技术领域：
本发明涉及医药制剂及制备方法领域，尤其涉及一种双辅料的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术：
注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂的主药成分为七叶皂苷钠A和七叶皂苷钠B，是从七叶树科植物天师粟的干燥成熟种子中提取的一种含酯键的三萜皂苷。本品能促使机体提高ACTH和可的松血浆浓度，能促进血管壁增加PGF2α的分泌，能清除机体内自由基，从而起到抗炎、抗渗出，提高静脉张力，加快静脉血流，促进淋巴回流，改善血液循环和微循环，并有保护血管壁的作用。临床用于脑水肿、创伤或手术所致肿胀，也用于静脉回流障碍性疾病。目前在生产注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂时用到的辅料分为以下几类：
(1)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇、肌醇、侧金盏花醇、乙二醇、聚乙二醇等；
(2)糖类，如右旋糖苷(葡聚糖)、13一环糊精、麦芽糊精、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖等；
(3)氨基酸类，如谷氨酸钠、脯氨酸、赖氨酸和丙氨酸等；
(4)无机盐类，如磷酸盐、碳酸钙、硫酸锰、乙酸钠等；
(5)蛋白质及肽类，如粘多糖蛋白、酪蛋白、牛血清蛋白等。
羟乙基淀粉130/0.4是对人体无毒无害的半合成大分子化合物，无药理活性，在医疗上大剂量使用时常作为血容量扩容剂，它临床使用已有50多年历史。
市售的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂由于生产时所用辅料为单一的甘露醇，它存在生产时冻干时间长，干燥温度高，能耗大，成品澄清度合格率低的缺点。对此为临床提供一种安全有效、质量可靠、生产时冻干时间短、干燥温度底、能耗小、成品澄清度合格率高，使注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂的辅料和工艺更科学的方法很有必要，鉴于此，提出本发明。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，提供一种安全有效、质量可靠、生产时冻干时间短、干燥温度低、能耗低、成品澄清度合格率高的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂。
本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。
一种双辅料的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂，其特征在于，该冻干粉针剂使用双辅料，辅料包括甘露醇和羟乙基淀粉130/0.4，主药是七叶皂苷钠，主药与辅料的重量比为100：180-100:200，甘露醇与羟乙基淀粉130/0.4的重量比为100:50-100:70。以上述主药和辅料制备成注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂。
主药与辅料的优选重量比为100:190，甘露醇与羟乙基淀粉 130/0.4的优选重量比为100:60。
本发明的另一个目的是提供制备成一种双辅料的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂的方法，其特征在于，该方法的具体步骤为：
(1)制备七叶皂苷钠、甘露醇和羟乙基淀粉130/0.4溶液
制备七叶皂苷钠、甘露醇和羟乙基淀粉130/0.4溶液组分为：七叶皂苷钠、甘露醇、羟乙基淀粉130/0.4、注射用水。
a)将上述的甘露醇溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中搅拌，搅拌温度为40℃，至全部溶解，再分别加入羟乙基淀粉 130/0.4和七叶皂苷钠，保持40℃温度继续搅拌至全部溶解，用适量注射用水定容，后调节溶液的pH值至4.5。
b)上述溶液先后通过0.45μm和0.22μm滤膜循环过滤，时间 35分钟；
c)取样检验，确定装量并灌入经清洗和消毒的西林瓶中，半压塞后放入真空冷冻干燥机；
(3)冻干工艺：装有药液的西林瓶放入真空冷冻干燥机后开启机器，在55-65分钟内快速降温至零下40℃，保持零下40℃60分钟后开始抽真空，并在180-190分钟内逐渐升温至0℃，维持120分钟，再在 240-250分钟内逐渐升温至25～26℃维持4小时后关机出箱扎盖，整个过程真空度保持在10帕以下，全程用时不超过15小时。
本发明的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂制备工艺简单，产品质量优、比单用甘露醇做辅料生产注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂减少生产冻干时间7小时、平均降低干燥温度6℃，因此大大降低了能耗，且成品澄清度合格率有所提高。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
为了保证试验结果的一致性，本发明实施例使用了相同批次的原料、辅料、西林瓶及胶塞，并采用了一致的生产工艺制备注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂。
实施例一、注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂，以1000瓶计
处方(规格：5mg/瓶)：
制备工艺：
a)将处方量的甘露醇溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中搅拌，搅拌温度为40℃，至全部溶解，再分别加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4和处方量的七叶皂苷钠，保持40℃温度继续搅拌至全部溶解，用注射用水定容至2000ml，调节溶液的pH值至4.5。
b)上述溶液分别通过0.45μm和0.22μm滤膜循环过滤，时间 35分钟；
c)取样检验，确定装量并灌入经清洗和消毒的西林瓶中，半压塞后放入真空冷冻干燥机，开启机器，在55-65分钟内快速降温至零下 40℃，保持零下40℃60分钟后开始抽真空，并在180-190分钟内逐渐升温至0℃，维持120分钟，再在240-250分钟内逐渐升温至25～26℃维持4小时后关机出箱扎盖，整个过程真空度保持在10帕以下，全程用时不超过15小时。
实施例二、注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂，以1000瓶计
处方(规格：30mg/瓶)：
制备工艺：
a)将处方量的甘露醇溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中搅拌，搅拌温度为40℃，至全部溶解，再分别加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4和处方量的七叶皂苷钠，保持40℃温度继续搅拌至全部溶解，用注射用水定容至2000ml，调节溶液的pH值至4.5。
b)上述溶液先后通过0.45μm和0.22μm滤膜循环过滤，时间 35分钟。
c)取样检验，确定装量并灌入经清洗和消毒的西林瓶中，半压塞后放入真空冷冻干燥机，开启机器，在55-65分钟内快速降温至零下 40℃，保持零下40℃60分钟后开始抽真空，并在180-190分钟内逐渐升温至0℃，维持120分钟，再在240-250分钟内逐渐升温至25～26℃维持4小时后关机出箱扎盖，整个过程真空度保持在10帕以下，全程用时不超过15小时。
实验研究资料
为证明本发明的优越性，我们将双辅料配方的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂及其制备工艺与现行单一辅料的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂及其制备工艺和产品质量进行了对比研究：
一、不同辅料配方生产工艺研究
实验1：
处方(规格：5mg/瓶，以1000瓶计)：
制备工艺：
a)将处方量的甘露醇溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中搅拌，搅拌温度为40℃，至全部溶解，再分别加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4和处方量的七叶皂苷钠，保持40℃温度继续搅拌至全部溶解，用注射用水定容至2000ml，调节溶液的pH值至4.5。
b)上述溶液先后通过0.45μm和0.22μm滤膜循环过滤，时间 35分钟；
c)取样检验，确定装量并灌入经清洗和消毒的西林瓶中，半压塞后放入真空冷冻干燥机，开启机器，在55-65分钟内快速降温至零下 40℃，保持零下40℃60分钟后开始抽真空，并在180-190分钟内逐渐升温至0℃，维持120分钟，再在240-250分钟内逐渐升温至25～26℃维持4小时后关机出箱扎盖，整个过程真空度保持在10帕以下，全程用时不超过15小时。
实验2：
处方:(规格：5mg/瓶，以1000瓶计)：
制备工艺：
a)将处方量的甘露醇溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中搅拌，搅拌温度为40℃，至全部溶解，再分别加入处方量的羟乙基淀粉130/0.4和处方量的七叶皂苷钠，保持40℃温度继续搅拌至全部溶解，用注射用水定容至2000ml，调节溶液的pH值至4.5。
b)上述溶液先后通过0.45μm和0.22μm滤膜循环过滤，时间 35分钟；
c)取样检验，确定装量并灌入经清洗和消毒的西林瓶中，半压塞后放入真空冷冻干燥机，开启机器，在55-65分钟内快速降温至零下 40℃，保持零下40℃60分钟后开始抽真空，并在180-190分钟内逐渐升温至0℃，维持120分钟，再在240-250分钟内逐渐升温至25～26℃维持4小时后关机出箱扎盖，整个过程真空度保持在10帕以下，全程用时不超过15小时。
实验3：
处方:(规格：5mg/瓶，以1000瓶计)：
制备工艺：
将处方量的甘露醇溶解于注射用水中，置于恒温水浴磁力搅拌器中搅拌，搅拌温度为40℃，至全部溶解，再加入处方量的七叶皂苷钠，保持40℃温度继续搅拌至全部溶解，用注射用水定容至2000ml，调节溶液的pH值至4.5。
b)上述溶液先后通过0.45μm和0.22μm滤膜循环过滤，时间 35分钟；
c)取样检验，确定装量并灌入经清洗和消毒的西林瓶中，半压塞后放入真空冷冻干燥机，开启机器，在55-65分钟内快速降温至零下 40℃，保持零下40℃180分钟后开始抽真空，并在240-250分钟内逐渐升温至0℃，维持120分钟，再在360-370分钟内逐渐升温至31～32℃维持6小时后关机出箱扎盖，整个过程真空度保持在10帕以下，全程用时不超过22小时。
产品检测结果：实验1的产品含水量1.08％，外观、质量都符合中国药典要求。实验2的产品含水量17.53％，不符合中国药典要求。实验3的产品含水量0.98％，外观、质量都符合中国药典要求。由此证明单一辅料配方的七叶皂苷钠冻干粉针剂在干燥温度25～26℃，冻干全程用时不超过15小时时间内是不能生产出合格的注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂产品的。
二、市售单一辅料注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂和自制双辅料注射
用七叶皂苷钠冻干粉针剂的质量研究
我们将市售产品和自制的三批产品进行质量对比研究，其结果如下：
注：自制品1、自制品2和自制品3的制备工艺与实验1相同，自制三批产品中主药与辅料的重量比均为100:190，自制品1中辅料甘露醇与羟乙基淀粉130/0.4的重量比为100:50，自制品2中辅料甘露醇与羟乙基淀粉130/0.4的重量比为100:60，自制品3中辅料甘露醇与羟乙基淀粉 130/0.4的重量比为100:70。
上述研究证明：双辅料注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂质量比市售单一辅料注射用七叶皂苷钠冻干粉针剂质量在外观性状和澄清度上更优。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。