一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711090618.1 (22)申请日 2017.11.08 (71)申请人 新疆医科大学 地址 830011 新疆维吾尔自治区乌鲁木齐 市新医路393号 (72)发明人 王梅 (74)专利代理机构 沈阳之华益专利事务所有限 公司 21218 代理人 黄英华 (51)Int.Cl. A61K 36/185(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61K 47/44(2017.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 47/10(2006.。

2、01) A61P 17/02(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (54)发明名称 一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂及其 制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种天然药物提取物纳米乳外 用制剂， 属于生物医药和皮肤保健技术领域。 本 发明提供一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂， 由下述重量份配比的原料组成： 肉豆蔻酸异丙酯 0.4%-5.0%、 聚氧乙烯蓖麻油3.8%-6.0%、 二乙二 醇单乙基醚1.4-3.8%、 沙棘油0%-7.0%， 余量为 蒸馏水， 上述成分的质量百分比之和为100。 本 发明制备的外用沙棘油油纳米乳， 质量稳定， 不 易挥发， 提高沙棘油的稳定性，。

3、 使沙棘油保存时 间延长， 延缓沙棘油在体内的药物代谢时间。 另 外制备方法， 节省原料及能量， 降低生产成本， 几 乎无环境的污染， 且制备工艺简单， 实际操作容 易， 无需特殊仪器设备， 制备高效快速， 易于产业 化， 在医药领域有广阔的市场前景。 权利要求书1页 说明书5页 附图2页 CN 107669717 A 2018.02.09 CN 107669717 A 1.一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂， 其特征在于， 该外用制剂液滴直径大小在10 100nm之间， 由下述重量分配比的原料组成： 肉豆蔻酸异丙酯0.4%-5.0%、 聚氧乙烯蓖麻油 3.8%-6.0%、 二乙二醇单乙基醚1.。

4、4-3.8%、 沙棘油0%-7.0%， 余量为蒸馏水， 上述成分的质 量百分比之和为100。 2.根据权利要求1所述的一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂， 其特征在于， 所述的油 相是肉豆蔻酸异丙酯； 所述的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油； 所述的助表面活性剂是二乙 二醇单乙基醚。 3.根据权利要求1所述的一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂， 其特征在于， 由下列组 分的原料组成： 油相0.6%-2.5%、 表面活性剂5.8%、 助表面活性剂1.4%、 沙棘油5.8%、 余量为 蒸馏水， 上述成分的质量百分比之和为100。 4.根据权利要求1所述的水包油型沙棘油纳米乳外用制剂， 其特征在于， 由下列组。

5、分的 原料组成： 油相1.8%、 表面活性剂5.6%、 助表面活性剂1.4%、 沙棘油7%、 余量为蒸馏水， 上述 成分的质量百分比之和为100。 5.一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂的制备方法， 其特征在于， 包括下列步骤： 1)按照表面活性剂与助表面活性剂的质量比， 精密称取相应的试剂， 使混合表面活性 剂质量为0.25g， 置于具塞安瓿瓶中； 2） 按照油相与混合表面活性剂的质量比， 在25下， 精密称取相应的油相置于上述安 瓿瓶内， 用恒温磁力搅拌器搅拌， 以200rpmmin-1的转速磁力搅拌5min， 使充分混匀； 3)按配方称取沙棘油置于上述安瓿瓶内， 以200rpmmin-1的。

6、转速磁力搅拌2min， 使混 合物充分搅拌均匀； 4） 然后缓慢向混合物中滴加蒸馏水， 边加水边搅拌， 加水和搅拌过程中该混合物体系 会出现由稀变粘稠， 最后又由粘稠变澄清的一系列变化， 直至形成水包油型纳米乳。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107669717 A 2 一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于生物医药和皮肤保健技术领域， 具体涉及一种水包油型沙棘油纳米乳 外用制剂及其制备方法。 背景技术 0002 沙棘 （Hippophaerhamnoides Linn） 为胡颓子科(Cassia Occidentalis L.)沙棘 属植物，。

7、 从沙棘中提取分离得到的， 是蒙药、 藏药习用药材。 沙棘油富含大量营养活性物质， 近年来逐渐引起医药界的重视， 并在其资源、 药理、 制剂、 临床等方面进行了系统研究， 证实 沙棘油是一种药理活性强、 高效、 安全的药物。 0003 现代研究表明， 沙棘油具有防治胃溃疡、 保护化学性肝损伤、 促进创面修复等作 用， 其中修复皮肤作用受到广大研究人员的关注。 近年来研究还表明， 沙棘油具有促进组织 再生和上皮组织愈合的作用， 且对醋酸引起小鼠腹膜炎和角叉菜胶所致大鼠足肿胀有明显 抑制作用， 且能抑制炎症递质释放， 降低毛细血管通透性， 从而具有较好的皮肤修复、 抗炎 作用。 但目前沙棘油皮肤外。

8、用制剂较少， 又因沙棘油属精油类物质， 水溶性和稳定性均差， 限制了其临床应用， 为了提高沙棘油的稳定性， 拓宽沙棘油的应用范围， 药剂研究者们进行 了多方面的剂型研究。 但沙棘油还无国家正式批准的治疗ACD(变异性接触性皮炎)的皮肤 外用制剂。 发明内容 0004 为了解决上述存在的技术问题， 本发明将沙棘油制备成纳米乳外用制剂， 旨在利 用纳米乳的热力学稳定性、 粒径小、 缓释和靶向性、 可增溶药物、 不易被体液分解的特点， 来 提高沙棘油的稳定性， 促进药物吸收。 同时针对沙棘油较好的抗炎、 皮肤修复作用， 本发明 独创性地将沙棘油用于治疗ACD， 对于目前单纯西药治疗效果不显著， 且复。

9、发率较高的ACD 拟起到治疗作用。 0005 本发明采用的技术方案如下： 一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂， 该外用制剂液滴直径大小在10100nm之间， 由 下述重量分配比的原料组成： 肉豆蔻酸异丙酯0.4%-5.0%、 聚氧乙烯蓖麻油3.8%-6.0%、 二乙 二醇单乙基醚1.4-3.8%、 沙棘油0%-7.0%， 余量为蒸馏水， 上述成分的质量百分比之和为 100。 0006 其中， 所述的油相是肉豆蔻酸异丙酯； 所述的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油； 所述 的助表面活性剂是二乙二醇单乙基醚。 0007 本发明一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂的优选配比为： 油相0.6%-2.5%、 表面 活。

10、性剂5.8%、 助表面活性剂1.4%、 沙棘油5.8%、 余量为蒸馏水， 上述成分的质量百分比之和 为100。 0008 本发明一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂的进一步正交优化后， 配比由下列组 分的原料组成： 油相1.8%、 表面活性剂5.6%、 助表面活性剂1.4%、 沙棘油7%、 余量为蒸馏水， 说 明 书 1/5 页 3 CN 107669717 A 3 上述成分的质量百分比之和为100。 0009 本发明水包油型沙棘油纳米乳外用制剂在表面活性剂的选择上， 选用无毒性、 生 物相容性好且对皮肤刺激性小的的非离子型表面活性剂。 非离子型表面活性剂在溶液中比 较稳定， 不易受强电解质、 无。

11、机盐类的影响， 也不易受酸碱的影响， 并且与其他表面活性剂 的相容性好， 溶血作用较小。 理论上， O/W型纳米乳状液的制备需要表面活性剂的HLB值介于 8-18之间， 考虑到制备工艺的简单性， 即纳米乳的易形成性和制备出来的纳米乳的稳定性， 本发明选用HLB介于10-15之间的液态非离子型表面活性剂， 或者与一种HLB10的非离子 表面活性剂复配。 可选用的表面活性剂： 聚氧乙烯蓖麻油。 0010 一种水包油型沙棘油纳米乳外用制剂的制备方法， 包括下列步骤： 1)按照表面活 性剂与助表面活性剂的质量比(用Km值表示， 比如1:1， 1:2， 2:1等)， 精密称取相应的试剂， 使混合表面活性。

12、剂质量为0.25g， 置于具塞安瓿瓶中； 2） 按照油相与混合表面活性剂的质量 比 （O/S比值， 比如10/90、 20/80、 30/70等） ， 在25下， 精密称取相应的油相置于上述安瓿瓶 内， 用恒温磁力搅拌器搅拌， 以200rpmmin-1的转速磁力搅拌5min， 使充分混匀； 3)按配方 称取沙棘油置于上述安瓿瓶内， 以200rpmmin-1的转速磁力搅拌2min， 使混合物充分搅拌 均匀； 4） 然后缓慢向混合物中滴加蒸馏水， 边加水边搅拌， 加水和搅拌过程中该混合物体系 会出现由稀变粘稠， 最后又由粘稠变澄清的一系列变化， 直至形成水包油型纳米乳。 0011 沙棘油纳米乳外用。

13、制剂的制备处方优选配比是通过origin9.0软件绘制沙棘油纳 米乳的伪三元相图并对不同处方的纳米乳区域面积进行比较分析。 由于通过乳化剂和助乳 化剂能够使油相和水相交融并形成纳米乳滴， 而且助乳化剂可以插入到乳化剂的界膜中， 使之形成复合凝聚膜， 提高膜的凝固性和柔顺性， 并可增加乳化剂的溶解度， 进一步降低界 面张力， 有利于纳米乳形成后更加稳定。 考虑到乳化剂受溶解度的限制， 而助乳化剂能使乳 化剂的溶解度增大， 乳滴更易分散， 特别是乳化剂及助乳化剂在油相和水相界面进一步大 量吸附， 使两者在连续相内的浓度降低， 界面张力重新成为正值， 使之逐步形成更加稳定的 纳米乳。 与此同时将沙棘。

14、油溶解于油相肉豆蔻酸异丙酯之中， 并在聚氧乙烯蓖麻油和二乙 二醇单乙基醚形成的S/C混合物和蒸馏水等成分的作用和参与下， 自然形成沙棘油纳米乳。 在沙棘油纳米乳配制处方中， 肉豆蔻酸异丙酯作为油相， 聚氧乙烯蓖麻油作为乳化剂， 二乙 二醇单乙基醚为助乳化剂， 蒸馏水作为水相。 0012 处方的基本成分是油相、 水相、 乳化剂(表面活性剂)、 助乳化剂(助表面活性剂)以 及处方的功效成分。 配制时， 可按照功效成分的溶解性， 先分别将其溶解在相应的相液中。 当油相、 乳化剂、 助乳化剂确定了之后， 可通过伪三相图找出纳米乳区域， 从而确定它们各 自的用量。 具体操作如下： 在油相、 水相、 乳化。

15、剂、 助乳化剂四个组分中， 一般可将乳化剂及 其用量固定， 油相、 水相、 助乳化剂三个组分占正三角形的三个顶点， 在恒温制作相图。 将一 定组成的油相、 乳化剂、 助乳化剂混合溶液用水相进行滴定。 每次加水相时用滴管进行滴 定， 同时进行搅拌， 然后仔细观察是否是透明的纳米乳或是混浊的纳米乳。 在加入水相使纳 米乳达到完全平衡后， 纳米乳应该是透明、 澄清、 流动、 且带有乳光的液体。 另外， 也可将乳 化剂和助乳化剂混合溶液作为正三角形的一个顶点， 则油相和水相作为正三角形的另外两 个顶点组成伪三相图， 本发明选用此种选点方法。 0013 油包水型(W/O)纳米乳的具体制备方法和基本步骤是。

16、： 从伪三相图中确定各处方 后， 先将亲水性乳化剂和助乳化剂按照要求的比例混合， 在常温下搅拌， 再加入一定比例的 说 明 书 2/5 页 4 CN 107669717 A 4 油相， 继续搅拌均匀后， 用水相滴定至混浊的液体变为澄清透明为止即得油包水型(W/O)纳 米乳。 水包油型(O/W)纳米乳的具体制备方法和基本步骤是： 先选择油相和亲油乳化剂， 并 按照一定的比例将该亲油乳化剂溶于油相中， 不断搅拌， 使之完全混合； 将此混合液体缓慢 加入水相中， 不断搅拌； 如已知助乳化剂的用量， 则可将其直接加入水相中， 如不知助乳化 剂的用量， 则可用此助乳化剂滴定上述油水混合液体， 直至变为澄。

17、清透明为止即得水包油 型纳米乳。 0014 观察其外观如是淡黄色、 清亮透明、 流体性和分散性好、 有明显可见乳光者， 即为 水包油型沙棘油纳米乳， 将此沙棘油纳米乳放避光玻璃容器中， 置于干燥通风阴凉处室温 保存即可。 0015 与现有技术相比， 本发明的有益效果为： 本发明的突出的创新点是将沙棘油功效 成分与纳米乳技术成功结合应用， 制备皮肤外用的沙棘油纳米乳制剂， 这是前所未有。 且本 发明用于皮肤外用的沙棘油纳米乳制剂提高了沙棘油的稳定性， 可长期保存， 且在皮肤中 可缓慢释放， 解决了沙棘油水溶性差、 不稳定、 应用受限的难题。 0016 本发明的水包油型沙棘油纳米乳口服液与现有技术。

18、相比， 具有以下优点： 发明制 备的外用沙棘油油纳米乳作为两种互不相溶的液体按一定的比例， 在表面活性剂和助表面 活性剂的共同作用下自然形成的纳米乳产品粒径为纳米级， 且绝大部分在52nm左右， 粒径 分布集中、 均匀性更好、 热力学稳定的、 各向保存时间延长， 延缓沙棘油在体内的药物代谢 时间； 大大增加皮肤内外药物的浓度梯度， 提高了沙棘油有效成分的透过量， 促进沙棘油的 透皮渗透和吸收能力， 从而提高水棘油的治疗作用； 并且相比沙棘油本身来讲， 制剂感观品 质提高、 使用舒适性大大提高， 且改善了沙棘油的气味； 另外纳米乳制备方法节省原料及能 量， 可降低生产成本， 且制备工艺简单， 实。

19、际操作容易， 制备高效快速， 易于产业化。 0017 本发明研制的一种纳米乳(nanoemulsion)新剂型， 通过将沙棘油包裹在纳米乳载 体中， 通过皮肤外用以达到提高药物稳定性、 促进皮肤治疗效果目的。 本发明所提及的纳米 乳(microemulsion， ME)为O/W型纳米乳， 是粒径为10100nm的乳滴分散在另一种液体中形 成的胶体分散系统， 是水， 油， 乳化剂和助乳化剂按适当的比例混合， 自发形成的各向同性， 透明， 经热压灭菌或离心也不能使之分层、 热力学稳定的分散体系， 该剂型可提高沙棘油的 稳定性。 纳米乳通过增加角质层脂质双层流动性、 破坏角质层水性通道、 经毛囊吸收。

20、等途径 有效克服角质层对药物的屏障作用， 从而将药物送入真皮内； 纳米乳结构的独特性使其对 脂溶性和水溶性药物均能产生显著的增溶效应， 从而形成药物过饱和系统， 大大增加皮肤 内外药物的浓度梯度， 提高了药物的透过量， 促进药物的透皮渗透和吸收能力， 从而提高药 物的治疗作用。 附图说明 0018 图1为本发明以实施例1制备纳米乳形成的伪三元相图示意图。 0019 图2为本发明沙棘油纳米乳粒径分布示意图。 0020 图3为透射镜下空白纳米乳 （a） 和沙棘油纳米乳(b)示意图。 0021 图中， 1为W/O型微乳区； 2为非匀质多相区； 3为液晶； 4为O/W型微乳； 5为最优处方 随水滴加相。

21、变过程； 6为匀质两相区； 7为匀质多相区。 说 明 书 3/5 页 5 CN 107669717 A 5 具体实施方式 0022 下面结合附图和具体实施例来进一步阐述本发明所述药物的组成和制备方法。 0023 实施例1 在25下， 精密称取聚氧乙烯蓖麻油0.2g、 二乙二醇单乙基醚0.05g和肉豆蔻酸异丙酯 0.0625g， 置于具塞安瓿瓶中， 用恒温磁力搅拌器搅拌， 以200rpmmin-1的转速磁力搅拌 5min使充分混匀； 精密称取沙棘油0.25g置于上述安瓿瓶内， 以200rpmmin-1的转速磁力 搅拌2min， 使混合物充分搅拌均匀； 然后缓慢向混合物中滴加蒸馏水3g， 边加水边。

22、搅拌， 加 水和搅拌过程中该混合物体系会出现由稀变粘稠， 最后又由粘稠变澄清的一系列变化， 直 至形成水包油型纳米乳。 0024 图1中黑色区域为O/W型微乳4； 黑色实线区域为液晶3； 上方黑色虚线包围区域为 W/O型微乳区1； 中间黑色虚线包围区域为非匀质多相区2； 下方黑色虚线包围区域为匀质多 相区7； 右下方黑色区域为匀质两相区6。 圆点虚线为该处方随水滴加相变过程5： W/O微乳 区-非匀质多相区， 凝胶区O/W微乳区， 外观变化过程为： 澄清-浑浊-黏着-澄清。 0025 图2为该处方的粒径分布情况， 沙棘油纳米乳的平均粒径约为 （52.24.8） nm， 小 于60nm的粒子占9。

23、8.8%。 可见制得的纳米乳制剂的液滴大小均匀， 粒径分布范围窄， 粒径比 较均匀， 说明制备的沙棘油纳米乳符合粒径大小要求。 0026 图3-b可见， 该处方制备得水包油型沙棘油纳米乳， 在透射电镜下均呈圆球形， 大 小均一， 分布均匀， 根据电镜照片上表示的比例尺， 进行纳米乳液滴直径测量， 液滴粒径大 多分布在20-60nm范围内。 0027 实施例2 聚氧乙烯蓖麻油0.2g、 二乙二醇单乙基醚0.05g、 肉豆蔻酸异丙酯0.17g、 沙棘油0g、 蒸 馏水3.0g。 0028 实施例3 聚氧乙烯蓖麻油0.125g、 二乙二醇单乙基醚0.125g、 肉豆蔻酸异丙酯0.0125g、 沙棘油。

24、 0.05g、 蒸馏水3.0g。 0029 实施例4 聚氧乙烯蓖麻油0.2g、 二乙二醇单乙基醚0.05g、 肉豆蔻酸异丙酯0.17g、 沙棘油0.05g、 蒸馏水3.0g。 0030 实施例5 聚氧乙烯蓖麻油0.2g、 二乙二醇单乙基醚0.05g、 肉豆蔻酸异丙酯0.02g、 沙棘油0.05g、 蒸馏水3.0g。 0031 本发明的分析鉴定： 通过沙棘油纳米乳的类型、 外观性状、 粒径、 形态分布、 pH值、 离心后稳定性进行纳米乳的性质考察。 0032 （1） 外观： 沙棘油纳米乳澄清透明流动性良好的淡黄色液体， 利用光束照射有丁达 尔现象， 符合纳米乳外观要求。 乳液的pH为4.971.。

25、02， 符合外用pH值要求。 0033 （2） 类型鉴定： 采用染色法鉴定纳米乳的类型的主要原理是通过苏丹红(油性染 料)和亚甲蓝(水溶性染料)在纳米乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断纳米乳的类型。 水溶 性染料在O/W纳米乳扩散快， 因为O/W纳米乳连续相为水相， 水溶性染料在水相比在油相扩 说 明 书 4/5 页 6 CN 107669717 A 6 散快， 同样道理， 油溶性染料在W/O纳米乳扩散快。 亚甲基蓝染色液的配制， 称取0.05g亚甲 蓝粉末， 溶于20ml无水乙醇， 摇匀即得； 苏丹红染色液的配制， 称取0.1g苏丹红粉末， 溶于 20ml氯仿， 摇匀即得； 微乳样品类型鉴别： 。

26、用移液枪取相同体积的亚甲蓝和苏丹红染色液， 同时滴入相同量的5种微乳样品中， 观察染色液的扩散速度。 实验观察发现， 沙棘油纳米乳 在亚甲蓝中的扩散速度比苏丹红染色液中扩散的快， 说明沙棘油纳米乳为O/W型纳米乳。 0034 （3） 粒径的测定： 采用马尔文测定方法， 在25状态下， 将制备好的三批沙棘油纳 米乳稀释8倍， 在样品池中加入沙棘油纳米乳稀释液1mL， 根据粒径与数目绘制其分布图。 沙 棘油纳米乳外用制剂的平均粒径为 （52.24.8） nm,小于60nm的粒子占98.8%。 可见制得的 纳米乳制剂的液滴大小均匀， 粒径分布范围窄， 粒径比较均匀， 符合纳米乳粒径要求。 0035 。

27、（4） 透射镜下形态观察： 取制备好的纳米乳成品稀释液， 沾取稀释液自然低落在碳 膜铜网 （200目） 上， 静置1mim后用滤纸片吸去边上多余的稀释液， 再滴加pH为7.4的2%磷钨 酸溶液于铜网上负染30s， 自然挥干， 用透射电子显微镜观察并拍摄照片。 沙棘油纳米乳在 透射电镜下均呈圆球形， 大小均一， 分布均匀， 根据电镜照片上表示的比例尺， 进行纳米乳 液滴直径测量， 液滴粒径大多分布在20-60nm范围内， 结果见图3。 0036 （5） 沙棘油纳米乳的离心稳定性： 取适量沙棘油纳米乳于离心管中， 置离心机中 13000r/min高速离心15min,未出现分层现象， 表明乳液为纳米乳。 0037 （6） 沙棘油纳米乳的经时稳定性： 经时稳定性是指纳米乳外用制剂在室温自然变 化条件下贮藏时， 外观随时间延长而发生变化的程度。 该沙棘油纳米乳外用制剂持久透明， 未发现浑浊或沉淀， 则说明经时稳定性好。 0038 这是评价纳米乳外用制剂的一个指标。 说 明 书 5/5 页 7 CN 107669717 A 7 图1 图2 说 明 书 附 图 1/2 页 8 CN 107669717 A 8 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 9 CN 107669717 A 9 。