钠 1g 有效成分 PEG 400 20g 溶剂 苄醇 17g 共溶剂 Span 80 25g 表面活性剂 卵磷脂 2g 辅表面活性剂/络合辅料 纯化水 100g 共溶剂
例2
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所需要 的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化药物 传递系统。用Malvern动态激光衍射粒度分析仪检测所制得的自乳化制剂的特征粒度分布(图示2)。
成分 数量 功能 阿仑膦酸钠 1g 有效成分 MIGLYOL 812 95g 溶剂 吐温80 100g 表面活性剂 卵磷脂 2g 辅表面活性剂/络合辅料
纯化水 100g 共溶剂
例3
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。用Malvern动态激光衍射粒度分析仪检测所制得的自乳化制剂的特征粒度分布(图示3)。
成分 数量 功能 阿仑膦酸钠 1g 有效成分 PEG 400 20g 溶剂 苄醇 17g 共溶剂 MIGLYOL 829 170g 共溶剂 Span 80 25g 表面活性剂 卵磷脂 2g 辅表面活性剂/络合辅料 纯化水 100g 共溶剂
例4
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。用Malvern动态激光衍射粒度分析仪检测所制得的自乳化制剂的特征粒度分布(图示4)。
成分 数量 功能 阿仑膦酸钠 1g 有效成分 丙二醇 20g 溶剂 甘油 35g 共溶剂 MIGLYOL 829 70g 共溶剂 吐温80 35g 表面活性剂 卵磷脂 2g 辅表面活性剂/络合辅料
纯化水 200g 共溶剂
例5
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统(图示5)。自乳化制剂的浊度通过浊度计测定。浊度经过20倍稀释后为140.8NTU；40倍 稀释后为78.3NTU；而经过50倍稀释后为61.2NTU。将所得到的自乳化制剂用贝克曼激光散射粒度分析 仪测其特征粒度，粒径为约1.096微米(图示8)。自乳化乳液体系在室温下三天后保持稳定。
例6
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统(图示5)。自乳化制剂的浊度通过浊度计测定。浊度经过10倍稀释后为90.8NTU；20倍稀 释后为44.8NTU；而经过40倍稀释后为21.9NTU。将所得到的自乳化制剂用贝克曼激光散射粒度分析仪 测其特征粒度，粒径为约1.560微米(图示9)。自乳化乳液体系在室温下三天后基本保持稳定，浊度稍微 降低。
成分 数量 功能 利塞膦酸钠 1g 有效成分 Labrafac Lipophile WL 5g 溶剂
1349 纯化水 100g 共溶剂 Kolliphor 10g 表面活性剂 卵磷脂 1g 辅表面活性剂/络合辅料
例7
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所需要 的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化药物 传递系统(图示5)。自乳化制剂的浊度通过浊度计测定。浊度经过10倍稀释后为163.6NTU；20倍稀释 后为84.8NTU；而经过40倍稀释后为48.4NTU。将所得到的自乳化制剂用贝克曼激光散射粒度分析仪测 其特征粒度，粒径为约1.096微米(图示10)。自乳化乳液体系在室温下三天后保持稳定。
例8
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所需要 的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化药物 传递系统。将该液体根据在本领域的技能封装入软胶囊的明胶胶囊中。
成分 数量 功能 利塞膦酸钠 1g 有效成分 LABRAFIL M 1944cs 10g 溶剂
苄醇 25g 共溶剂 卵磷脂 1g 辅表面活性剂/络合辅料 乙醇 50g 共溶剂
例9
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥(图示6)。适量取出固体自乳化系统并溶解在模拟肠道液。 固体乳糖载体在模拟肠道液中溶解，并得到液体自乳化系统(图示7)。液体自乳化制剂的浊度通过浊度计 测定。浊度经过50倍稀释为175.6NTU；并经过100倍稀释后为77.8NTU。将所得到的自乳化制剂由贝 克曼激光散射粒度分析仪测其粒度特征，粒径约为1.869微米(图示11)。乳液体系在室温下三天后保持 稳定。
例10
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥(图示6)。适量取出固体自乳化系统并溶解在模拟肠道液， 固体乳糖载体在模拟肠道液中溶解，并得到液体自乳化系统。液体自乳化制剂的浊度通过浊度计测定。浊 度经过10倍稀释为33.3NTU；经过20倍稀释后为12.68NTU；并经过40倍稀释后为4.6NTU；。将所得 到的自乳化制剂由贝克曼激光散射粒度分析仪测定其粒度特征，粒径约为0.216微米(图示12)。乳液体 系在室温下三天后保持稳定。
例11
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥(图示6)。适量取出固体自乳化系统并溶解在模拟肠道液。 固体乳糖载体在模拟肠道液中溶解，并得到液体自乳化系统(图示7)。液体自乳化制剂的浊度通过浊度计 测定。浊度经过10倍稀释为198.3NTU；经过20倍稀释后为94.3NTU；并经过40倍稀释后为49.6NTU；。 将所得到的自乳化制剂由贝克曼激光散射粒度分析仪测定其粒度特征，粒径约为1.401微米(图示13)。 乳液体系在室温下三天后保持稳定。
卵磷脂 1g 辅表面活性剂/络合辅料 乳糖 40g 载体
例12
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 约物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的粉末中加入稀释剂和润滑剂并用压片机压制成片 剂。
例13
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，辅表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中(图示 14)。
利塞膦酸钠标准曲线：精密称取利塞膦酸钠原料9mg，加水稀释至100ml，然后从该浓度依次稀释至 9μg/ml、4.51μg/ml、3.61μg/ml、1.80μg/ml、0.90μg/ml的浓度，根据吸光度绘制出标准曲线(图 示15)。标准曲线回归方程为：y＝O.0144x-0.007R2＝O.9985。
将肠溶包衣的硬明胶胶囊放置到转浆式溶解仪中测定溶解度曲线。溶出介质：先于900ml胃液2小时， 再换成900ml肠液；转速：50r/min；温度：37℃；转篮法，取样时间：15min、30min、45min、60min、 90min、120min、180min，在各个时间点用注射器抽取15ml的溶出介质，同时在补充同体积同温度的缓冲 液，于262nm处测定其吸光度(A)。利用得到标准曲线，代入标准方程中计算溶出度。
以上述方法按照例9，10，11的配方制作了三个肠溶包衣的明胶胶囊，从得到的药物释放数据(表1) 和曲线中观测到了所期望的肠溶明胶胶囊中利塞膦酸钠药物的迟释(图示16)。
表1.实施例13的利塞膦酸钠自乳化肠溶包衣胶囊的药物释放度
例14
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所需要 的双膦酸盐，并与溶剂；共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化药物 传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物用本 领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中。
例15
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所需要 的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化药物 传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物用本 领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中。
例16
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骡是，首先称重所需要 的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化药物 传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物用本 领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中。
例17
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术.如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中。
例18
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中。
例19
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中。
例20
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的自乳化制剂。基本步骤是，首先称重所 需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂混合，之后便获得自乳化 药物传递系统。该系统进一步与固体载体混合，并充分混合，使液体被固体载体粉末完全吸收。将混合物 用本领域公知的技术，如烘箱干燥或冷冻干燥。将干燥的混合粉末填充到肠溶包衣的硬明胶胶囊中。
例21
本领域技术人员可以使用本领域的标准技术来制备二膦酸盐的超饱和自乳化制剂。基本步骤是，首先 称重所需要的双膦酸盐，并与溶剂，共溶剂，表面活性剂，共表面活性剂/配位赋形剂，超饱和结晶抑制 剂混合，适当加热冷却之后便获得超饱和自乳化药物传递系统。也可以进一步固化形成固体超饱和自乳化 制剂。